Fankoni sindroms

Fankoni sindroms (de Toni-Debré-Fanconi) tiek uzskatīts par "galveno" tubulāro disfunkciju, kam raksturīga vairuma vielu un jonu reabsorbcijas traucējumi (aminoacidūrija, glikozūrija, hiperfosfatūrija, palielināta bikarbonātu izdalīšanās) un sistēmiskas vielmaiņas izmaiņas.

Fankoni sindroms ietver vairākus reabsorbcijas defektus proksimālajos nieru kanāliņos, kas izraisa glikozūriju, fosfatūriju, ģeneralizētu aminoacidūriju un samazinātu bikarbonātu koncentrāciju. Bērniem simptomi ir nepietiekams uzturs, attīstības traucējumi un rahīts; pieaugušajiem simptomi ir osteomalācija un muskuļu vājums. Diagnoze balstās uz glikozūrijas, fosfatūrijas un aminoacidūrijas klātbūtni. Ārstēšana ietver bikarbonāta deficīta aizvietošanu un nieru mazspējas ārstēšanu.

[ 1 ]

Epidemioloģija

Fankoni sindroms ir sastopams dažādos pasaules reģionos. Saskaņā ar pašreizējiem datiem, slimības sastopamība ir 1 uz 350 000 jaundzimušajiem. Acīmredzot tiek ņemts vērā ne tikai Fankoni sindroms, bet arī Fankoni sindroms, kas attīstījies jaundzimušā periodā.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Cēloņi Fankoni sindroms

Fankoni sindroms ir iedzimts vai attīstās kā iegūto slimību sastāvdaļa.

Ģenētiskā defekta būtība un primārais bioķīmiskais produkts joprojām ir vāji izpētīts. Tiek pieņemts, ka pamatā ir vai nu nieru kanāliņu transporta olbaltumvielu anomālija, vai gēnu mutācija, kas nodrošina enzīmu, kas nosaka glikozes, aminoskābju un fosfora reabsorbciju, mazvērtību. Ir pierādījumi par primāriem mitohondriju traucējumiem Fankoni sindroma gadījumā. Ģenētiskais defekts nosaka slimības smagumu. Izšķir pilnīgu un nepilnīgu Fankoni sindromu, t.i., var būt visi 3 galvenie bioķīmiskie defekti vai tikai 2 no tiem.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Riska faktori

Fankoni sindroms (de Toni-Debre-Fankoni slimība) biežāk tiek uzskatīts par sindromu, kas saistīts ar cistinozi, galaktozēmiju, glikogenozēm, tirozinēmiju, fruktozes nepanesību, Vilsona-Konovalova slimību, metahromatisku leikodistrofiju, piruvātkarboksilāzes deficītu, mitohondriju fosfoenolpiruvātkarboksikināzes deficītu, toksisku vielu (ifosfamīda, aminoglikozīdu, beigtu tetraciklīnu, smago metālu) iedarbību vai attīstās saistībā ar tādām iegūtām slimībām kā amiloidoze, D vitamīna deficīts utt. Tomēr, pēc vairāku autoru domām, Fankoni sindroms var būt patstāvīga slimība, kas saistīta ar vissmagākajām rahīta veida slimībām.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Krievu literatūrā visbiežāk tiek lietots termins "Fankoni sindroms" vai "Debre-de-Tony-Fankoni sindroms"; bieži sastopami arī šādi termini: "glikoamīna fosfāta diabēts", "glikozamīna diabēts", "nieru pundurisms ar D vitamīnam rezistentu rahītu", "idiopātisks nieru Fankoni sindroms", "iedzimts Fankoni sindroms". Ārzemju literatūrā visbiežāk lietotie termini ir: "nieru Fankoni sindroms", "Fankoni sindroms", "primārais de-Tbni-Debre-Fankoni sindroms", "iedzimts Fankoni sindroms" utt.

Klīniskie un eksperimentālie dati apstiprina transmembrānas transporta traucējumus nefrona proksimālajos līkumotajos kanāliņos. Joprojām nav skaidrs, vai slimības pamatā ir strukturāls vai bioķīmisks defekts. Rahītam līdzīgas izmaiņas attīstās vai nu acidozes un hipofosfatemijas kombinētās ietekmes, vai tikai hipofosfatemijas dēļ. Pēc dažu pētnieku domām, patoloģijas pamatā ir intracelulāro ATP rezervju samazināšanās.

Iedzimtais Fankoni sindroms parasti ir saistīts ar citām iedzimtām slimībām, īpaši cistinozi. Fankoni sindroms var būt saistīts arī ar Vilsona slimību, iedzimtu fruktozes nepanesību, galaktozēmiju, glikogēna uzkrāšanās slimībām, Lova sindromu un tirozinēmiju. Iedzimtības modelis atšķiras atkarībā no saistītās slimības.

