Mitohondriālās slimības

Mitohondriju slimības ir liela heterogēna iedzimtu slimību un patoloģisku stāvokļu grupa, ko izraisa mitohondriju struktūras, funkciju un audu elpošanas traucējumi. Pēc ārvalstu pētnieku datiem, šo slimību biežums jaundzimušajiem ir 1:5000.

ICD-10 kods

Metabolisma traucējumi, IV klase, E70-E90.

Šo patoloģisko stāvokļu rakstura izpēte sākās 1962. gadā, kad pētnieku grupa aprakstīja 30 gadus vecu pacientu ar netirogenisku hipermetabolismu, muskuļu vājumu un augstu bazālo vielmaiņas ātrumu. Tika izteikts pieņēmums, ka šīs izmaiņas ir saistītas ar oksidatīvās fosforilēšanās procesu traucējumiem muskuļu audu mitohondrijos. 1988. gadā citi zinātnieki pirmie ziņoja par mutācijas atklāšanu mitohondriju DNS (mtDNS) pacientiem ar miopātiju un optisko neiropātiju. Desmit gadus vēlāk maziem bērniem tika konstatētas mutācijas kodola gēnos, kas kodē elpošanas ķēdes kompleksus. Tādējādi izveidojās jauns virziens bērnu slimību struktūrā - mitohondriju patoloģija, mitohondriju miopātijas, mitohondriju encefalomiopātijas.

Mitohondriji ir intracelulāras organellas, kas vairāku simtu kopiju veidā atrodas visās šūnās (izņemot eritrocītus) un ražo ATP. Mitohondriju garums ir 1,5 μm, platums ir 0,5 μm. Tie nepārtraukti atjaunojas visa šūnas cikla laikā. Organellai ir 2 membrānas - ārējā un iekšējā. No iekšējās membrānas uz iekšu stiepjas krokas, ko sauc par kristām. Iekšējo telpu aizpilda matrica - galvenā šūnas homogēnā vai smalkgraudainā viela. Tā satur DNS gredzena molekulu, specifisku RNS, kalcija un magnija sāļu granulas. Uz iekšējās membrānas ir fiksēti enzīmi, kas iesaistīti oksidatīvajā fosforilēšanā (citohromu b, c, a un a3 komplekss) un elektronu pārnesē. Tā ir enerģiju pārveidojoša membrāna, kas pārveido substrāta oksidācijas ķīmisko enerģiju enerģijā, kas uzkrājas ATP, kreatīna fosfāta u.c. veidā. Ārējā membrāna satur enzīmus, kas iesaistīti taukskābju transportēšanā un oksidēšanā. Mitohondriji spēj pašreproducēties.

Mitohondriju galvenā funkcija ir aerobā bioloģiskā oksidēšanās (audu elpošana, šūnai izmantojot skābekli) - sistēma organisko vielu enerģijas izmantošanai ar pakāpenisku tās izdalīšanos šūnā. Audu elpošanas procesā notiek secīga ūdeņraža jonu (protonu) un elektronu pārnešana caur dažādiem savienojumiem (akceptoriem un donoriem) uz skābekli.

Aminoskābju katabolisma procesā veidojas ogļhidrāti, tauki, glicerīns, oglekļa dioksīds, ūdens, acetilkoenzīms A, piruvāts, oksaloacetāts, ketoglutarāts, kas pēc tam nonāk Krebsa ciklā. Iegūtos ūdeņraža jonus akceptē adenīna nukleotīdi - adenīna (NAD ⁺ ) un flavīna (FAD ⁺ ) nukleotīdi. Reducētie koenzīmi NADH un FADH tiek oksidēti elpošanas ķēdē, ko pārstāv 5 elpošanas kompleksi.

Elektronu pārneses procesā enerģija tiek uzkrāta ATP, kreatīna fosfāta un citu makroerģisku savienojumu veidā.

Elpošanas ķēdi pārstāv 5 olbaltumvielu kompleksi, kas veic visu sarežģīto bioloģiskās oksidācijas procesu (10-1. tabula):

• 1. komplekss - NADH-ubikinona reduktāze (šis komplekss sastāv no 25 polipeptīdiem, no kuriem 6 sintēzi kodē mtDNS);
• 2. komplekss - sukcināta-ubikinona oksidoreduktāze (sastāv no 5-6 polipeptīdiem, ieskaitot sukcināta dehidrogenāzi, ko kodē tikai mtDNS);
• 3. komplekss - citohroma C oksidoreduktāze (pārnes elektronus no koenzīma Q uz 4. kompleksu, sastāv no 9-10 olbaltumvielām, viena no tām sintēzi kodē mtDNS);
• 4. komplekss - citohroma oksidāze [sastāv no 2 citohromiem (a un a3), ko kodē mtDNS];
• 5. komplekss - mitohondriju H ⁺ -ATPāze (sastāv no 12-14 apakšvienībām, veic ATP sintēzi).

