Zollingera-Ellisona sindroms.

Zolindžera-Elisona sindromu izraisa gastrīnu producējošs audzējs, kas parasti atrodas aizkuņģa dziedzerī vai divpadsmitpirkstu zarnas sienā. Rezultātā rodas kuņģa hipersekrēcija un peptiska čūla. Diagnozi nosaka, mērot gastrīna līmeni. Zolindžera-Elisona sindroma ārstēšana ietver protonu sūkņa inhibitorus un audzēja ķirurģisku izņemšanu.

Slimību, kurai raksturīga simptomu triāde – kuņģa hipersekrēcija, atkārtota terapijai rezistenta kuņģa- divpadsmitpirkstu zarnas čūla un aizkuņģa dziedzera insulīnu neražojošs audzējs – pirmo reizi aprakstīja 1955. gadā R. M. Zolingers un E. H. Elisons. Kopš tā laika to sauc par Zolindžera-Elisona sindromu. Līdzīgu klīnisko ainu radakuņģa antruma gļotādas G šūnu hiperplāzija un gastrīnu producējošs aizkuņģa dziedzera audzējs (retāk kuņģa, divpadsmitpirkstu zarnas audzējs). Audzēju, kas ražo gastrīnu, sauc arī par gastrinomu.

Zolindžera-Elisona sindroma klasifikācija nav izstrādāta. Lai noteiktu ārstēšanas taktiku, ir ārkārtīgi svarīgi sadalīt gastrinomas ļaundabīgās un labdabīgās.

Epidemioloģija

ASV Zolindžera-Elisona sindroma sastopamība tiek lēsta 0,1–1 % apmērā no visiem pacientiem ar peptisku čūlu. Tomēr arī šie dati tiek uzskatīti par nenovērtētiem, jo raksturīgie peptiskās čūlas slimības klīniskie simptomi vai NPL izraisīti kuņģa-zarnu trakta bojājumi bieži vien neļauj ārstam veikt īpašu pacienta izmeklēšanu, lai diagnosticētu Zolindžera-Elisona sindromu. Gastrinomas parasti tiek atklātas 20–50 gadu vecumā, nedaudz biežāk vīriešiem (1,5–2:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Cēloņi Zollingera-Elisona sindroms

80–90 % gadījumu gastrinomas attīstās aizkuņģa dziedzerī vai divpadsmitpirkstu zarnas sienā. Citos gadījumos audzējs var būt lokalizēts liesas hilumā, zarnu mezentērijā, kuņģī, limfmezglos vai olnīcā. Aptuveni 50 % pacientu ir vairāki audzēji. Gastrinomas parasti ir mazas (mazāk nekā 1 cm diametrā) un aug lēni. Aptuveni 50 % no tām kļūst ļaundabīgas. Aptuveni 40–60 % pacientu ar gastrinomām ir vairākas endokrīnās neoplāzijas.

Ir noskaidrots, ka gastrinomas šūnām ir tikai ļoti ierobežota spēja uzkrāt gastrīnu, un tāpēc pieaugošā hormona pārprodukcija noved pie tā pārmērīga daudzuma iekļūšanas blakus esošajos asinsvados. Audzējs satur dažādas gastrīna molekulārās formas, no kurām dominējošā ir mazā forma - G-17 (apmēram 70%), savukārt pacienta ar gastrinomu asinīs dominē peptīda lielā forma - G-34. Līdztekus gastrīnam dažos gadījumos audzēja šūnas ražo glikagonu, insulīnu, PP.

Nekontrolēta gastrīna izdalīšanās no audzēja šūnām izraisa kuņģa hipersekrēciju, ko izraisa divi savstarpēji saistīti mehānismi:

1. gastrīna trofiskā iedarbība uz kuņģa gļotādu, kas noved pie tā hiperplāzijas ar parietālo šūnu skaita palielināšanos;
2. pastiprināta gastrīna stimulācija ar hiperplastisku gļotādu.

Sālsskābes hipersekrēcija kuņģī izraisa biežu (75%) gastroduodenālo čūlu attīstību, bieži vien vairākas, ar zemu rētošanās tendenci, augstu recidīvu tendenci un augstu komplikāciju biežumu. Bieži vien čūlas atrodas netipiskās zonās (ceturtdaļai pacientu) - barības vada distālajā daļā, divpadsmitpirkstu zarnas postbulbārajā daļā un jejunuma augšdaļā.

