"Estrogēnu atdalīšana": kā augstas kaloritātes diētas palielina nepilngadīgo diabēta risku meitām, kuru mātēm ir gestācijas diabēts

Jauni dati no pētījuma “Nutrients” liecina, ka pelēm gestācijas diabēts (GDM) paver ceļu glikozes metabolisma traucējumiem meitām pubertātes laikā, un diētas ar augstu kaloriju daudzumu pusaudža gados šo problēmu vēl vairāk pasliktina. Galvenais iemesls tam ir tas, ka pēcnācējiem ir zemāks estradiola līmenis un aknās ir sabrukusi jutīgā saikne starp estrogēna un insulīna signāliem. Pētījums izceļ sieviešu ievainojamību pret juvenīlo 2. tipa diabētu un bioloģisku mehānismu, kas daļēji izskaidro šo noslieci.

Pētījuma pamatojums

Juvenīlā 2. tipa diabēta (YOT2D) izplatība pieaug visā pasaulē un bieži izpaužas pubertātes laikā, vielmaiņas traucējumiem īpaši bieži novērojot meitenes. Šī ir satraucoša tendence: agrīna sākšanās ir saistīta ar straujāku β-šūnu funkcijas samazināšanos un augstu komorbiditāti agrīnā pieaugušā vecumā. Globālās diabēta epidēmijas kontekstā agrīnās ievainojamības faktoru jautājums pusaudžiem kļūst par profilakses un klīnisko stratēģiju centrālo daļu.

Viens no šādiem faktoriem ir mātes gestācijas diabēts (GDM): tas ne tikai sarežģī grūtniecību, bet arī "ieprogrammē" vielmaiņas risku pēcnācējiem, izmantojot placentas un hormonālos mehānismus. Populācijās GDM tiek diagnosticēts ievērojamā daļā grūtniecību, un sievietēm, kurām tas ir bijis, ir ievērojami palielināts 2. tipa diabēta attīstības risks vēlāk dzīvē, kas uzsver problēmas starppaaudžu raksturu. Peļu modeļi liecina, ka GDM maina orgānu attīstību un endokrīnās sistēmas asis pēcnācējiem, taču konkrētie "mērķi" un vislielākās ievainojamības logi nav pilnībā definēti.

Īpaši interesanta ir estrogēnu loma: tie parasti palielina jutību pret insulīnu un uztur glikozes homeostāzi, un meiteņu pubertāte ir šīs ass precizēšanas periods. Estrogēnu signālvadīšanas traucējumi (piemēram, caur ERα receptoru) var potenciāli izraisīt aknu insulīna signālvadīšanas traucējumus un insulīna rezistenci, padarot hormonālo līmeni par galveno mediatoru starp agrīnu iedarbību un pusaudžu vielmaiņas rezultātiem.

Ņemot vērā iepriekš minēto, paliek divi jautājumi: vai “rietumnieciska” diēta ar augstu kaloriju daudzumu pubertātes laikā saasina mātes GDM ietekmi uz meitām un vai iespējamā ietekme ir saistīta ar estrogēna regulācijas traucējumiem aknu insulīna signalizācijā. Darbs žurnālā “Nutrients” risina šo plaisu, apvienojot GDM peles modeli ar uztura manipulācijām pusaudža gados un ERα-IRS-1-Akt mezglu novērtēšanu, lai noskaidrotu sieviešu ievainojamības mehānismus pret YOT2D.

Galvenie secinājumi

• 85 % grūsnu peļu, kurām tiek piemērota "rietumnieciska" diēta (WD), attīstās GDM modelis; viņu meitām pubertātes laikā ir lielāka iespēja attīstīt glikozes nepanesību, insulīna rezistenci un pat diabētu.
• Pēcnācēju olnīcās samazinās CYP19A1 (aromatāzes) ekspresija, samazinās sekundāro folikulu laukums un palielinās atretisko folikulu skaits - tas noved pie estradiola līmeņa samazināšanās serumā.
• Aknās ERα → IRS-1 → Akt signālceļš ir novājināts; WD pati par sevi pēcnācējos pastiprina visas šīs izmaiņas.
• Šūnu kultūrā estradiols "paaugstina" ERα/IRS-1/Akt līmeni, un ER blokators (BHPI) nomāc šo efektu – tiešs estrogēna signalizācijas lomas apstiprinājums.

