Kolibaktīnu producējošo E. coli nesējiem ir trīs reizes lielāks kolorektālā vēža attīstības risks.

Žurnālā eGastroenterology tika publicēts Japānas onkologu un gastroenterologu pētījums: cilvēkiem ar ģimenes adenomatozo polipozi (FAP) polipu paraugos tika meklētas E. coli baktērijas, kas nes pks saliņas un ražo genotoksīnu kolibaktīnu. Izrādījās, ka pacientiem, kuriem jau bija diagnosticēts kolorektālais vēzis, šādu baktēriju klātbūtne polipos bija trīs reizes biežāka nekā pacientiem bez vēža anamnēzes. Tas apstiprina ideju, ka atsevišķi mikrobioma mikroorganismi var paātrināt kanceroģenēzi ģenētiski neaizsargātajā resnajā zarnā.

Pētījuma pamatojums

Ģimenes adenomatozā polipoze (ĢAP) ir iedzimts sindroms, ko izraisa APC mutācijas, kad resnajā zarnā ir daudz adenomu un kolorektālā vēža (KRV) risks jau jaunā vecumā ir ārkārtīgi augsts. Pat ar aktīvu endoskopisku uzraudzību un zāļu profilaksi dažiem pacientiem slimība progresē strauji, kas mudina meklēt papildu kanceroģenēzes "paātrinātājus", tostarp starp zarnu mikrobioma komponentiem.

Jau sen viens no šādiem kandidātiem tiek uzskatīts par kolibaktīnu — Escherichia coli celmu, kas nes pks saliņas, genotoksīnu. Modeļos un klīniskajās sērijās tas izraisa DNS bojājumus, raksturīgas šūnu cikla aizkavēšanās un veido atpazīstamu mutācijas parakstu SBS88/ID18 resnās zarnas epitēlijā; dažiem pacientiem ar sporādisku KRV šī paraksta klātbūtne atšķir specifisku audzēja molekulāro apakštipu. Tas padara pks+ E. coli par potenciālu riska modifikatoru, īpaši, ja ģenētiskais fons jau ir “sagatavots” audzēja augšanai.

Tomēr dati par iedzimtiem sindromiem ir bijuši fragmentāri: lielākajā daļā pētījumu ir pētītas sporādiskas KRV, nevis pirmsvēža stāvokļi, piemēram, FAP; tajos bieži ir izmantoti fekāliju paraugi vai "jaukti" audi, kas apgrūtina baktēriju specifisku saikni ar polipiem; un DNS bojājumu audu marķieri (piemēram, γ-H2AX) un iekaisuma reti ir novērtēti paralēli, lai tuvāk izprastu mehānismu. Tāpēc paliek jautājums, vai pks+ E. coli ir biežāk sastopama polipos no pacientiem ar FAP un vai tā ir saistīta ar augstāka onkoloģiskā riska klīniskām pazīmēm.

Jaunā eGastroenteroloģijas pētījumā tiek risināts šis trūkums: pacientu ar FAP kohortā, kuriem lielākoties nebija iepriekš veikta kolorektāla operācija, pētnieki meklēja pks+ E. coli polipos un korelēja tā klātbūtni ar KRV anamnēzi un DNS bojājumu/iekaisuma audu marķieriem. Šis pētījums ļauj mums novērtēt ne tikai iespējamā riska faktora izplatību, bet arī tā bioloģisko ietekmi uz pašu kanceroģenēzes mērķi — resnās zarnas adenomām FAP gadījumā.

Konteksts: Kāpēc kolibaktīns un FAP

Kolibaktīnu producējošās E. coli (pks+ E. coli ) jau ir atrastas ~67% pacientu ar sporādisku kolorektālo vēzi un aptuveni 21% veselu cilvēku; eksperimentos toksīns izraisa DNS bojājumus (γ-H2AX), šūnu cikla apstāšanos un paātrina audzēja veidošanos. FAP, iedzimta stāvokļa, kas saistīts ar APC mutāciju, gadījumā zarnas ir pilnas ar adenomām, un jebkurš "pievienojums" riskam ir īpaši kritisks. Jaunajā darbā pētījumi netiek veikti pēc zarnu izņemšanas, bet gan pacientiem ar saglabātu resno zarnu, tas ir, mikrobiotas "dabiskākajā" vidē.