Līdztekus citām gastroduodenālo čūlu klīniskajām izpausmēm raksturīga vemšana, kas rodas ievērojama kuņģa sulas tilpuma palielināšanās un pastiprināta gastroezofageālā refluksa dēļ. Zolindžera-Elisona sindroma simptomi ir arī caureja un steatoreja. Zarnu slodze ar palielinātu ienākošā kuņģa satura tilpumu, zarnu satura nefizioloģiska paskābināšanās izraisa zarnu gļotādas kairinājumu un bojājumus. Gastrīns tieši ietekmē zarnas funkcionālo stāvokli, kavējot ūdens un elektrolītu uzsūkšanos un stimulējot to kustīgumu. Tas viss noved pie ūdeņainas caurejas. Steatoreja ir aizkuņģa dziedzera lipāzes neatgriezeniskas inaktivācijas sekas divpadsmitpirkstu zarnas lūmena asi skābā vidē. Līdz ar to notiek žultsskābju nogulsnēšanās ar sālsskābi un hilomikronu veidošanās traucējumi.

Gastrinomas parasti atrodas aizkuņģa dziedzerī (40–80%), bet var atrasties arī ārpus dziedzera, visbiežāk (15–40%) divpadsmitpirkstu zarnas subgļotādā. Gastrinoma bieži (10–20%) rodas kopā ar citiem hormonāli aktīviem audzējiem. Atšķirībā no insulinomas, gastrīnu producējošs audzējs vairumā gadījumu (90%) ir ļaundabīgs, un līdz brīdim, kad tas tiek atpazīts, tas jau ir plaši metastazējies.

Aizkuņģa dziedzerī esošo gastrinomu izmērs parasti pārsniedz 1 cm, un audzēji, kas attīstās divpadsmitpirkstu zarnas sienā, ir mazāki par 1 cm. Ļoti reti gastrinoma tiek konstatēta liesas, mezentērijas, kuņģa, aknu vai olnīcu hilumā.

60% gadījumu aizkuņģa dziedzera audzēji ir ļaundabīgi.

Multifokāla audzēja augšana novērojama 60% pacientu. 30–50% gadījumu gastrinomām diagnozes noteikšanas brīdī ir metastāzes. Metastāzes galvenokārt rodas aknās, iespējamas arī kaulu metastāzes (galvenokārt mugurkaulā un krustu kaulā), taču tās vienmēr tiek kombinētas ar metastāzēm aknās. Diagnozes laikā jāņem vērā, ka gastrinoma var rasties kā daļa no I tipa multiplās endokrīnās neoplāzijas sindroma, kas tiek pārmantots autosomāli dominējošā veidā, un kam raksturīga audzēju klātbūtne divos vai vairākos endokrīnajos dziedzeros. I tipa multiplās endokrīnās neoplāzijas gadījumā tipiskākie audzēji ir hipofīzes priekšējās daļas ( no jebkurām šūnām), aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu un epitēlijķermenīšu audzēji. Turklāt ir iespējami karcinoīdie audzēji (audzēji, kas rodas no enterohromafīna šūnām), kā arī virsnieru un vairogdziedzera adenomas. Varbūtība, ka gastrinomu izraisa I tipa multiplā endokrīnā neoplāzija, ir 15–20%. Tādējādi gastrinomas noteikšana diktē nepieciešamību pēc rūpīgas ģimenes vēstures izpētes un mērķtiecīgas citu endokrīno dziedzeru audzēju meklēšanas.

Simptomi Zollingera-Elisona sindroms

Zolindžera-Elisona sindroms parasti izpaužas kā agresīva peptiskās čūlas slimības gaita, čūlām attīstoties netipiskās vietās (līdz pat 25% distāli no divpadsmitpirkstu zarnas sīpola). Tomēr 25% gadījumu čūlas diagnoze netiek noteikta. Var attīstīties raksturīgi čūlas simptomi un komplikācijas (piemēram, perforācija, asiņošana, stenoze). Caureja ir viens no sākotnējiem simptomiem 25–40% pacientu.

Galvenie Zolindžera-Elisona sindroma simptomi ir sāpes vēderā, kas līdzīgas peptiskās čūlas sāpēm, kā arī caureja un svara zudums. 25% pacientu slimība sākas ar kuņģa-zarnu trakta asiņošanu.

75% gadījumu čūlas atrodas divpadsmitpirkstu zarnas augšējā horizontālajā daļā, 14% gadījumu - tās distālajā daļā un 11% - tukšajā zarnā.

