Serīns pret "diabētiskiem" asinsvadiem tīklenē: ko parādīja pētījums

Hārvardas/Bostona Bērnu slimnīcas grupas žurnālā “Theranostics” publicētajā rakstā atklājās, ka klasiskā hipoksiskas retinopātijas peles modelī, papildinot uzturu ar bieži sastopamo aminoskābi serīnu, ievērojami nomāca asinsvadu patoloģisku proliferāciju tīklenē (neovaskularizāciju). Šī “patoloģiska” asinsvadu veidošanās ir priekšlaicīgas retinopātijas un proliferatīvas diabētiskās retinopātijas pamatā, kas ir divi galvenie redzes zuduma cēloņi.

Ideja īsumā

Hipoksijas laikā fotoreceptori piedzīvo enerģijas badu un sūta signālu "veidot vairāk asinsvadu" - tā rezultātā rodas daudzi trausli, caurlaidīgi kapilāri. Autori pārbaudīja, vai šī patoloģiskā reakcija tiktu vājināta, ja tīklene tiktu barota ar serīnu (galveno aminoskābi vienšūnas oglekļa grupu metabolismā un vairāku lipīdu priekšteci). Atbilde ir jā, un diezgan pārliecinoši.

Ko tieši viņi izdarīja?

• Tika izmantots skābekļa inducētas retinopātijas (OIR) modelis: jaundzimušās peles tika turētas 75% O₂ vidē un pēc tam pārvietotas gaisā – tas izraisa “viļņveidīgu” nāvi un pēc tam tīklenes hipoksiju ar neovaskularizācijas maksimumu 17. dzīves dienā.
• Serīns tika ievadīts sistēmiski (intraperitoneāli vai iekšķīgi) relatīvas hipoksijas periodā. Mātēm atsevišķi tika noteikta diēta ar zemu serīna/glicīna saturu, lai novērotu pretēju efektu.
• Grupas tika salīdzinātas pēc neovaskularizācijas un "bezasins" zonu laukuma, un tika veikta tīklenes "multi-omika" analīze: metabolomika, lipidomika, proteomika, scRNS-sekvencēšana. Plus farmakoloģija: tie bloķēja taukskābju (etomoksīra/malonil-CoA) un mitohondriju ATP sintāzes (oligomicīna) β-oksidāciju, lai pārbaudītu, caur ko serīns darbojas.

Galvenie rezultāti

• Mazāk patoloģisko asinsvadu. Serīns ievērojami samazināja neovaskularizācijas laukumu; savukārt serīna/glicīna deficīts mātes uzturā, gluži pretēji, to palielināja.
• Stāsta centrā ir enerģija. Serīna ietekme izzuda, kad tika kavēta tauku oksidēšanās (FAO) vai oksidatīvā fosforilēšanās (OXPHOS). Tas nozīmē, ka aizsardzība ir atkarīga no mitohondrijiem. Proteomikā palielinās OXPHOS olbaltumvielu daudzums; transkriptomikā palielinās "elpošanas" gēnu daudzums un samazinās proangiogēniskie signāli stieņu fotoreceptoru klasterī.
• Lipīdu pēdas. Fosfatidilholīni, visizplatītākā membrānas fosfolipīdu klase, ir palielinājušies tīklenē, kas ir loģiski audiem ar milzīgu membrānu (fotoreceptoru) apgrozījumu.
• Kandidāta mediators: HMGB1 ir identificēts kā iespējams mezglu regulators, caur kuru serīns hipoksijas laikā slāpē proangiogēnos signālus.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Mūsdienu "smagās" ārstēšanas metodes — lāzera un anti-VEGF injekcijas — glābj redzi, taču tām ir ierobežojumi un potenciāli riski, īpaši zīdaiņiem. Vienkārša uztura stratēģija, kas vērsta uz tīklenes neironu metabolismu, varētu būt maigs papildinājums vai "tilts" starp ārstēšanas metodēm. Novērojumu dati cilvēkiem ir netieši konsekventi: zems serīna līmenis ir saistīts ar makulas neovaskularizāciju, un serīna/glicīna ceļa pārveidošanās ir aprakstīta ROP un diabētiskās retinopātijas gadījumā. Šis darbs piebilst cēloņsakarību, lai gan modeļa ietvaros.

Esiet uzmanīgi: pagaidām tās ir peles

• OIR ir modelis, nevis pilnīga cilvēku slimību kopija; serīna devu tieša “tulkošana” cilvēkiem nav iespējama.
• Sistēmiska aminoskābju piedevu lietošana nav “nekaitīgs vitamīns”: dažos gadījumos aminoskābju pārpalikums/metabolisma izmaiņas var izraisīt blakusparādības.
• Nepieciešami klīniskie pētījumi: drošības shēmas, efektivitātes logi (priekšlaicīgi dzimušiem bērniem salīdzinājumā ar pieaugušajiem ar diabētisku retinopātiju), kombinācija ar anti-VEGF un ietekme uz sākotnējo asinsvadu remodelāciju.

Kas tālāk?

Nākamie loģiskie soļi ir nelieli klīniskie pilotprojekti ar mitohondriju funkcijas/tīklenes lipīdu profila biomarķieriem, serīna testēšana kombinācijā ar esošajām terapijām un precīzu “molekulāro pogu” (tas pats HMGB1) atrašana mērķtiecīgai intervencei bez sistēmiskas aminoskābju slodzes.