Akūta zāļu izraisīts hepatīts

Akūtā zāļu hepatīts attīstās tikai nelielā pacientu daļā, kuri lieto zāles, un izpaužas apmēram 1 nedēļu pēc ārstēšanas sākuma. Akūtā zāļu hepatīta attīstības varbūtība parasti nav paredzama. Tas nav atkarīgs no devas, bet tas palielinās, lietojot zāles vairākkārt.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniāzes

Smagi aknu bojājumi tika ziņoti 19 no 2231 veseliem darbiniekiem, kuri saņēma izoniazīdu pozitīvas tuberkulīna testa dēļ. Bojājuma simptomi parādījās 6 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas sākuma; dzelte attīstījās 13 pacientiem, 2 pacienti nomira.

Pēc acetilēšanas izoniazīds tiek pārveidots par hidrazīnu, no kura spēcīgu acetilēšanas līdzekli veido lizējošo enzīmu iedarbībā, izraisot nekrozi aknās.

Izoniazīda toksiskā iedarbība tiek pastiprināta, ja to lieto kopā ar enzīmu inducētājiem, piemēram, ar rifampicīnu, kā arī ar alkoholu, anestēzijas līdzekļiem un paracetamolu. Būtiski palielināta mirstība, kombinējot ionizīdu ar pirazinamīdu. Tajā pašā laikā PASK palēnina fermentu sintēzi, un, iespējams, tas izskaidro salikto PASK kombinācijas ar izoniazīda drošību, kas iepriekš tika izmantots tuberkulozes ārstēšanai.

Cilvēkiem, kas pieder pie "lēnu" acetilatoru, fermenta N-acetiltransferāzes aktivitāte ir samazināta vai tā nav. Kā darbojas jauda acetilācijas ar aknām izoniazīdu nav zināma, tomēr konstatēja, ka japāņi ir "ātrie" acetylators ir jutīgāki pret izoniazīdu.

Varbūt aknu bojājums rodas, piedaloties imūnsistēmām. Tomēr alerģiskas izpausmes nav novērotas, un subklīnisko aknu bojājumu biežums ir ļoti augsts - no 12 līdz 20%.

Pirmo astoņu ārstēšanas nedēļu laikā bieži novēro transamināžu aktivitātes palielināšanos. Parasti tas ir asimptomātisks un pat tad, ja turpina lietot izoniazīdu, to darbība tiek tālāk samazināta. Tomēr transamināžu aktivitāte jānosaka pirms un pēc ārstēšanas sākuma pēc 4 nedēļām. Kad tas palielinās, testu atkārto ar 1 nedēļas intervālu. Palielinoties transamināžu aktivitātei, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Klīniskās izpausmes

Smags hepatīts bieži attīstās cilvēkiem vecākiem par 50 gadiem, īpaši sievietēm. Pēc 2-3 mēnešu ārstēšanas var parādīties nespecifiski simptomi: anoreksija un svara zudums. Pēc 1-4 nedēļām attīstās dzelte.

Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas hepatīts parasti izzūd ātri, bet, ja attīstās dzelte, mirstība sasniedz 10%.

Hepatīta smagums ievērojami palielinās, ja pēc klīnisko izpausmju attīstīšanās vai transamināžu aktivitātes palielināšanās turpinās zāļu lietošana. Ja pēc ārstēšanas sākuma ir pagājuši vairāk nekā divi mēneši, hepatīts turpinās smagāk. Nepietiekams uzturs un alkoholisms saasina aknu bojājumus.

Ja aknu biopsija atklāj akūtas hepatīta ainu. Zāles turpināšana veicina akūta hepatīta pāreju uz hronisku. Zāles atcelšana, acīmredzot, kavē turpmāku bojājuma progresēšanu.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampicīns

Rifampicīnu parasti lieto kombinācijā ar izoniazīdu. Rifampicīns un tā pati viela var izraisīt vieglu hepatītu, bet tas parasti parādās kā vispārējas alerģiskas reakcijas izpausme.

Metildofa

Metildopa ārstēšanā 5% gadījumu apraksta transamināžu aktivitātes pieaugumu, kas parasti izzūd pat tad, ja tiek turpināta zāļu lietošana. Varbūt šis pieaugums ir saistīts ar metabolītu, jo cilvēka mikrosomās metildopa var pārvērst par spēcīgu arilējošu vielu.