Caureja attīstās pusei pacientu sālsskābes hipersekrēcijas dēļ, un to pavada ievērojams svara zudums. Paaugstināta skābuma dēļ tiek bojāta tievās zarnas gļotāda, inaktivējas aizkuņģa dziedzera lipāze un izgulsnējas žultsskābes, kas izraisa steatoreju. Augsts gastrīna līmenis noved pie nepilnīgas Na ⁺ un ūdens uzsūkšanās, savukārt zarnu peristaltika palielinās.

Diagnostika Zollingera-Elisona sindroms

Pamatojoties uz anamnēzi, var būt aizdomas par Zolindžera-Elisona sindromu, īpaši, ja simptomi joprojām ir rezistenti pret standarta pretčūlu terapiju.

Visuzticamākais tests ir gastrīna līmenis serumā. Visiem pacientiem tas ir lielāks par 150 pg/ml; ievērojami paaugstināts līmenis, kas pārsniedz 1000 pg/ml, pacientiem ar atbilstošām klīniskām izpausmēm un palielinātu kuņģa sekrēciju, kas pārsniedz 15 mEq/stundā, ir diagnostisks. Tomēr viegla hipergastrinēmija var rasties hipohlorhidriska stāvokļa gadījumā (piemēram, perniciozas anēmijas, hroniska gastrīta, protonu sūkņa inhibitoru lietošanas gadījumā), nieru mazspējas gadījumā ar samazinātu gastrīna klīrensu, plašas zarnu rezekcijas gadījumā un feohromocitomas gadījumā.

Pacientiem, kuriem gastrīna līmenis ir mazāks par 1000 pg/ml, var izmantot sekretīna provokācijas testu. Sekretīna šķīdumu ievada intravenozi 2 mcg/kg devā, veicot regulārus seruma gastrīna līmeņa mērījumus (10 un 1 minūti pirms un 2,5, 10, 15, 20 un 30 minūtes pēc ievadīšanas). Raksturīga reakcija gastrinomas gadījumā ir gastrīna līmeņa paaugstināšanās, atšķirībā no antrālo G šūnu hiperplāzijas vai tipiskas peptiskās čūlas slimības. Pacienti jāpārbauda arī uz Helicobacter pylori infekciju, kas bieži izraisa peptisku čūlas slimību un nelielu gastrīna sekrēcijas palielināšanos.

Nosakot diagnozi, nepieciešams pārbaudīt audzēja lokalizāciju. Sākotnējā izmeklēšana ir vēdera dobuma datortomogrāfija vai somatostatīna receptoru scintigrāfija, kas ļauj identificēt primāro audzēju un metastāzes. Efektīva ir arī selektīvā arteriogrāfija ar attēla uzlabošanu un subtrakciju. Ja nav metastāžu pazīmju un sākotnējie pētījumi ir apšaubāmi, tiek veikta endoskopiskā ultraskaņa. Alternatīva ir selektīva arteriālā sekretīna ievadīšana.

Izmeklēšanas plāns iespējama Zolindžera-Elisona sindroma gadījumā

Tā kā tikai nelielai daļai pacientu ar kuņģa-zarnu trakta čūlām ir Zolindžera-Elisona sindroms, šis sindroms būtu jāaizdomājas tikai noteiktos apstākļos:

• Divpadsmitpirkstu zarnas čūlas, kas saistītas ar nezināmas izcelsmes caureju.
• Recidivējošas pēcoperācijas čūlas.
• Vairākas čūlas.
• Distālās divpadsmitpirkstu zarnas vai jejunuma čūlas.
• Čūlainu bojājumu ģimenes anamnēze.

Padziļināta Zolindžera-Elisona sindroma diagnosticēšanai nepieciešama tikai iepriekšminētajās klīniskajās situācijās.

Zolindžera-Elisona sindroma diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz seruma gastrīna līmeņa izpēti. Vienlaikus tiek meklēti iespējamie vienlaicīgi audzēji I tipa multiplās endokrīnās neoplāzijas sindroma ietvaros. Nākamais solis pēc diagnozes noteikšanas ir noteikt audzēja ( gastrinomas ) specifisko lokalizāciju, lai novērtētu tā ķirurģiskas noņemšanas iespējas.

Aizdomas par Zolindžera-Elisona sindromu apstiprina šādi faktori.

