Kad zāles glābj no kodumiem: kā zāles pret ģenētisku slimību uzbrūk odiem

Lūk, pārsteidzoši svaiga ideja cīņai pret "kodīgiem" slimību pārnēsātājiem — izmantojot... senas zāles. Liverpūles Tropu medicīnas skolas komanda ir pierādījusi, ka nitisinons, labi pazīstamas zāles retu tirozīna metabolisma traucējumu ārstēšanai, var nogalināt pat pret insekticīdiem izturīgus odus, ja tie vienkārši nolaižas uz apstrādātas virsmas. Un tas darbojas tieši uz "labi barotām" mātītēm — tūlīt pēc asinssūkšanas, kad tās visbiežāk atpūšas uz māju sienām. Pētījums tika publicēts žurnālā "Parasites and Vectors".

Kāpēc tas ir svarīgi?

Pēdējos gados malārijas izplatības samazināšanās ir apstājusies, savukārt denges drudzis un citas arbovīrusu infekcijas strauji paplašina savu izplatību. Galvenais iemesls ir odu plaši izplatītā rezistence pret izplatītām insekticīdu klasēm (piemēram, piretroīdiem). Lai apietu šo rezistenci un atkal “ieslēgtu” tīklu un iekštelpu izsmidzināšanas efektivitāti, ir nepieciešami produkti ar atšķirīgu darbības mehānismu.

Kas ir nitisinons un kāds ir tā noslēpums?

Nitizinons inhibē enzīmu 4-hidroksifenilpiruvāta dioksigenāzi (HPPD), kas ir galvenais aminoskābes tirozīna sadalīšanās posms. Šī ir asinssūcēju kukaiņu ievainojamība: pēc intensīvas asinssūkšanas tirozīna plūsma to zarnās palielinās kā lavīna, un, ja noteka ir "aizsprostota", uzkrājas toksiski metabolīti — kukainis iet bojā. Iepriekš tika pierādīts, ka nitizinons ir nāvējošs posmkājiem, kad tas nonāk pie tiem ar saimnieka asinīm (tā sauktā endektocīdā pieeja). Jaunais darbs ir parādījis praktiskāku veidu: pietiek, ja labi barota mātīte pieskaras apstrādātajai virsmai ar ķepām — zāles iekļūst kutikulā un sāk to pašu letālo scenāriju.

Ko darīja zinātnieki?

• Četri β-triketona HPPD inhibitori (nitizinons, mezotrions, sulkotrēns, tembotrions) tika testēti tā sauktajās tarsālajās (caur ķepām) biopārbaudēs. Tikai nitizinons uzrādīja ticamu aktivitāti.
• Nitizinonu testēja uz trim odu ģintīm: Anopheles (malārija), Aedes (dengu, Zika, čikungunja vīruss) un Culex (limfātiskās filārijas, arbovīrusi). Pētījumā tika iekļautas gan "jutīgas" laboratorijas līnijas, gan līnijas ar daudzkārtēju rezistenci pret piretroīdiem, DDT un karbamātiem. Rezultātā mirstība bija vienlīdz augsta gan rezistento, gan nerezistento līniju vidū.
• Apstarošana tika veikta stundu pēc asins atsūkšanas — tas simulēja reālu situāciju: labi barota mātīte sēž uz sienas, kas apstrādāta ar insekticīdu (būtībā imitējot telpu/IRS izsmidzināšanu vai tīkla daļu nosegšanu).

Ko tas nozīmē praksei?

• Jauns mehānisms. Nitisinons neietilpst pašreizējās IRAC klasēs un neiedarbojas uz nervu sistēmu, bet gan uz asins metabolismu. Tas samazina krusteniskās rezistences risku ar jau lietotiem insekticīdiem.
• Sinerģija ar reālu taktiku. Pasaules Veselības organizācija norāda, ka iekšējo virsmu izsmidzināšanas maksimālais efekts tiek sasniegts tieši pēc tam, kad ods ir iedzēris asinis un apsēdies "atpūtai". Nitizinons sasniedz šo "ievainojamības logu".
• Ko tas nogalina? Gan Anopheles, gan Aedes, gan Culex — tas ir, potenciāli viena molekula var vienlaikus palīdzēt pret malāriju un arbovīrusiem.

Drošība un ilgtspējība vidē

Nitizinonu cilvēkiem (tostarp bērniem) lieto jau gadu desmitiem iedzimtu vielmaiņas slimību ārstēšanai; tā blakusparādības galvenokārt ir saistītas ar ilgstošu sistēmisku lietošanu un paaugstinātu tirozīna līmeni asinīs, kas neatbilst īslaicīgām kontakta devām vektoru kontrolē. Ķīmiski savienojums ir diezgan stabils un uzglabāšanas laikā vai laukā ātri nesadalās, kas ir priekšrocība lauka programmām. Protams, tas neizslēdz nepieciešamību pēc pilnīga vides riska novērtējuma un formulējuma īpašiem lietojumiem.

Svarīgas nianses

• Standarta PVO jutīguma testos parasti tiek izmantoti nebaroti odi, kas ir jutīgāki pret piretroīdiem nekā "baroti". Autori uzsver, ka jauni produkti jāizvērtē, ņemot vērā fizioloģiju pēc asins atsūkšanas, pretējā gadījumā mēs nenovērtējam reālās devas/efektivitāti.
• No četriem radniecīgajiem β-triketoniem iedarbojās tikai nitisinons. Tas nozīmē, ka “klase pēc nosaukuma” negarantē efektu; acīmredzot kritiskas ir specifiskas fizikālās un ķīmiskās īpašības (iespiešanās caur kutikulu, noturība utt.).

Kas tālāk?

Formulēšana un lauka testēšana: izvēlieties šķīdinātājus/mikrokapsulas/saistvielas, kas nodrošinās ilgtermiņa atlikušo aktivitāti uz sienām un sietiem karstā/mitrā klimatā. 2) Rezistences pārvaldības stratēģija: pārmaiņus lietošana ar citām klasēm, kombinācija ar piretroīdiem un PBO sietiem, marķieru monitorings. 3) Regulējošais ceļš: nitizinons jau ir “zināms” ārstiem un toksikologiem, taču formāli vektoru kontrolei nepieciešami atsevišķi novērtējumi — tas var paātrināt, bet neatcels standarta prasības.

Secinājums

Pētījums piedāvā retu “dubultu bonusu” vektoru kontrolei: jaunu bioloģisku metodi (ietekme uz tirozīna metabolismu pēc asins maltītes) un savienojumu ar gatavu drošības dokumentāciju. Ja nākamie soļi – formulēšana un testēšana mājās un būdās – apstiprinās laboratorijas rezultātus, nitizinons varētu kļūt par trūkstošo posmu tīkliem un aerosoliem, atkal “pārspējot” odus, kas jau ir iemācījušies sadzīvot ar mūsu vecajiem insekticīdiem.