Turklāt ir iespējami zāļu hepatotoksicitātes imūnsistēmas mehānismi, kas saistīti ar metabolītu aktivēšanu un specifisku antivielu ražošanu.

Bojājumi ir biežāk sievietēm pēcmenopauzes periodā, kuri lieto methyldofu vairāk nekā 1-4 nedēļas. Parasti hepatīts attīstās pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos. Pirms hepatīta var būt īslaicīgs drudzis. Aknu biopsijā tiek identificēti tilti un daudzu slāņu nekroze. Akūtā stadijā ir iespējams letāls iznākums, bet parasti pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas pacientu stāvoklis uzlabojas.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Citu antihipertensīvo līdzekļu, piemēram, debrisokvīna, metabolismu nosaka citohroma P450-II-D6 ģenētiskā polimorfisms. Ir pierādīta metoprolola, atenolola, labetalola, acebutolola un hidralazīna atvasinājumu hepatotoksicitāte.

Enalaprils (angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitors) var izraisīt hepatītu, ko pavada eozinofīlija. Verapamils spēj izraisīt arī akūtu hepatītu reaģējošu reakciju.

Halle

Aknu sakāve, ko izraisa halotāns, ir ļoti reta. Tas turpinās vai nu maigi, kas izpaužas tikai ar transamināžu aktivitātes palielināšanos vai pēkšņi (parasti pacientiem, kas jau ir pakļauti halotānam).

Mehānisms

Reducējošo reakciju produktu hepatotoksicitāti pastiprina hipoksēmija. Aktivizēti arī oksidējošo reakciju produkti. Aktīvie metabolīti izraisa LPO un fermentu inaktivāciju, kas nodrošina zāļu metabolismu.

Halotāns uzkrājas taukaudos un izdalās lēnām; Halotāna hepatīts bieži attīstās, ņemot vērā aptaukošanos.

Ņemot vērā attīstību halotāna hepatītu, parasti pēc atkārtotas ievadīšanas no narkotikām, kā arī par drudzi un attīstības vairākos gadījumos eozinofīliju un ādas izsitumu raksturu, var pieņemt, daļa no imūnās mehānismiem. Halotāna hepatīta gadījumā serumā konstatē specifiskas antivielas pret mikrosomu aknu proteīniem, ar kuriem saistās halotāna metabolīti.

Pacientiem un viņu ģimenēm tiek diagnosticēta paaugstināta limfocītu citotoksicitāte. Fulminantā hepatīta ekstremālais retums liecina par to, ka zāļu biotransformācijai pēc predispozītu personu iespējamība pēc neparastā mehānisma un / vai audu patoloģiskās reakcijas ar polar halotāna metabolītus ir iespējama.

Klīniskās izpausmes

Pacientiem, kam atkārtoti tiek veikta halotoksiskā anestēzija, halotāna hepatīts attīstās ievērojami biežāk. Īpaši liels risks aptaukošanās gados vecākām sievietēm. Iespējamie aknu bojājumi bērniem.

Ja toksiska reakcija attīstās pirmajā ieviešanas halotāns, drudzi, parasti ar dzesināšanas pavada nespēks, nonspecific dispepsijas parādības un sāpes augšējā labajā kvadrantā, ir ne agrāk kā 7 dienas (no 8 x līdz 13 x dienas) pēc operācijas . Vairākas halotānskābes anestēzijas gadījumā temperatūras paaugstināšanās tiek novērota 1-11 dienās pēc operācijas. Neilgi pēc tam, drudzis, parasti pēc 10-28 dienām pēc pirmās ievadīšanas halotāns un pēc 3-17 dienām, ja atkārtota halotāna anestēzijas, dzelte. Laika intervāls starp drudzi un dzelti, aptuveni vienāds ar 1 nedēļu, ir diagnostikas nozīmi un novērš pēcoperācijas citus cēloņus dzelti.

Leikocītu skaits asinīs parasti ir normāls, dažreiz ir iespējama eozinofīlija. Bilirubīna līmenis serumā var būt ļoti augsts, jo īpaši nāves gadījumos, bet 40% pacientu nepārsniedz 170 μmol / l (10 mg%). Halotāna hepatīts var rasties arī bez dzelti. Transamināžu aktivitāte atbilst vīrusu hepatīta raksturīgajām vērtībām. Dažreiz ievērojami palielinās seruma sārmainās fosfatāzes aktivitāte. Ar dzelti veidošanos, letalitāte ievērojami palielinās. Saskaņā ar vienu pētījumu 139 (46%) no 310 pacientiem ar halotāna hepatītu nomira. Ar komas attīstību un ievērojamu IIb palielināšanos praktiski nav iespēju atgūties.

