Mitohondriju slimības

Mitohondriju slimības ir liela neviendabīga iedzimtu slimību un patoloģisko stāvokļu grupa, ko izraisa strukturāli traucējumi, mitohondriālās funkcijas un audu elpošana. Saskaņā ar ārvalstu pētniekiem, šo slimību sastopamība jaundzimušajiem ir 1: 5000.

ICD-10 kods

Metabolisma traucējumi, IV klase, E70-E90.

Pētījumu par šo patoloģisko stāvokli raksturoja 1962. Gadā, kad pētnieku grupa aprakstīja 30 gadu pacientu ar neitrīnozas hipermetabolismu, muskuļu vājumu un augstu bazālo metabolismu. Tika ieteikts, ka šīs izmaiņas ir saistītas ar traucējumiem oksidatīvās fosforilēšanās procesos muskuļu audu mitohondijās. 1988. Gadā citi zinātnieki pirmo reizi ziņoja par mutāciju noteikšanu mitohondriju DNS (mtDNA) pacientiem ar miopātiju un optisko neiropātiju. Pēc 10 gadiem tika atklāti kodolgēnu mutācijas, kas kodē elpošanas ķēdes kompleksus maziem bērniem. Tādējādi ir izveidojies jauns virziens bērnu slimību struktūrā: mitohondriālā patoloģija, mitohondriālās miopātijas, mitohondriju encefalomipātijas.

Mitohondrijas ir intracelulārās organellas, kas klāt vairāku simtu eksemplāru visās šūnās (izņemot eritrocītus) un ražo ATP. Mitohondriju garums ir 1,5 μm, platums ir 0,5 μm. To atjaunošana notiek nepārtraukti visā šūnas ciklā. Organellum ir 2 membrānas - ārējās un iekšējās. No iekšējās membrānas iekšējās krokas, ko sauc par kristām. Interjera telpa aizpilda matricu - galveno viendabīgo vai smalkgraudaino šūnu vielu. Tas satur apļveida DNS molekulu, specifiskas RNS, kalcija un magnija sāļu granulas. Iekšējā membrānā ir fiksēti enzīmi, kas iesaistīti oksidatīvā fosforilēšanā (citohroma b, c, a un a3 komplekss) un elektronu pārneses. Šis enerģijas pārveidošanas membrāna, kas pārvērš ķīmisko enerģiju substrāta oksidēšanu ar enerģiju, kas tiek uzkrāta veidā ATP, phosphocreatine, un citi. The concentrated ārējās membrānas enzīmi, kas iesaistīti transporta un taukskābju oksidāciju. Mitohondriji spēj pašreproducēt.

Galvenā mitohondriju funkcija ir aerobā bioloģiskā oksidācija (audu elpošana, izmantojot skābekļa šūnu) - sistēma organisko vielu enerģijas izmantošanai ar pakāpenisku atbrīvošanu šūnā. Audu elpošanas procesā ūdeņraža joni (protoni) un elektroni tiek pakāpeniski pārnesti caur dažādiem savienojumiem (akceptoriem un donoriem) uz skābekli.

Šajā procesā katabolismu aminoskābēm, ogļhidrātiem, taukiem, glicerīna formas oglekļa dioksīdu, ūdeni, acetil-CoA, piruvāta oksalacetāts, ketoglutarāta klātbūtnē, kurš pēc tam ieietu Krebsa ciklā. Veidotos ūdeņraža jonus pieņem adenīna nukleotīdi-adenīns (NAD ⁺ ) un flavīns (FAD ⁺ ) nukleotīdi. Atjaunotie koenzīmi NADH un FADH oksidējas elpošanas ķēdē, ko pārstāv 5 elpošanas kompleksi.

Elektronu pārneses laikā enerģija tiek uzglabāta ATP, kreatīna fosfāta un citu makroreģisko savienojumu formā.

Elpošanas ķēdi veido 5 olbaltumvielu kompleksi, kas veic visu komplekso bioloģiskās oksidācijas procesu (tabula 10-1):

• Pirmais komplekss ir NADH-ubikinone reduktāze (šis komplekss sastāv no 25 polipeptītiem, no kuriem 6 sintēzi kodē mtDNA);
• 2. Komplekss - sukcināta-ubikinona oksidoreduktāze (sastāv no 5-6 polipeptītiem, ieskaitot sukcināta dehidrogenāzi, kodē tikai ar mtDNA);
• 3. Komplekss - citohroms C-oksidoreduktāze (pārnes elektronus no koferīna Q līdz 4. Kompleksam, sastāv no 9-10 proteīniem, viena no tām sintēze tiek kodēta ar mtDNA);
• 4. Komplekss - citohromoksidāze [sastāv no 2 citohromiem (a un a3), kurus kodē mtDNA];
• 5. Komplekss ir mitohondriālās H ⁺ -ATPāze (sastāv no 12-14 subvienībām, veic ATP sintēzi).