Turklāt elektronus no 4 taukskābēm, kurām tiek veikta beta oksidācija, pārnes elektroni ar elektronu transporta olbaltumvielu palīdzību.

Mitohondrijos notiek vēl viens svarīgs process - taukskābju beta-oksidācija, kuras rezultātā veidojas acetil-CoA un karnitīna esteri. Katrā taukskābju oksidācijas ciklā notiek 4 fermentatīvas reakcijas.

Pirmo posmu nodrošina acil-CoA dehidrogenāzes (īsās, vidējās un garās ķēdes) un 2 elektronu nesēji.

1963. gadā tika konstatēts, ka mitohondrijiem ir savs unikāls genoms, kas tiek pārmantots pa mātes līniju. To attēlo viena maza gredzena hromosoma 16 569 bp garumā, kas kodē 2 ribosomu RNS, 22 pārneses RNS un 13 elektronu transporta ķēdes fermentatīvo kompleksu apakšvienības (septiņas no tām pieder pie 1. kompleksa, viena pie 3. kompleksa, trīs pie 4. kompleksa, divas pie 5. kompleksa). Lielāko daļu mitohondriju olbaltumvielu, kas iesaistītas oksidatīvās fosforilēšanās procesos (apmēram 70), kodē kodola DNS, un tikai 2% (13 polipeptīdi) tiek sintezēti mitohondriju matricā strukturālo gēnu kontrolē.

MtDNS struktūra un funkcionēšana atšķiras no kodola genoma. Pirmkārt, tā nesatur intronus, kas nodrošina augstu gēnu blīvumu salīdzinājumā ar kodola DNS. Otrkārt, lielākā daļa mRNS nesatur 5'-3' netranslētas sekvences. Treškārt, mtDNS ir D cilpa, kas ir tās regulējošais reģions. Replikācija ir divpakāpju process. Ir identificētas arī atšķirības mtDNS ģenētiskajā kodā no kodola DNS. Īpaši jāatzīmē, ka pastāv liels skaits pirmās kopijas. Katrs mitohondrijs satur no 2 līdz 10 kopijām vai vairāk. Ņemot vērā to, ka šūnas var saturēt simtiem un tūkstošiem mitohondriju, ir iespējama līdz pat 10 tūkstošiem mtDNS kopiju eksistence. Tā ir ļoti jutīga pret mutācijām, un pašlaik ir identificēti 3 šādu izmaiņu veidi: mtDNS gēnus kodējošo olbaltumvielu punktmutācijas (mit mutācijas), mtDNS-tRNS gēnu punktmutācijas (sy/7 mutācijas) un lielas mtDNS pārkārtošanās (p mutācijas).

Parasti viss mitohondriju genoma šūnu genotips ir identisks (homoplazmija), bet, notiekot mutācijām, daļa genoma paliek identiska, bet otra daļa tiek mainīta. Šo parādību sauc par heteroplazmiju. Mutanta gēna izpausme notiek, kad mutāciju skaits sasniedz noteiktu kritisko līmeni (slieksni), pēc kura notiek šūnu bioenerģētisko procesu pārkāpums. Tas izskaidro, ka ar minimāliem pārkāpumiem vispirms cietīs enerģētiski atkarīgākie orgāni un audi (nervu sistēma, smadzenes, acis, muskuļi).

Mitohondriju slimību simptomi

Mitohondriju slimībām raksturīga izteikta klīnisko izpausmju daudzveidība. Tā kā visvairāk enerģijas atkarīgās sistēmas ir muskuļu un nervu sistēmas, tās tiek skartas pirmās, tāpēc attīstās visraksturīgākās pazīmes.

Mitohondriju slimību simptomi

Klasifikācija

Nav vienotas mitohondriju slimību klasifikācijas, jo nav skaidrības par kodola genoma mutāciju ieguldījumu to etioloģijā un patogenēzē. Esošās klasifikācijas balstās uz diviem principiem: mutanta proteīna dalību oksidatīvās fosforilēšanās reakcijās un to, vai mutanta proteīnu kodē mitohondriju vai kodola DNS.

Mitohondriju slimību klasifikācija

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mitohondriju slimību diagnostika

Morfoloģiskie pētījumi ir īpaši svarīgi mitohondriju patoloģijas diagnostikā. To lielās informatīvās vērtības dēļ bieži vien ir nepieciešama muskuļu audu biopsija un iegūto biopsiju histoķīmiskā izmeklēšana. Svarīgu informāciju var iegūt, vienlaikus pārbaudot materiālu, izmantojot gaismas un elektronu mikroskopiju.

Mitohondriju slimību diagnostika

[ 9 ], [ 10 ]