Akūts zāļu izraisīts hepatīts

Akūts zāļu izraisīts hepatīts attīstās tikai nelielai daļai pacientu, kuri lieto šīs zāles, un tas notiek aptuveni 1 nedēļu pēc ārstēšanas sākuma. Akūta zāļu izraisīta hepatīta attīstības iespējamību parasti nav iespējams paredzēt. Tā nav atkarīga no devas, bet palielinās, atkārtoti lietojot zāles.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Izonizīds

Smaga aknu bojājuma gadījumi ir aprakstīti 19 no 2231 veseliem darbiniekiem, kuriem izoniazīds tika izrakstīts pozitīva tuberkulīna testa dēļ. Bojājumu simptomi parādījās 6 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas; dzelte attīstījās 13 pacientiem, un 2 pacienti nomira.

Pēc acetilēšanas izoniazīds tiek pārveidots par hidrazīnu, no kura lizējošo enzīmu iedarbībā veidojas spēcīga acetilējoša viela, kas izraisa aknu nekrozi.

Izoniazīda toksiskā iedarbība pastiprinās, ja to lieto vienlaikus ar enzīmu induktoriem, piemēram, rifampicīnu, kā arī ar alkoholu, anestēzijas līdzekļiem un paracetamolu. Mirstība ievērojami palielinās, ja izoniazīdu kombinē ar pirazinamīdu. Vienlaikus PAS palēnina enzīmu sintēzi, un, iespējams, tas izskaidro PAS un izoniazīda kombinācijas, kas iepriekš tika lietota tuberkulozes ārstēšanai, relatīvo drošību.

Cilvēkiem ar "lēnajiem" acetilētājiem enzīma N-acetiltransferāzes aktivitāte ir samazināta vai tās nav. Nav zināms, kā acetilēšanas spēja ietekmē izoniazīda hepatotoksicitāti, tomēr ir noskaidrots, ka japāņiem "ātrie" acetilētāji ir jutīgāki pret izoniazīdu.

Aknu bojājumi var rasties, piedaloties imūnmehānismiem. Tomēr alerģiskas izpausmes netiek novērotas, un subklīnisku aknu bojājumu biežums ir ļoti augsts - no 12 līdz 20%.

Pirmajās 8 ārstēšanas nedēļās bieži novēro transamināžu aktivitātes palielināšanos. Tā parasti ir asimptomātiska, un pat turpinot lietot izoniazīdu, to aktivitāte pēc tam samazinās. Tomēr transamināžu aktivitāte jānosaka pirms un pēc ārstēšanas sākuma pēc 4 nedēļām. Ja tā palielinās, testi tiek atkārtoti ik pēc 1 nedēļas. Ja transamināžu aktivitāte turpina palielināties, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Klīniskās izpausmes

Smags hepatīts visbiežāk attīstās cilvēkiem, kas vecāki par 50 gadiem, īpaši sievietēm. Pēc 2–3 mēnešu ārstēšanas var parādīties nespecifiski simptomi: anoreksija un svara zudums. Dzelte attīstās pēc 1–4 nedēļām.

Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas hepatīts parasti ātri izzūd, bet, ja attīstās dzelte, mirstība sasniedz 10%.

Hepatīta smagums ievērojami palielinās, ja zāļu lietošana tiek turpināta pēc klīnisko izpausmju vai paaugstinātas transamināžu aktivitātes rašanās. Ja kopš ārstēšanas sākuma ir pagājuši vairāk nekā 2 mēneši, hepatīts ir smagāks. Nepietiekams uzturs un alkoholisms pasliktina aknu bojājumus.

Aknu biopsija atklāj akūtu hepatītu. Turpinot lietot zāles, tiek veicināta akūta hepatīta pāreja hroniskā formā. Zāļu lietošanas pārtraukšana acīmredzot novērš bojājuma tālāku progresēšanu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicīns

Rifampicīnu parasti lieto kombinācijā ar izoniazīdu. Pats rifampicīns var izraisīt vieglu hepatītu, bet tas parasti rodas kā vispārējas alerģiskas reakcijas izpausme.

Metildopa

Metildopas terapijas laikā 5% gadījumu ir aprakstīta transamināžu aktivitātes palielināšanās, kas parasti izzūd pat turpinot zāļu lietošanu. Šis palielinājums var būt saistīts ar metabolīta darbību, jo metildopa cilvēka mikrosomās var pārvērsties par spēcīgu arilējošu aģentu.

