Epšteina-Barra vīrusa proteīns pastiprina vēža gēnu aktivitāti HPV pozitīvās dzemdes kakla šūnās

Zinātnieki ir pierādījuši, ka Epšteina-Barra vīrusa kodola antigēns EBNA1 spēj vienlaikus pastiprināt divu ar audzēja progresēšanu saistītu šūnu gēnu - Derlin1 (DERL1) un PSMD10 ( gankirīns ) - ekspresiju HeLa modeļa dzemdes kakla vēža līnijā. Eksperimentā tika salīdzinātas trīs šūnu grupas: ar EBNA1 ekspresiju, ar "tukšu" kontroles plazmīdu un bez transfekcijas. Pēc RNS izolēšanas mRNS līmenis tika mērīts ar RT-qPCR un tika novērtētas atšķirības (Mann-Whitney, p < 0,05). Rezultāts: uz EBNA1 fona DERL1 palielinājās aptuveni 3 reizes (p ≈ 0,028), PSMD10 - aptuveni 2 reizes (p ≈ 0,02-0,03); izmaiņas ZEB1 un CNN3 bija statistiski nenozīmīgas. Autori norādīja, ka šāda transkripcijas "savērpšanās" var atbalstīt audzēja šūnu izdzīvošanu un paātrināt dzemdes kakla vēža progresēšanu, īpaši iespējamas HPV+EBV koinfekcijas kontekstā.

Pētījuma pamatojums

Dzemdes kakla vēzis gandrīz vienmēr ir saistīts ar augsta onkogēnuma HPV tipu persistēšanu, taču arvien vairāk pierādījumu liecina par koinfekciju lomu ļaundabīguma un progresēšanas paātrināšanā. Epšteina-Barra vīruss (EBV) bieži tiek atrasts dzemdes kakla audos saistībā ar HPV; metapārskati un gadījumu sērijas ir saistījušas šo "duetu" ar augstāku displāzijas pakāpi un nelabvēlīgām molekulārām iezīmēm. Tiek ieteikts, ka EBV var pastiprināt HPV transformācijas signālus, palielināt šūnu rezistenci pret apoptozi un pārveidot audzēja mikrovidi.

Galvenais EBV latentuma proteīns EBNA1 ir sastopams gandrīz visos ar EBV saistītajos audzējos. Tas uztur epizomu kopiju skaitu, regulē vīrusu promotorus un spēj ietekmēt šūnu gēnu transkripciju, tādējādi precizējot saimnieka ekspresijas tīklus. Šīs īpašības padara EBNA1 par iespējamu kofaktoru kanceroģenēzē un potenciālu mērķi intervencēm EBV pozitīvu epitēlija audzēju gadījumā.

Gēni, kas saistīti ar olbaltumvielu kvalitātes kontroli un degradāciju, tiek uzskatīti par potenciāliem šāda efekta "mezgliem". Derlin1 (DERL1) ir ERAD (ER nepareizi salocītu olbaltumvielu noņemšanas) ceļa sastāvdaļa, kas, hiperaktivēta, atbalsta stresa skartu vēža šūnu izdzīvošanu; PSMD10 (gankirīns) ir proteasomas regulējoša apakšvienība, kas, kā zināms, nomāc p53/RB ceļu un veicina proliferāciju. Abi gēni dažādos modeļos ir atkārtoti aprakstīti kā proonkogēni, un tāpēc tie ir interesanti lasītājiem, pētot EBV ietekmi uz šūnu vidi.

Ņemot vērā iepriekšminēto, jaunā pētījumā žurnālā "Genes & Cancer" tiek pārbaudīts, vai EBNA1 var tieši "regulēt" DERL1 un PSMD10 ekspresiju dzemdes kakla vēža šūnās (HeLa modelis) un tādējādi veicināt izdzīvošanas/rezistences fenotipu. Autori novērtē mērķa gēnu mRNS līmeņus, salīdzinot ar kontroles grupu, un apspriež iegūto signalizācijas modeli kā iespējamu EBV molekulāro parakstu koinfekcijas laikā ar HPV.

Kāpēc tas ir svarīgi?

HPV ir galvenais dzemdes kakla vēža etioloģiskais faktors, taču ļaundabīgai transformācijai bieži vien ir nepieciešami papildu "kofaktori". EBV ir pazīstams kā onkovīruss epitēlija un limfoīdos audzējos un bieži atrodams dzemdes kakla audos kopā ar HPV. Parādot, ka viens no galvenajiem EBV latentajiem proteīniem tieši maina ER stresa (DERL1) un proteasomu/p53-RB ceļa regulācijas gēnu (gankirīns, PSMD10) ekspresiju, mūsu darbs izvirza praktisku jautājumu: vai EBV var uzlabot dzemdes kakla šūnu rezistenci pret apoptozi un ārstēšanu, padarot audzēju "dzīvotspējīgāku"?