[11], [12], [13]

Izmaiņas aknās

Izmaiņas aknās nevar atšķirties neko no tiem, kas raksturīgi akūtai vīrusu hepatīta slimībai. Var būt aizdomas par zāļu etioloģiju, pamatojoties uz sinusoīdu leikocītu infiltrāciju, granulomu klātbūtni un tauku izmaiņām. Nekroze var būt pakļāvīga un drenāža vai masīva.

Turklāt 1. Nedēļā aknu bojājumu attēls var atbilst tiešajiem bojājumiem, ko rada metabolīti ar masīvu hepatocītu nekrozi 3. Zonā, kas aptver divas trešdaļas no katra acinus un vairāk.

Pēc mazākās aizdomām, pat vieglas reakcijas pēc pirmās halotāna anestēzijas, halotāna atkārtota lietošana nav pieņemama. Pirms jebkuru citu anestēzijas līdzekļu ieviešanas rūpīgi jāanalizē slimības vēsture.

Atkārtotu anestēziju ar halotānu var veikt ne agrāk kā 6 mēnešus pēc pirmās. Ja operācija ir nepieciešama pirms šī perioda beigām, jālieto vēl viens anestēzijas līdzeklis.

Enflurāns un izoflurāns tiek metabolizēti daudz mazāk nekā halotāns, un slikta šķīdība asinīs izraisa to ātru atbrīvošanos ar izelpojošu gaisu. Tādējādi tiek veidoti mazāk toksiski metabolīti. Tomēr atkārtotā izoflurāna izmantošana bija FPN attīstība. Lai gan ir aprakstīti aknu bojājumi pēc enflurāna ievadīšanas, tie ir ārkārtīgi reti. Neraugoties uz augstām izmaksām, šīs zāles ir vēlamākas nekā halotāns, taču tās nedrīkst lietot īsā laika periodā. Pēc halotāna hepatīta joprojām ir antivielas, kas var "atpazīt" enflurāna metabolītus. Tādēļ halotāna aizstāšana ar enflurānu atkārtotas anestēzijas laikā neietekmēs aknu bojājuma risku pacientiem ar predispozīciju.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketokonazols (nizorals)

Klīniski nozīmīgas aknu darbības reakcijas ketokonazola terapijā attīstās ļoti reti. Tomēr 5-10% pacientu, kas lieto šo medikamentu, ir atgriezeniska transamināžu aktivitātes palielināšanās.

Bojājumi novēro galvenokārt gados vecākiem pacientiem (vidējais vecums 57,9 gadi), biežāk sievietēm, parasti ārstēšanas ilgums pārsniedz 4 nedēļas; Zāles lietošana mazāk par 10 dienām nerada toksisku reakciju. Histoloģiska izmeklēšana bieži atklāj holestāzi, kas var izraisīt nāvi.

Reakcija attiecas uz idiosinkrāzi, bet tai nav imūna, jo tā reti rāda drudzi, izsitumus, eozinofiliju vai granulomatozi. Aprakstīti divi nāves gadījumi no masīvas aknu nekrozes, galvenokārt no 3 acīnu zonām.

Hepatotoksicitāte var būt raksturīga mūsdienīgākiem pretsēnīšu līdzekļiem - flukonazolu un itrakonazolu.

Citotoksiskas zāles

Šo zāļu un BEP hepatotoksicitāte jau ir apspriesta iepriekš.

Flutamīds, antiandrogēna viela, ko lieto prostatas vēža ārstēšanai, var izraisīt gan hepatītu, gan holestātisku dzelti.

Akūts hepatīts var izraisīt ciproteronu un etopozīdu.

[21], [22], [23], [24]

Līdzekļi, kas ietekmē nervu sistēmu

Tacrin, zāles, ko lieto Alcheimera slimības ārstēšanai, izraisa hepatītu gandrīz 13% pacientu. Pusei pacientu ir novērots transamināžu aktivitātes pieaugums, parasti pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos. Klīniskās izpausmes ir reti.