Pētnieki uzsver, ka juvenīlā 2. tipa cukura diabēta (YOT2D) izplatība pieaug visā pasaulē un ir biežāk sastopama meitenēm, savukārt estrogēni parasti paaugstina jutību pret insulīnu. Estradiola līmeņa un ERα receptora darbības traucējumi aknās var kļūt par saikni starp GDM mātei un vielmaiņas traucējumiem meitai.

Kā tas tika pārbaudīts (dizains)

• C57BL/6 mātītes pirms pārošanās un līdz dzemdībām tika barotas ar WD (≈41% enerģijas no taukiem, 42,5% no ogļhidrātiem); kontroles grupa bija standarta barība. Grūsnības 16,5. dienā tika veikta OGTT, lai pārbaudītu GDM.
• Atšķirtās meitas no 3 līdz 8 nedēļu vecumam (pelēm dzimumbrieduma periods) tika barotas vai nu ar parasto uzturu, vai ar ūdens barību.
• Tika veikti šādi izmeklējumi: OGTT/insulīna testi, estradiola ELISA, olnīcu histoloģija (folikuli, atrēzija), ERα un insulīna ceļa limfmezglu kvantitatīvā analīze/Western blotēšana aknās; in vitro - LO2 šūnu apstrāde ar estradiolu un BHPI.

Mehānistiskā aina ir šāda: mātes GDM traucē olnīcu nobriešanu meitām, samazinot estradiola ražošanu; uz ERα signāla deficīta fona samazinās IRS-1 stabilitāte un Akt aktivitāte, kas pasliktina aknu reakciju uz insulīnu. Augsta kaloriju diēta pusaudža gados "izspiež" sistēmu, pārvēršot latentu ievainojamību acīmredzamos glikozes nepanesības traucējumos.

Kāpēc tas ir svarīgi cilvēkiem?

• Juvenīlā 2. tipa cukura diabēts ir smagāks nekā “pieaugušo” cukura diabēts: β-šūnu funkcija zūd ātrāk, un biežāk ir nepieciešamas kombinētas ārstēšanas shēmas.
• Sieviešu ar GDM meitas ir riska grupa, un uztura kvalitātei pubertātes laikā var būt nesamērīgi liela ietekme uz vielmaiņu viņām.
• Profilakses mērķis ir ne tikai svara un cukura kontrole grūtniecēm, bet arī veselīga uztura atbalstīšana pusaugu meitenēm no ģimenēm, kurās ir GDM anamnēze.

Tomēr autori uzsver, ka šis ir pētījums ar dzīvniekiem, un, lai tieši interpretētu klīniskās rekomendācijas, ir jāievēro piesardzība un jāapstiprina rezultāti kohortas novērojumos un intervences pētījumos ar cilvēkiem. Ierobežojumi ietver dzīvnieku sugu/celmu, specifisko uztura sastāvu un koncentrēšanos uz aknām un olnīcām (bez detalizētas citu audu analīzes).

Kas tālāk (pētījumu idejas)

• Sieviešu ar GDM meitu prospektīvi novērojumi, ņemot vērā uzturu pubertātes laikā un hormonālo profilu.
• Meklēt intervences, kas atbalsta ERα signalizāciju (diēta, fiziskās aktivitātes, farmakoloģiskie modulatori) un samazina insulīna rezistences risku.
• Iezīmējot "ievainojamības logu" - tieši tad, kad pusaudža gados diētai ir maksimāla ietekme uz estrogēna-insulīna asi.

Avots: Jia X. et al. Augsta kaloriju diēta saasina pretrunas starp gestācijas diabētu un jaunībā sākušos diabētu sieviešu dzimuma pēcnācējiem, traucējot estrogēnu signalizāciju. Uzturvielas. Pieņemts 2025. gada 16. jūnijā, publicēts 2025. gada 26. jūnijā. https://doi.org/10.3390/nu17132128