Kā tas tika izdarīts

No 2018. gada janvāra līdz 2019. gada augustam endoskopijas laikā no 75 pacientiem ar FAP tika savākti polipu un gļotādas paraugi, un tie tika testēti uz pks+ E. coli. Paralēli tika novērtēti klīniskie faktori un veikta imūnhistoķīmija DNS bojājumu (γ-H2AX) un iekaisuma marķieru (IL-6, IL-1β) noteikšanai. Pacienti, kuriem netika veikta kolorektāla operācija, tika salīdzināti atsevišķi, lai izslēgtu operācijas ietekmi uz mikrobiotu.

Galvenie rezultāti

Neoperētiem pacientiem ar FAP pks+ E. coli nēsāšana polipos bija ievērojami biežāka tiem, kuriem iepriekš bija bijis resnās zarnas vēzis: izredžu attiecība 3,25 (95% TI 1,34–7,91). Polipos ar pks+ baktērijām γ-H2AX (DNS bojājuma pazīme) bija spēcīgāk iekrāsots, un IL-6 mēdza palielināties; IL-1β būtiski nemainījās. Smēķētājiem pks+ E. coli bija biežāk sastopama, savukārt dzimums, vecums un alkohola lietošana neuzrādīja būtisku saistību. Jāatzīmē, ka pacientiem pēc resnās zarnas operācijas pks+ baktērijas polipos netika konstatētas – netieša norāde uz to, cik lielā mērā operācija maina mikrobu "lauku".

Kas ir svarīgi atcerēties (divos soļos)

• Pastāv saikne, bet cēloņsakarība nav pierādīta: pētījums ir asociatīvs un paredzēts hipotēzes izvirzīšanai. Nepieciešamas lielas daudzcentru kohortas un garengriezuma novērojumi.
• Kolibaktīna “pēdas” biomarķieri ir skaidri: γ-H2AX un iekaisuma signāls (IL-6) bija paaugstināts pks+ polipos – mehāniski tas atbilst kolibaktīna izraisītas genoma nestabilitātes ainai.

Kāpēc tas ir svarīgi pacientiem ar iedzimtu risku

FAP ir reta, bet nopietna slimība: adenomas parādās desmitiem un simtiem gadījumu, un vēža risks ir augsts jau jaunā vecumā. Ja daļu no šī riska "veicina" konkrēta baktērija, parādās jauni profilakses līdzekļi. Pētījumā autori uzsver, ka pks+ E. coli nebija saistīta ar polipu "blīvumu" (FAP smagumu) - tas ir, visticamāk, ka mēs runājam par kvalitatīvu kanceroģenēzes paātrinātāju, nevis tikai par multiplo adenomu "satelītu".

Ko tas varētu nozīmēt praksē (pagaidām hipotētiski)?

• Mikrobu riska skrīnings: pks+ E. coli meklēšana biopsijās/izkārnījumos kā daļa no pacientu ar FAP uzraudzības.
• Mikrobiotas lokāla profilakse: kolibaktīna iedarbības ierobežošana (bakteriofāgi, selektīvas antibiotikas, probiotikas/postbiotikas) – tikai pēc klīniskiem pētījumiem.
• Atbildes reakcijas marķieri: γ-H2AX, IL-6 monitorēšana kā mikrobu izraisīta stresa indikatori intervences laikā.
• Uzvedības faktori: Smēķēšanas atmešana šķiet īpaši svarīga, ņemot vērā pks+ biežāko sastopamību smēķētājiem.

Ierobežojumi, ko paši autori godīgi norādīja

Neliela izlase un viens centrs ierobežo statistisko jaudu; netiek ņemti vērā visi dzīvesveida faktori (piemēram, uzturs); iespējama neobjektīva polipu atlase; dažiem pacientiem juridisko ierobežojumu dēļ netika veikta ģenētiskā verifikācija. Autori atsevišķi norāda, ka ir nepieciešams apstiprinājums ārējās kohortās un kolibaktīna "paraksta" meklēšana mutāciju profilā (SBS88) — tas palīdzētu pāriet no saistības uz pārliecinošākiem secinājumiem par toksīna ieguldījumu.

Kas tālāk?

Loģisks nākamais solis ir daudzcentru pētījumi pirms/pēc intervencēm (polipektomija, mikrobiotas sanitizācija), mikrobioma testēšanas integrācija ar klīniskajiem un molekulārajiem marķieriem un pārbaude, vai pks+ E. coli izskaušana samazina reālo vēža risku cilvēkiem ar FAP. Ja hipotēze tiks apstiprināta, mums būs rets piemērs tam, kā specifisku mikrobu faktoru var mērķēt uz vēža profilaksi iedzimta sindroma gadījumā.

Avots: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Kolibaktīnu ražojošās Escherichia coli ieguldījums resnās zarnas kanceroģenēzē. eGastroenteroloģija. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177