1. Kuņģa hipersekrēcijas pazīmes (sālsskābes bazālā sekrēcija vairāk nekā 15 mmol/h veselā kuņģī un vairāk nekā 5 mmol/h rezektētā kuņģī; tā ir vairāk nekā 60% no maksimālās skābes sekrēcijas, jo parietālās šūnas jau bazālajā stāvoklī stimulē pārmērīga gastrīna ražošana).
2. Pierādījumi par hipergastrinēmijas klātbūtni tukšā dūšā, neskatoties uz hiperhlorhidriju (normālā seruma gastrīna līmeņa, kas vienāds ar 30–120 pg/ml, pārsniegšana desmitiem vai vairāk reižu; tiek izmantots antiserums, kas ietver visas peptīda molekulārās formas).
3. Hipergastrinēmijas noteikšana, izmantojot provokatīvu sekretīna testu (sekretīna intravenoza ievadīšana 2 V/kg devā 30 sekundes, kas parasti izraisa gastrīna izdalīšanās inhibīciju, gastrinomas gadījumā noved pie paradoksāla tā līmeņa paaugstināšanās asinīs – vairāk nekā 100% no bazālā līmeņa).

Anamnēze un fiziskā apskate

Galvenie Zolindžera-Elisona sindroma simptomi ir sāpes vēderā, kas ir līdzīgas peptiskās čūlas slimības izpausmēm, kā arī caureja un svara zudums. 25% pacientu slimība sākas ar kuņģa-zarnu trakta asiņošanu.

75% gadījumu čūlas atrodas divpadsmitpirkstu zarnas augšējā horizontālajā daļā, 14% gadījumu - tās distālajā daļā un 11% - tukšajā zarnā.

Caureja attīstās pusei pacientu sālsskābes hipersekrēcijas dēļ, un to pavada ievērojams svara zudums. Paaugstināta skābuma dēļ tiek bojāta tievās zarnas gļotāda, inaktivējas aizkuņģa dziedzera lipāze un izgulsnējas žultsskābes, kas izraisa steatoreju. Augsts gastrīna līmenis noved pie nepilnīgas Na ⁺ un ūdens uzsūkšanās, savukārt zarnu peristaltika palielinās.

Laboratorijas pētījumi

Obligātās vispārējās klīniskās pārbaudes metodes

• pilna asins aina;
• asinsgrupas noteikšana;
• Rh faktora noteikšana;
• fekāliju slēpto asiņu tests;
• vispārēja urīna analīze.

Vispārējo klīnisko pētījumu rezultātu izmaiņas nav tipiskas.

Obligātie specializētie laboratorijas testi

Gastrīna koncentrāciju asins serumā nosaka ar radioimunoloģisko metodi, ja ir aizdomas par Zolindžera-Elisona sindromu. Gastrīna saturs asins serumā šajā slimībā ir paaugstināts un ir 200–10 000 ng/l (norma ir mazāka par 150 ng/l).

Ja tiek konstatēta bazālā gastrinēmija 200–250 ng/l, jāveic provokatīvi testi ar intravenozu kalciju (5 mg/kg/h 3 h garumā) vai sekretīnu (3 U/kg/h). Tests ir pozitīvs, ja seruma gastrīna saturs palielinās 2–3 reizes, salīdzinot ar bazālo līmeni (šī testa jutība un specifiskums gastrinomas noteikšanai ir aptuveni 90%).

Paaugstināta gastrīna līmeņa asinīs un palielinātas bazālās sālsskābes produkcijas kombinācija padara diagnozi ļoti ticamu. Tomēr atsevišķa paaugstinātas sālsskābes sekrēcijas noteikšana pašlaik ir tikai papildu nozīme Zolindžera-Elisona sindroma diagnostikā. Frakcionētas kuņģa sekrēcijas testēšana (sālsskābes hipersekrēcijas noteikšana tukšā dūšā vairāk nekā 15 mmol/h vai 5 mmol/h pēc daļējas gastrektomijas liecina par gastrinomas iespējamību).

Nespecifisks neiroendokrīno audzēju marķieris ir hromogranīns A. Tā līmenis vairāk nekā 10 nmol/l (norma ir mazāka par 4,5 nmol/l) norāda uz daudzkārtēju endokrīnās neoplāzijas klātbūtni. Tā saturs vairāk nekā 75 nmol/l tiek novērots audzēja metastāzēs, kas liek novērtēt prognozi kā nelabvēlīgu.