Turklāt ir iespējami zāļu hepatotoksicitātes imūnmehānismi, kas saistīti ar metabolītu aktivizēšanu un specifisku antivielu veidošanos.

Bojājums biežāk novērojams sievietēm pēcmenopauzes periodā, kuras lieto metildopu ilgāk par 1-4 nedēļām. Hepatīts parasti attīstās pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos. Pirms hepatīta var būt īslaicīgs drudzis. Aknu biopsija atklāj tiltiņu un multilobulāru nekrozi. Akūtā stadijā ir iespējams letāls iznākums, bet pacientu stāvoklis parasti uzlabojas pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Citi antihipertenzīvi līdzekļi

Citu antihipertenzīvo zāļu, piemēram, debrisokvīna, metabolismu nosaka citohroma P450-II-D6 ģenētiskais polimorfisms. Ir pierādīta metoprolola, atenolola, labetalola, acebutolola un hidralazīna atvasinājumu hepatotoksicitāte.

Enalaprils (angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitors) var izraisīt hepatītu ar eozinofiliju. Verapamils var izraisīt arī reakciju, kas atgādina akūtu hepatītu.

Halotāns

Halotāna izraisīti aknu bojājumi ir ļoti reti un ir vai nu viegli, izpaužoties tikai ar transamināžu aktivitātes palielināšanos, vai fulminanti (parasti pacientiem, kuri jau ir pakļauti halotāna iedarbībai).

Mehānisms

Redukcijas reakciju produktu hepatotoksicitāte palielinās līdz ar hipoksēmiju. Arī oksidācijas reakciju produkti ir aktīvi. Aktīvie metabolīti izraisa lipīdu peroksidāciju un fermentu inaktivāciju, kas nodrošina zāļu metabolismu.

Halotāns uzkrājas taukaudos un tiek lēni izvadīts; halotāna hepatīts bieži attīstās aptaukošanās kontekstā.

Ņemot vērā halotāna hepatīta attīstību, parasti, atkārtoti ievadot zāles, kā arī drudža raksturu un eozinofilijas un ādas izsitumu attīstību dažos gadījumos, ir iespējams pieņemt imūnmehānismu iesaistīšanos. Halotāna hepatīta gadījumā serumā tiek konstatētas specifiskas antivielas pret aknu mikrosomu proteīniem, kas saistās ar halotāna metabolītiem.

Pacientiem un viņu ģimenes locekļiem novēro paaugstinātu limfocītu citotoksicitāti. Fulminanta hepatīta ārkārtējais retums liecina, ka predisponētiem indivīdiem zāles var biotransformēt neparastā mehānismā un/vai viņiem var būt patoloģiska audu reakcija uz polārajiem halotāna metabolītiem.

Klīniskās izpausmes

Pacientiem, kuriem atkārtoti tiek veikta halotāna anestēzija, halotāna hepatīts attīstās ievērojami biežāk. Risks ir īpaši augsts gados vecākām sievietēm ar aptaukošanos. Aknu bojājumi ir iespējami arī bērniem.

Ja pēc pirmās halotāna ievadīšanas attīstās toksiska reakcija, drudzis, parasti ar drebuļiem, ko pavada nespēks, nespecifiski dispepsijas simptomi un sāpes vēdera labajā augšējā kvadrantā, parādās ne agrāk kā 7 dienas (no 8 līdz 13 dienām) pēc operācijas. Vairākkārtējas halotāna anestēzijas gadījumā temperatūras paaugstināšanās tiek novērota 1.-11. dienā pēc operācijas. Dzelte attīstās drīz pēc drudža, parasti 10.-28. dienā pēc pirmās halotāna ievadīšanas un 3.-17. dienā atkārtotas halotāna anestēzijas gadījumā. Laika intervāls starp drudzi un dzeltes parādīšanos, kas ir aptuveni 1 nedēļa, ir diagnostiski vērtīgs un ļauj izslēgt citus pēcoperācijas dzeltes cēloņus.