Ar zāļu izņemšanu no transamināžu aktivitātes samazinās, un uzņemšanas atsākšana parasti nepārsniedz normu, kas liecina par iespēju pielāgot aknu darbību takrīnam. Nāves gadījumi no zāļu hepatotoksiskas iedarbības nav aprakstīti, tomēr pirmo 3 ārstēšanas mēnešu laikā ar takrīnu jāpārbauda transamināžu aktivitāte.

Pemoline, centrālais nervu sistēmas stimulants, ko lieto bērniem, izraisa akūtu hepatītu (iespējams, to izraisa metabolīts), kas var izraisīt pacientu nāvi.

Disulfirams, ko lieto hroniska alkoholisma ārstēšanai, izraisa akūtu hepatītu, reizēm letālu iznākumu.

Glafenīns. Aknu reakcija uz šo analgētisko līdzekli attīstās 2 nedēļu laikā - 4 mēnešus pēc procedūras sākuma. Klīniski tas atgādina reakciju uz zinhovenu. No 12 pacientiem ar toksisku reakciju pret glaphenīnu 5 tika nogalināti.

Klozapīns. Šī šizofrēnijas ārstēšana var izraisīt FPN.

Ilgstošas darbības nikotīnskābes (niacīns) līdzekļi

Ilgstošas darbības nikotīnskābes (pretēji kristāliskām formām) medikamenti var izraisīt hepatotoksisku iedarbību.

Toksiskā reakcija attīstās 1-4 nedēļas pēc ārstēšanas sākuma 2-4 mg devā dienā, izpaužas kā psihoze un tā var būt letāla.

[25], [26], [27], [28], [29]

Akūtas zāļu hepatīta simptomi

Pirms zheltushnom periodā ir nonspecifiski kuņģa-zarnu trakta bojājumi, ko novēro akūtai hepatīta slimībai. Pēc tam attīstās dzelte, kam seko krāsas izmaiņas izkārnījumos un urīnā, kā arī aknu palielināšanās un sāpīgums. Bioķīmiskais pētījums atklāj aknu enzīmu aktivitātes palielināšanos, norādot hepatocītu citolīzes klātbūtni. Y-globulīnu līmenis serumā palielinās.

Pacientu atveseļošanās laikā bilirubīna līmenis serumā sāk samazināties no 2-3 nedēļas. Ja plūsma ir nelabvēlīga, aknas samazinās un pacientam nomirst aknu mazspēja. Mirstība starp personām ar noteiktu diagnozi ir augstāka - augstāka nekā pacientiem ar sporādisku vīrusu hepatītu. Līdz ar aknu prekoomas vai koma attīstību mirstība sasniedz 70%.

Histoloģiskas izmaiņas aknās nekādā veidā nedrīkst atšķirties no akūta vīrusu hepatīta novērotā modeļa. Ar mērenu aktivitāti atklāj nekrotiskās mātes, kuru zona paplašinās un var disfunkcionāli aptvert visu aknu, attīstoties tās sabrukumam. Bieža nekroze bieži attīstās; Iekaisuma infiltrācija tiek izteikta dažādos grādos. Dažreiz vēlāk attīstās hronisks hepatīts.

Šādu aknu bojājumu mehānisms var atrasties vai nu tieši kaitīgo iedarbību toksisku metabolītu narkotisko vielu vai to netiešo darbību, kad šie metabolīti, kas darbojas kā haptens, proteīniem saistās ar šūnām un izraisa imūno aknu bojājumu.

Zāļu hepatīts var izraisīt daudzas zāles. Dažreiz šo zāļu īpašību konstatē pēc pārdošanas. Informāciju par atsevišķiem produktiem var iegūt īpašās rokasgrāmatās. Izotopu toksicitātes reakcijas pret izoniazīdu, metildofu un halotānu ir sīki aprakstītas, lai gan tās var rasties, lietojot citas zāles. Katra atsevišķa zāles var izraisīt vairāku veidu reakcijas, un var apvienot akūtas hepatīta, holestāzes un alerģiskas reakcijas izpausmes.

Reakcijas parasti notiek ļoti grūti, īpaši, ja jūs nepārtraucat lietot zāles. FPN attīstības gadījumā var būt nepieciešama aknu transplantācija. Kortikosteroīdu efektivitāte nav pierādīta.

Akūts zāļu izraisīts hepatīts ir īpaši izplatīts gados vecākām sievietēm, bet bērniem tas ir reti.