Kam tieši EBNA1 "pieskaras"?

• DERL1 (Derlin1) ir endoplazmatiskā tīkla membrānas proteīns, kas piedalās nepareizi salocītu proteīnu noņemšanas (ERAD) sistēmā; tā pārekspresija ir saistīta ar šūnu augšanu/migrāciju un rezistenci pret apoptozi.
• PSMD10 (gankirīns) ir 26S proteasomas regulējoša apakšvienība; tā negatīvi ietekmē p53 un RB1 caur MDM2/CDK4 asi, atbalstot audzēja proliferāciju un izdzīvošanu.
• ZEB1 ir epitēlija-mezenhimālās pārejas (EMT) transkripcijas regulators; pastiprināta ekspresija bieži vien ir saistīta ar invāziju un zāļu rezistenci.
• CNN3 — ar aktīnu saistīts kalponīns-3; saistīts ar migrāciju/metastāzēm dažos cietos audzējos.

Kā nolasīt šos datus bez liekas ažiotāžas

Šis ir in vitro modelis uz vienas šūnu līnijas (HeLa), mērījumi tiek veikti tikai mRNS līmenī bez apstiprinājuma ar olbaltumvielu testiem (Western, imūnhistoķīmija), funkcionālās sekas (proliferācija, invāzija, apoptoze) netika pārbaudītas. Nav salīdzinājuma ar normālu dzemdes kakla epitēliju un citiem HPV statusiem, kas nozīmē, ka rezultātu pārnesamība uz klīniku ir ierobežota. Tas padara skaidru "signālu" diviem gēniem vēl vērtīgāku: tas iezīmē EBNA1 molekulāro pēdas, kuras ir vērts pārbaudīt HPV/EBV koinfekcijas modeļos, uz primārā materiāla un dzīvnieku eksperimentos.

Ko tas varētu nozīmēt tālāk — praktiskas sekas un hipotēzes

• Koinfekcijas biomarķieri: HPV profila kombinācija ar DERL1/PSMD10 ekspresiju un EBV marķieriem var palīdzēt identificēt riska apakšgrupas un prognozēt rezistenci pret terapiju.
• Terapeitiskās ieejas punkti: ja EBNA1 pastāvīgi palielina DERL1/PSMD10 ekspresiju, ir loģiski testēt ER stresa/ERAD ceļa inhibitorus un proteasomu/p53-MDM2 ass modifikatorus EBV pozitīvā kontekstā.
• Diagnostiskā stratifikācija. Dzemdes kakla vēža klīniskajās sērijās ir vērts korelēt EBV statusu ar ārstēšanas rezultātiem un DERL1/PSMD10 ekspresiju, lai saprastu, kam ir papildu "vīrusu ieguldījums" agresivitātē.

Autori atzīst ierobežojumus — un tas ir pluss.

• Viena HeLa līnija; nav HPV pozitīvu/negatīvu līniju paneļu.
• Nav olbaltumvielu un funkcionāla apstiprinājuma (tikai RT-qPCR).
• Pētījums ir asociatīvs: nav pierādīts šo gēnu EBNA1 promotoru tiešās regulācijas mehānisms, kā arī efektu atkarība no devas/laika.
• Klīnisko dzemdes kakla paraugu validācija nav veikta.

Secinājums

Šis darbs glīti pievieno jaunu pamatelementu mūsu izpratnei par iespējamo HPV-EBV sadarbību dzemdes kakla vēža gadījumā: latentais proteīns EBNA1 spēj mainīt gēnu ekspresiju, kas atbalsta audzēja šūnu izdzīvošanu un proliferāciju. Klīniskās sekas vēl ir tālas, taču DERL1 un PSMD10 izskatās pēc pamatotiem kandidātiem indikatoriem un mērķiem EBV pozitīvā kontekstā – ar nosacījumu, ka rezultāti tiek apstiprināti proteīnu līmenī, funkcijā un reālos audzēja audos.

Avots: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Epstein-Barr vīrusa kodola antigēns 1 pārregulē Derlin1 un PSMD10 ekspresiju HeLa šūnās. Gēni un vēzis (pieņemts 2025. gada 24. jūlijā; publicēts 2025. gada 6. augustā). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242