Leikocītu skaits parasti ir normāls, ar neregulāru eozinofiliju. Seruma bilirubīna līmenis var būt ļoti augsts, īpaši letālos gadījumos, bet 40% pacientu tas nepārsniedz 170 μmol/l (10 mg%). Halotāna hepatīts var rasties arī bez dzeltes. Transamināžu aktivitāte ir līdzīga tai, ko novēro vīrusu hepatīta gadījumā. Seruma sārmainās fosfatāzes aktivitāte dažreiz var ievērojami palielināties. Mirstība ievērojami palielinās dzeltes gadījumā. Vienā pētījumā atklājās, ka 139 (46%) no 310 pacientiem ar halotāna hepatītu nomira. Ja attīstās koma un IIb līmenis ievērojami palielinās, atveseļošanās iespējas praktiski nav.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Izmaiņas aknās

Aknu izmaiņas var neatšķirties no tām, kas raksturīgas akūtam vīrushepatītam. Medikamentozas etioloģijas aizdomas var balstīties uz leikocītu infiltrāciju sinusoīdos, granulomu klātbūtni un taukainām izmaiņām. Nekroze var būt submasīva un saplūstoša vai masīva.

Turklāt pirmajā nedēļā aknu bojājumu modelis var atbilst tiešiem metabolītu radītiem bojājumiem ar masīvu 3. zonas hepatocītu nekrozi, kas aptver divas trešdaļas vai vairāk no katra acinus.

Ja pēc pirmās halotāna anestēzijas ir kaut mazākās aizdomas par pat vieglu reakciju, halotāna atkārtota ievadīšana nav pieļaujama. Pirms jebkura cita anestēzijas līdzekļa ievadīšanas rūpīgi jāanalizē pacienta slimības vēsture.

Atkārtotu halotāna anestēziju drīkst ievadīt ne agrāk kā 6 mēnešus pēc pirmās. Ja operācija nepieciešama pirms šī perioda, jāizmanto cits anestēzijas līdzeklis.

Enflurāns un izoflurāns tiek metabolizēti daudz mazākā mērā nekā halotāns, un to sliktā šķīdība asinīs izraisa to strauju izdalīšanos izelpotajā gaisā. Līdz ar to veidojas mazāk toksisku metabolītu. Tomēr, atkārtoti lietojot izoflurānu, ir novērota FPN attīstība. Lai gan pēc enflurāna lietošanas ir aprakstīti aknu bojājuma gadījumi, tie joprojām ir ārkārtīgi reti. Neskatoties uz augstajām izmaksām, šīs zāles ir labākas par halotānu, taču tās nevajadzētu lietot īsos intervālos. Pēc halotāna hepatīta saglabājas antivielas, kas var "atpazīt" enflurāna metabolītus. Tādēļ halotāna aizstāšana ar enflurānu atkārtotas anestēzijas laikā nesamazinās aknu bojājuma risku pacientiem ar predispozīciju.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonazols (nizorāls)

Klīniski nozīmīgas aknu reakcijas ketokonazola terapijas laikā ir ļoti reti sastopamas. Tomēr 5–10 % pacientu, kuri lieto šīs zāles, novēro atgriezenisku transamināžu aktivitātes palielināšanos.

Bojājums galvenokārt tiek novērots gados vecākiem pacientiem (vidējais vecums 57,9 gadi), biežāk sievietēm, parasti ar ārstēšanas ilgumu ilgāk par 4 nedēļām; zāļu lietošana mazāk nekā 10 dienas neizraisa toksisku reakciju. Histoloģiskā izmeklēšana bieži atklāj holestāzi, kas var izraisīt nāvi.

Reakcija ir idiosinkrātiska, bet nav imūnsistēmas mediēta, jo drudzis, izsitumi, eozinofilija vai granulomatoze ir reti sastopama. Ir ziņots par diviem nāves gadījumiem masīvas aknu nekrozes, galvenokārt 3. zonas acinus, dēļ.

Hepatotoksicitāte var būt raksturīga arī modernākiem pretsēnīšu līdzekļiem - flukonazolam un itrakonazolam.

Citotoksiskas zāles

Šo zāļu hepatotoksicitāte un VOB jau ir apspriestas iepriekš.

Flutamīds, antiandrogēns līdzeklis, ko lieto prostatas vēža ārstēšanai, var izraisīt gan hepatītu, gan holestātisku dzelti.

Akūtu hepatītu var izraisīt ciproterons un etopozīds.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Nervu sistēmu ietekmējošas zāles

Takrīns, zāles, ko lieto Alcheimera slimības ārstēšanai, izraisa hepatītu līdz pat 13% pacientu. Paaugstināta transamināžu aktivitāte, parasti pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos, tiek novērota pusei pacientu. Klīniskās izpausmes ir retas.