Iegūto Fankoni sindromu var izraisīt dažādi medikamenti, tostarp daži pretvēža ķīmijterapijas līdzekļi (piemēram, ifosfamīds, streptozocīns), pretretrovīrusu līdzekļi (piemēram, didanozīns, cidofovirs) un tetraciklīns ar beigušos derīguma termiņu. Visas šīs zāles ir nefrotoksiskas. Fankoni sindroms var attīstīties arī nieru transplantācijas, multiplas mielomas, amiloidozes, smago metālu un citu ķīmisku vielu intoksikācijas vai D vitamīna deficīta gadījumā.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomi Fankoni sindroms

Fankoni sindroma simptomi ir dažādi. Bērniem simptomi bieži atgādina fosfātu diabētu. Pieaugušajiem novēro poliūriju, hipostenūriju, muskuļu vājumu un kaulu sāpes. Iespējama arteriāla hipertensija, un, ja to neārstē, var attīstīties hroniska nieru mazspēja.

Parasti pirmie slimības simptomi izpaužas bērna pirmajā dzīves gadā. Tomēr 10 bērniem ar Toni-Debre-Fankoni slimību, kurus mēs novērojām, pirmie simptomi parādījās pēc pusotra dzīves gada. Sākumā uzmanību piesaista poliūrija un polidipsija, subfebrila temperatūra, vemšana un pastāvīgs aizcietējums. Bērns sāk atpalikt fiziskajā attīstībā, parādās kaulu deformācijas, galvenokārt valgus vai varus tipa apakšējās ekstremitātēs. Attīstās muskuļu hipotonija, un 5-6 gadu vecumā bērni nevar patstāvīgi staigāt. Progresējot kanāliņu traucējumiem līdz 10-12 dzīves gadiem, var attīstīties hroniska nieru mazspēja. Papildus iepriekšminētajiem simptomiem patoloģiskas izmaiņas tiek konstatētas arī citos orgānos. No 10 iepriekšminētajiem bērniem, kurus mēs novērojām, 7 bija oftalmoloģiskas anomālijas, 6 bija CNS patoloģija, 5 bija sirds un asinsvadu patoloģija un urīnceļu sistēmas anatomiskas anomālijas, 4 bija LOR un kuņģa-zarnu trakta patoloģija, un atsevišķos gadījumos endokrīnās sistēmas traucējumi un imūndeficīta stāvokļi.

Veidlapas

Idiopātisks (primārs):

• iedzimts (autosomāli dominējošs, autosomāli recesīvs, saistīts ar X hromosomu);
• sporādisks;
• Denta sindroms.

Sekundārā:

• Iedzimtu vielmaiņas vai transporta traucējumu gadījumā:
  • cistinoze;
  • I tipa tirozinēmija;
  • glikogenoze, XI tips;
  • galaktozēmija;
  • iedzimta fruktozes nepanesība;
  • Vilsona-Konovalova slimība.
• Iegūto slimību gadījumā:
  • paraproteinēmija (multiplā mieloma, vieglās ķēdes slimība);
  • tubulointersticiāla nefropātija;
  • nefrotiskais sindroms;
  • nieru transplantācijas nefropātija;
  • ļaundabīgi audzēji (paraneoplastisks sindroms).
• Reibuma gadījumā:
  • smagie metāli (dzīvsudrabs, svins, kadmijs, urāns);
  • organiskās vielas (toluols, maleīnskābe, lizols);
  • zāles (platīna preparāti, beidzies tetraciklīna derīguma termiņš, gentamicīns).
• Smagi apdegumi.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostika Fankoni sindroms

Lai apstiprinātu diagnozi, nepieciešami kaulu rentgenogrāfiskie izmeklējumi un plaši asins un urīna laboratoriskie testi.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Fankoni sindroma laboratoriskā diagnostika

Bioķīmiskajā asins analīzē raksturīgās pazīmes ir kalcija satura samazināšanās (<2,1 mmol/l), fosfora (<0,9 mmol/l), sārmainās fosfatāzes aktivitātes palielināšanās, metaboliskā acidoze (BE = 10-12 mmol/l). Tiek konstatēta glikozūrija, fosfatūrija, ģeneralizēta hiperaminocidurija (līdz 2-2,5 g/24 h). Šajā gadījumā tiek atzīmēts glicīna, alanīna, prolīna, glutamīnskābes zudums, tas ir, visu membrānu transporta sistēmu pārkāpums kanāliņos. Raksturīga ir kanāliņu proteinūrija - imūnglobulīnu, lizocīma, beta2 mikroglobulīnu vieglo ķēžu klātbūtne urīnā. Tiek atzīmēta nātrija un kālija koncentrācijas samazināšanās asinīs, urīnskābes klīrensa palielināšanās, samazinoties tās saturam asinīs. Pārmērīgs bikarbonātu zudums urīnā rada izteiktu metaboliskās acidozes ainu. Bioenerģētisks traucējums tika atklāts enerģijas metabolisma enzīmu aktivitātes samazināšanās veidā: a-glicerofosfāta dehidrogenāze, glutamāta dehidrogenāze, sukcināta dehidrogenāze. Tajā pašā laikā gandrīz visiem pacientiem bija peroksidācijas traucējumi, kas izpaudās kā paaugstināts pienskābes un piruvīnskābes līmenis asinīs.