Lai izslēgtu I tipa multiplas endokrīnās neoplāzijas sindromu, tiek veikta radioimunoanalīze un enzīmu imūnanalīze hormonu koncentrācijas noteikšanai asins plazmā (parathormons, insulīns, prolaktīns, somatotropīns, luteinizējošie un folikulus stimulējošie hormoni ).

Papildu pārbaudes metodes

Glikozes koncentrācijas noteikšana asinīs (iespējama kombinēta glikagonu producējoša audzēja noteikšana). Kalcija un fosfora satura noteikšana asinīs un urīnā (iespējamas epitēlijķermenīšu patoloģijas noteikšana ).

Instrumentālie pētījumi

Obligātās pārbaudes metodes

FEGDS jeb augšējā kuņģa-zarnu trakta rentgena izmeklēšana. Ja tiek atklātas čūlas, FEGDS jāveic dinamiski.

Aizkuņģa dziedzera ultrasonogrāfija (gastrinomas noteikšana), aknu (visbiežākā metastāžu lokalizācija), nieru, virsnieru dziedzeru, vairogdziedzera ultrasonogrāfija, lai noteiktu primāro bojājumu, metastāzes, citu endokrīno dziedzeru kombinēto patoloģiju. Krūškurvja rentgenogrāfija ( fluorogrāfija ) metastāžu noteikšanai.

Īpaša metode gremošanas orgānu endokrīno audzēju un to metastāžu diagnostikai ir scintigrāfija ar radioaktīvo 111In iezīmētu oktreotīdu, kam ir visaugstākā jutība un specifiskums, salīdzinot ar citām gastrinomas lokalizācijas noteikšanas metodēm. Intravenozi ievadīts oktreotīds tiek atklāts somatostatīna receptoros pēc 24–48 stundām un ļauj vizualizēt audzēju scintigrāfijas laikā. Radioizotopu oktreotīdu var izmantot gan audzēja un tā metastāžu intraoperatīvai noteikšanai, gan veiktās operācijas radikalitātes novērtēšanai.

Papildu pārbaudes metodes

Endoskopiskā ultraskaņas izmeklēšana ļauj noteikt audzējus aizkuņģa dziedzera galvā, divpadsmitpirkstu zarnas sienā un blakus esošajos limfmezglos.

Lai lokalizētu gastrinomu, izslēgtu vairākas I tipa endokrīnās neoplāzijas un audzēja metastāzes, tiek izmantota datortomogrāfija, magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI), selektīva vēdera dobuma angiogrāfija, rentgenogrāfija un radioizotopu kaulu skenēšana.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diferenciālā diagnoze

Ja ir raksturīga čūlaino kuņģa-zarnu trakta bojājumu klīniskā aina kombinācijā ar iepriekš minētajām klīniskajām situācijām, tiek veikti diferenciāldiagnostikas pasākumi, lai apstiprinātu pašu Zolindžera-Elisona sindromu, kā arī lai identificētu tā iedzimto (vairāku endokrīnās neoplāzijas sindroma ietvaros) vai iegūto raksturu. Īpašu vietu diferenciāldiagnozē ieņem atklātā audzēja labdabīgā vai ļaundabīgā rakstura noskaidrošana.

Indikācijas konsultācijai ar citiem speciālistiem

Jebkurā gadījumā, ja tiek atklāts Zolindžera-Elisona sindroms, nepieciešamas konsultācijas ar endokrinologu un ķirurgu.

Profilakse

Primārās profilakses pasākumi nav izstrādāti. Sekundārā profilakse sastāv no savlaicīgas un atbilstošas diagnostikas un ārstēšanas.

Prognoze

Pirms kuņģa sekrēciju nomācošu zāļu parādīšanās mirstība no Zolindžera-Elisona sindroma izraisītu čūlu komplikācijām bija ļoti augsta, un gastrektomija bija vienīgā metode, kas ļāva novērst letālu komplikāciju attīstību. Pašlaik letālus iznākumus izraisa arī smagas kuņģa-zarnu trakta čūlaino bojājumu komplikācijas. Taču primārā audzēja lielumam un metastāzēm ir izšķiroša nozīme prognozē. Tādējādi pacientiem ar lokalizētu gastrinomu vai metastāzēm tikai tuvākajos limfmezglos bez metastāzēm aknās piecu gadu izdzīvošanas rādītājs ar atbilstošu ārstēšanu var sasniegt 90%. Pacientiem ar metastāzēm aknās piecu gadu izdzīvošanas rādītājs ir 20–30%.