Bez tam, 4 taukskābju elektroni, kuriem notiek beta oksidēšanās, pārnes elektronu saturošu proteīnu.

Vēl viens svarīgs mitohondriju process ir taukskābju beta oksidēšanās, kas izraisa acetil-CoA un karnitīna esteru veidošanos. Katrā taukskābju oksidēšanas ciklā parādās 4 fermentatīvas reakcijas.

Pirmo posmu nodrošina acil-CoA dehidrogenāzes (īsās, vidējās un garās ķēdes) un 2 elektronu nesēji.

1963. Gadā tika konstatēts, ka mitohondrijām ir savs unikālais genoms, kas mantojušies no mātes līnijas. Tas ir pārstāvēta tikai neliela gredzenveida hromosomas garuma 16569 bp, kas kodē 2 ribosomas RNS, pārsūtīt RNS 22 un 13 fragmentiem enzīma kompleksus elektronu transporta ķēdi (septiņas no tām attiecas uz kompleksa 1, viens - uz kompleksa 3, trīs - kompleksā 4, divi - kompleksam 5). Lielākā daļa mitohondriju olbaltumvielas iesaistīts oksidatīvo fosforilēšanos procesos (70), kas kodētas ar kodola DNS, un tikai 2% (13 polipeptīdi) tiek sintezēts mitohondriju matricā kontrolē strukturālo gēnu.

MtDNS struktūra un funkcija atšķiras no kodola genoma. Pirmkārt, tajā nav intronu, kas nodrošina augstu blīvumu gēnos salīdzinājumā ar kodola DNS. Otrkārt, lielākā daļa mRNA nesatur 5'-3'-neattranslētās secības. Treškārt, mtDNA ir D-cilpa, kas ir tās regulējošais reģions. Replikācija ir divpakāpju process. Tika atklātas arī atšķirības mtDNS ģenētiskajā kodolā. Īpaši jāatzīmē, ka ir daudz pirmās eksemplāru. Katra mitohondrija satur no 2 līdz 10 kopijām vai vairāk. Ņemot vērā to, ka šūnu sastāvā ir simtiem un tūkstošiem mitohondriju, iespējams, ir iespējama līdz 10 000 mtDNS eksemplāru. Tas ir ļoti jutīgi pret mutācijām un tagad noteikti trīs veidu izmaiņas: mutācijas punktu olbaltumvielu kodēšanu mtDNA gēni (mit- mutācijas) punktveida mutācijas mtDNA tRNS gēnu (SY / 7-mutācija) un mtDNA Nozīmīgu izmaiņu (p mutācijas).

Parasti viss mitohondriālās genomas šūnu genotips ir identisks (homoplasm), tomēr, kad rodas mutācija, daļa genoma paliek identiska, bet otra tiek mainīta. Šo fenomenu sauc par heteroplasmiju. Mutācijas gēna izpausme rodas tad, kad mutāciju skaits sasniedz noteiktu kritisko līmeni (slieksni), pēc kura tiek pārkāptas šūnu bioenerģētikas procesi. Tas izskaidro faktu, ka ar minimālajiem pārkāpumiem vispirms cieš visvairāk enerģijas atkarīgie orgāni un audi (nervu sistēma, smadzenes, acis, muskuļi).

Mitohondriju slimību simptomi

Mitohondriju slimībām raksturīga izteikta klīnisko izpausmju daudzveidība. Tā kā visvairāk nestabilās sistēmas - muskuļu un nervu sistēmas, tās vispirms tiek ietekmētas, tādēļ attīstās visbiežāk sastopamās pazīmes.

Mitohondriju slimību simptomi

Klasifikācija

Mitohondriju slimību viena klasifikācija nepastāv tāpēc, ka kodolenerģijas genomu mutāciju ietekme uz to etioloģiju un patogēzi ir neskaidra. Esošās klasifikācijas pamatā ir divi principi: mutanta proteīna iesaistīšanās oksidējošās fosforilēšanas reakcijās un tas, vai mutantu olbaltumvielu kodē mitohondriālā vai kodola DNS.

Mitohondriju slimību klasifikācija

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Mitohondriju slimību diagnostika

Morfoloģiskie pētījumi mitohondriālās patoloģijas diagnostikā ir īpaši svarīgi. Pateicoties liela informatīvā nozīmei, bieži vien ir nepieciešams veikt iegūtā biopsijas paraugu muskuļu biopsiju un histoķīmisko pārbaudi. Svarīgu informāciju var iegūt, vienlaicīgi pārbaudot materiālu ar gaismas un elektronu mikroskopiju.

Mitohondriju slimību diagnostika

[9], [10]