Laboratoriskie testi

• Ģeneralizēta aminoacidūrija.
• Proksimālā nieru tubulārā acidoze ar bikarbonatūriju.
• Fosfatūrija, hipofosfatēmija, fosfātu diabēts.
• Hipostenūrija, poliūrija.
• Tubulāra proteinūrija (beta2 mikroglobulīns, imūnglobulīna vieglās ķēdes, zemas molekulmasas olbaltumvielas).
• Hipokaliēmija.
• Hipokalciēmija.
• Hiponatriēmija.
• Hiperurikozūrija.

[ 29 ], [ 30 ]

Fankoni sindroma instrumentālā diagnostika

Skeleta kaulu rentgenogrāfija tiek plaši izmantota kā obligāti instrumentāli izmeklējumi Fankoni sindroma diagnostikā, lai atklātu ekstremitāšu deformāciju un kaulu audu struktūras traucējumus - osteoporozi (parasti sistēmisku) un kaulu audu augšanas ātruma atpalicību no bērna kalendāra vecuma. Kaulaudiem raksturīga rupja šķiedraina struktūra, bieži tiek konstatēta epifiziolīze. Augšstilba kaula distālajās daļās un stilba kaula proksimālajās daļās tiek konstatēta kaulu audu šūnu struktūra un spurveidīgi veidojumi. Osteoporoze tiek konstatēta slimības vēlīnās stadijās, iespējami cauruļveida kaulu lūzumi. Rentgendensitometriju izmanto, lai noteiktu osteoporozes smagumu.

Radioizotopu pētījumi atklāj radioizotopu uzkrāšanos pacienta intensīvas augšanas kaulu zonās.

Kaulu audu biopsiju morfoloģiskā izmeklēšana atklāj, ka kaulu siju struktūra ir traucēta, atklājot lakūnas un vāju kaulu mineralizāciju.

Nefrobiopsija atklāj īpatnēju proksimālo kanāliņu ainu (pēc formas tās atgādina "gulbja kaklu"), epitēlija atrofiju un intersticiālu fibrozi. Glomeruli procesā tiek iesaistīti slimības pašās pēdējās stadijās. Elektronmikroskopiskā izmeklēšana atklāj lielu skaitu mitohondriju epitēlijā.

[ 31 ], [ 32 ]

Diagnozes formulēšanas piemēri

Fankoni sindroms. OMIM-134 600. Hroniska nieru mazspēja, termināla stadija. Sekundārs hiperparatireoīdisms. Sistēmiska osteoporoze. Ekstremitāšu varus deformācija.

I tipa glikogenoze. Fankoni sindroms. Hroniska nieru mazspēja I stadijā.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Diferenciālā diagnoze

Diferenciāldiagnostika tiek veikta ar visām slimībām, kurās attīstās Fankoni sindroms. Tie ietver šādas iedzimtas slimības:

• galaktozēmija;
• I tipa glikogenoze;
• tirozinēmija;
• cistinoze;
• nepilnīgā osteoģenēze;
• Konovalova-Vilsona slimība;
• talasēmija;
• iedzimts nefrotiskais sindroms;
• nieru tubulārā acidoze.

Papildus iedzimtām slimībām diferenciāldiagnoze tiek veikta ar iegūtiem patoloģiskiem stāvokļiem:

• saindēšanās ar smagajiem metāliem, ķīmiskām vielām un narkotikām, īpaši tām, kurām ir beidzies derīguma termiņš;
• sekundārs hiperparatireoīdisms;
• smagi apdegumi;
• multiplā mieloma;
• cukura diabēts.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Profilakse

Primārās iedzimtās tubulopātijas - Fankoni sindroma - profilakse - savlaicīga medicīniska un ģenētiska konsultēšana šādas slimības klātbūtnē ģimenē. Brāļu un māsu ģenētiskais risks ir 25%.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Prognoze

Slimības prognoze parasti ir saistīta ar smagām nieru parenhīmas izmaiņām: pielonefrītu, tubulointersticiālu nefrītu, hronisku nieru mazspēju. Hroniskas nieru mazspējas attīstībai nepieciešama aizstājterapija.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]