Pārtraucot zāļu lietošanu, transamināžu aktivitāte samazinās, un, atsākot lietošanu, tā parasti nepārsniedz normu, kas liecina par aknu adaptācijas iespējamību pret takrīnu. Nav aprakstīti nāves gadījumi zāļu hepatotoksiskās iedarbības dēļ; tomēr pirmajos 3 takrīna terapijas mēnešos jāuzrauga transamināžu aktivitāte.

Pemolīns, centrālās nervu sistēmas stimulants, ko lieto bērniem, izraisa akūtu hepatītu (iespējams, metabolīta dēļ), kas var būt letāls.

Disulfirams, ko lieto hroniska alkoholisma ārstēšanai, izraisa akūtu hepatītu, dažkārt letālu.

Glafenīns. Aknu reakcija uz šo pretsāpju līdzekli attīstās 2 nedēļu līdz 4 mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākuma. Klīniski tā atgādina reakciju uz cinhofēnu. No 12 pacientiem ar toksisku reakciju uz glafenīnu 5 nomira.

Klozapīns: Šīs zāles, ko lieto šizofrēnijas ārstēšanai, var izraisīt FP.

Ilgstošas iedarbības nikotīnskābes preparāti (niacīns)

Nikotīnskābes ilgstošas darbības preparātiem (atšķirībā no kristāliskajām formām) var būt hepatotoksiska iedarbība.

Toksiska reakcija attīstās 1-4 nedēļas pēc ārstēšanas sākuma, lietojot devu 2-4 mg/dienā, izpaužas kā psihoze un var būt letāla.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Akūta zāļu izraisīta hepatīta simptomi

Preikteriskajā periodā parādās nespecifiski kuņģa-zarnu trakta bojājumu simptomi, kas novēroti akūta hepatīta gadījumā. Pēc tam seko dzelte, ko pavada izkārnījumu krāsas maiņa un tumšs urīns, kā arī palielinātas un sāpīgas aknas. Bioķīmiskās analīzes atklāj paaugstinātu aknu enzīmu aktivitāti, kas norāda uz hepatocītu citolīzi. Serumā paaugstinās γ-globulīnu līmenis.

Atveseļojošiem pacientiem seruma bilirubīna līmenis sāk samazināties no 2.–3. nedēļas. Nelabvēlīgā gaitā aknas sarūk, un pacients mirst no aknu mazspējas. Mirstība cilvēkiem ar noteiktu diagnozi ir augsta – augstāka nekā pacientiem ar sporādisku vīrusu hepatītu. Attīstoties aknu prekomai vai komai, mirstība sasniedz 70%.

Histoloģiskās izmaiņas aknās var neatšķirties no akūta vīrusu hepatīta gadījumā novērotās ainas. Ar mērenu aktivitāti tiek konstatēta raiba nekroze, kuras zona paplašinās un var difūzi aptvert visas aknas, attīstoties to sabrukšanai. Bieži attīstās tilta nekroze; iekaisuma infiltrācija ir izteikta dažādās pakāpēs. Dažreiz vēlāk attīstās hronisks hepatīts.

Šādu aknu bojājumu mehānisms var būt vai nu toksisku zāļu metabolītu tieša kaitīgā iedarbība, vai arī to netieša darbība, kad šie metabolīti, darbojoties kā haptēni, saistās ar šūnu olbaltumvielām un izraisa aknu imūnsistēmas bojājumus.

Zāļu izraisītu hepatītu var izraisīt daudzas zāles. Dažreiz šī zāļu īpašība tiek atklāta pēc to laišanas tirgū. Informāciju par atsevišķām zālēm var atrast īpašās rokasgrāmatās. Detalizēti aprakstītas toksiskas reakcijas uz izoniazīdu, metildopu un halotānu, lai gan tās var rasties arī lietojot citas zāles. Katra atsevišķa zāle var izraisīt vairāku veidu reakcijas, un akūta hepatīta, holestāzes un alerģiskas reakcijas izpausmes var kombinēties.

Reakcijas parasti ir smagas, īpaši, ja zāļu lietošana netiek pārtraukta. Ja attīstās FPN, var būt nepieciešama aknu transplantācija. Kortikosteroīdu efektivitāte nav pierādīta.

Akūts zāļu izraisīts hepatīts ir īpaši izplatīts gados vecākām sievietēm, savukārt bērniem tas ir reti sastopams.