“Universāli” T šūnu mērķi: kā padarīt vakcīnu rezistentu pret jauniem koronavīrusa variantiem

Zinātnieki ir pierādījuši, ka cilvēka T šūnas dažādos betakoronavīrusos, sākot no SARS-CoV-2 līdz tā "radiniekiem", "redz" vienu un to pašu ļoti konservēto olbaltumvielu reģionu kopu. Šie reģioni veido aptuveni 12% no visa vīrusa olbaltumvielu kopas un neaprobežojas tikai ar smaili. Šādu fragmentu iekļaušana vakcīnās (kopā ar smaili vai ārpus tās) varētu nodrošināt plašāku un ilgstošāku aizsardzību ne tikai pret nākamo SARS-CoV-2 variantu, bet arī potenciāli pret citiem betakoronavīrusiem. Pētījums tika publicēts žurnālā " Cell".

Kāpēc mēs sasniedzam smailos griestus?

Lielākā daļa pašreizējo vakcīnu imūnsistēmu galvenokārt trenē pret vīrusa tapas proteīnu. Tas ir lieliski piemērots neitralizējošo antivielu ražošanai, taču tapai ir augsta "mutāciju brīvība": jauni varianti bieži vien izvairās no antivielām. Vīrusa iekšējie proteīni mainās daudz lēnāk – funkcionalitātes cena ir stabilitāte. T šūnas īpaši labi reaģē uz šādiem stabiliem fragmentiem: tās "nesaķer" pašu vīrusu no ārpuses, tāpat kā antivielas, bet atpazīst īsus peptīdus (epitopus) inficēto šūnu iekšienē un likvidē infekcijas avotu.

Ideja ir vienkārša: pārtraukt censties panākt nepārtraukti mainīgo vakcīnu pieauguma tendenci un pievienot vakcīnai mērķauditoriju visai ģimenei, kas tikpat kā neattīstās.

Ko tieši autori darīja?

Komanda izveidoja cilvēka T šūnu epitopu karti visā SARS-CoV-2 olbaltumvielu komplektā un salīdzināja to ar šo reģionu evolūcijas saglabāšanos citos betakoronavīrusos. Pēc tam viņi pārbaudīja, cik bieži cilvēka T šūnas savstarpēji reaģē uz tiem pašiem reģioniem SARS-CoV-2 "radiniekos", un novērtēja, cik labi šie epitopi tiek prezentēti dažādiem HLA tipiem (t. i., vai tie "ģenētiski" iederētos cilvēkiem ar dažādiem HLA molekulu variantiem, kas ir atbildīgi par epitopu prezentēšanu T šūnām).

Galvenais rezultāts ir tā saukto CTER (konservēto T šūnu epitopu reģionu) kopums: tie ir tie paši 12% no SARS-CoV-2 proteoma, kas:

• tiek saglabāti dažādos betakoronavīrusos;
• cilvēka T šūnas tās plaši atpazīst;
• nodrošina labāku HLA pārklājumu nekā tad, ja tiktu izmantoti tikai smailes epitopi.

Svarīgi ir tas, ka ievērojama CTER daļa atrodas ārpus tapas: nukleokapsīda proteīnā, replikācijas kompleksā un citos iekšējos proteīnos.

Kāpēc šis ir spēcīgs arguments par labu “pankoronavīrusa vakcīnai”?

1. Aizsardzības plašums. CTER apmācītās T šūnas atpazīst fragmentus ne tikai no pašreizējiem SARS-CoV-2 variantiem, bet arī no citiem betakoronavīrusiem, kas nozīmē, ka krusteniskās aizsardzības iespējamība palielinās, ja parādās jauns “radinieks”.

2. Izturība pret mutācijām. Konservatīvās zonas maz mainās – vīruss "baidās" salauzt to, kas ir kritiski svarīgs tā dzīvībai. Tas nozīmē, ka aizsardzībai vajadzētu "novecot" sliktāk.

3. Ģenētiskais pārklājums. Pieeja, kurā tiek izmantoti vairāki epitopi no dažādiem proteīniem, palielina iespējamību, ka vismaz daži no tiem tiks pareizi prezentēti cilvēkiem ar dažādiem HLA tipiem visā pasaulē. Šī ir spike-mono vakcīnu vājā vieta.

4. Kombinācija ar antivielām. Neviens neiesaka atteikties no impulsa palielināšanās: optimālais risinājums ir hibrīds dizains. Impulss ir paredzēts neitralizācijai (antivielām), CTER ir paredzēti "otrajam ešelonam" (T šūnām), kas attīra inficētās šūnas un kavē smagu slimības progresēšanu.

Kā tas varētu izskatīties vakcīnā?

• Multiantigēnu kokteilis. Kopā ar spraudīti iekļauj CTER epitopu paneli no proteīniem bez spraudītēm (RNS vakcīnās — kā papildu ieliktņus; peptīdu/vektoru vakcīnās — kā epitopu kaseti).
• HLA optimizācija. Atlasiet fragmentu kopu, kas aptver lielāko daļu HLA variantu pasaules populācijā.
• Imūnsistēmas līdzsvars. Precīzi pielāgojiet devas un formātu, lai vienlaikus ražotu spēcīgas antivielas un spēcīgas T šūnas (CD4⁺ “orkestrācijai” un CD8⁺ perēkļu “likvidēšanai”).

Ko tas vēl nenozīmē?

• Šī nav gatava vakcīna, bet gan mērķa karte un dizaina princips.
• Lai noteiktu, vai CTER pievienošana faktiski samazinās infekciozitāti/slimības smagumu un cik ilgi šī ietekme saglabāsies, ir nepieciešami preklīniskie un klīniskie pētījumi.
• Ir svarīgi nepārslogot imūnsistēmu ar "pārmērīgu" maisījumu: pārāk garas kasetes dažreiz aizmiglo reakciju (imunodominance ir reāla problēma). Dizains būs rūpīgi jāsabalansē.

Praktiskas sekas un “bonusi”

• Variantu turpinājums. Jaunajam vilnim vairs nebūs jāgaida “smailes atjauninājums” — T šūnu slānis jau no paša sākuma būs izturīgāks pret variantiem.
• Globāla piekļuve: Pateicoties labākam HLA pārklājumam, šādas vakcīnas darbojas vienmērīgāk dažādos reģionos un etniskajās grupās.
• Aizsardzības ilgums. Atmiņas T šūnas bieži vien dzīvo ilgāk nekā antivielas. Tā ir iespēja retāk revakcinēties.

Īss glosārijs (4 frāzēs)

• T šūnas ir imūnsistēmas “īpašie spēki”: tās meklē un iznīcina inficētās šūnas, izmantojot īsus vīrusu olbaltumvielu fragmentus (epitopus).
• Epitops ir īss peptīds (parasti 8–15 aminoskābes), kas kopā ar HLA molekulu tiek “parādīts” T šūnai uz šūnas virsmas.
• HLA ir epitopu "demonstrācijas paraugs"; cilvēkiem ir daudz HLA variantu (alēļu), tāpēc viens un tas pats epitops dažiem cilvēkiem izpaužas labi, bet citiem - sliktāk.
• Konservēta secība ir proteīna daļa, kas gandrīz nemainās starp dažādiem vīrusa celmiem/sugām (mutācijas tajā vīrusam ir pārāk dārgas).

Jautājumi nākotnei

• Cik epitopu un kuri? Atrodiet "zelta vidusceļu" starp atbildes plašumu un stiprumu.
• Piegādes formāts: RNS, vektors, olbaltumvielu/peptīdu platforma – kur T šūnu atbildes profils būs optimāls?
• Drošība. Novērst "mimikriju" ar cilvēka olbaltumvielām (tas ir īpaši svarīgi MHC prezentācijai).
• Veiksmes rādītāji: mainīt testēšanas fokusu: mērīt ne tikai antivielu titrus, bet arī pilnus T šūnu paneļus (daudzkrāsu plūsmas citometrija, ELISpot, funkcionālie testi).

Kopsavilkums

Darbs sniedz skaidru “rezistento” T šūnu mērķu karti un parāda, ka tie patiešām ir plaši atpazīti cilvēkiem – un ne tikai smailes epitopu grupā. Tas ir stabils pamats nākamās paaudzes vakcīnām: apvienojot antivielu smailes epitopus un konservētus ne-smailes epitopus spēcīgai T šūnu aizsardzībai. Ja šis dizains tiks apstiprināts pētījumos, mēs būsim tuvāk variantu rezistentai un “visas ģimenes” (pan-beta) vakcīnai.