Imūnās regulācijas, poliendokrinopātijas, enteropātijas (IPEX) sindroms

X-linked imūnās disregulāciju sindroms, malabsorbcijas un poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy, un enteropātijas, X-Linked - IPEX) ir reta smaga slimība. Pirmo reizi tā tika aprakstīta vairāk nekā pirms 20 gadiem lielā ģimenē, kurā tika atklāta ar dzimumu saistīta mantošana.

X-saistītā imūnās regulācijas sindroma, poliendokrinopātijas un enteropātijas patoģenēze

Tika pierādīts, ka IPEX attīstās kā rezultātā disregulāciju CD4 + šūnu funkcijas, kā palielināt T-šūnu aktivitāti un pārprodukcijas tsitokinon. IPEX modelis ir "pūkains" peles (sf). Slimību tiem ir X-saistīta, un to raksturo ādas bojājumi, attīstības aizkavēšanos, progresīva anēmija, trombocitopēnija, leikocitoze, limfadenopātija, hipogonādisma, infekciju, caureju, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kaheksija, un pāragras nāves. Kad imunoloģiskās pētījumi atklāja paaugstinātu aktivitāti CD4 + šūnās, kas hyperproduction citokīnu (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, un TNF-a). 2001. Gadā peles konstatēja gēnu f0хр3 pelēm. Šis gēns kodē proteīnu - skurfinu, kas iesaistīts gēnu transkripcijas regulēšanā.

FEX3 gēns, kas atbildīgs par IPEX izstrādi, tiek salīdzināts ar Xp11.23-Xq13.3 pie WASP gēna. To īpaši izpaužas CD4 + CD25 + regulējošās T šūnas. Pacientiem ar IPEX tika konstatēti šī gēna mutācijas.

Parasti autoreaktīvās T un B šūnas nobriešanas laikā izdalās pulsāciju. Kopā ar pasīvo self-tolerance mehānismi ir iesaistīti šajā procesā, regulējošās CD4 + T celis (Tn šūnas), kas atbalsta perifēro self-toleranci nomācošu aktivizēšanos un paplašināšanu autoreactive T-limfocītu. Vairums, CD4 + Tr šūnas formāli izpaužas CD25.

F0xp3 gēns, kas kodē scurfin olbaltumvielu, kas inhibē transkripciju, īpaši ir ekspresēts CD25 + CD4 + r šūnās aizsprostam un perifērijai. CD25 + CD4 + Tr šūnas ir funkcionāli nobriedušu limfocītu populācija, kas atzīst plašu "pašu" un "svešu" antigēnu klāstu. Trīmes trūkums proteīnā var izraisīt autoimūnu slimību attīstību. Ir pierādīts, ka CD25 + CD4 + perifērās asinis T šūnas izsaka f0xp3 un spēj slāpēt citu T šūnu aktivāciju un paplašināšanos. Activation of CD25-CD4 + T šūnu starpniecību TCR stimulācija inducē ekspresijas f0xp3, a f0xp3 + CD25- CD4 + T šūnām ir tas pats-nomākumu kā CD25 + CD4 + TrPēc stimulēšanas ar antigēnu CD25-Tr šūnas var kļūt par CD25 +.

X-saistītā imūnās regulācijas sindroma, poliendokrinopātijas un enteropātijas simptomi

Galvenie simptomi sindroms X-saistīta imūno disregulāciju, un poliendokrinopatii ir edokrinopatii enteropathy, celiakijas-negatīvs enteropathy, ekzēma, autoimūnas hemolītiskas anēmijas. Parasti klīniskās izpausmes attīstās perinatālajā periodā vai pirmajos dzīves mēnešos. Ir aprakstīti atsevišķi gadījumi, kad IPEX ir novēloti sākusies (pēc pirmā dzīves gada un pat pieaugušajiem).

Parasti pirmie simptomi sindroms X-saistīta imūnās regulācijas traucējumi, poliendokrinopatii un malabsorbcijas ir diabēts 1. Tipa un enteropathy nosacījumu Sekretorais caureja vai ileus. Pacientiem ar cukura diabētu, neskatoties uz insulīna lietošanu, ir grūti sasniegt euglie cēmiju. Cukura diabēta cēloņi IPEX ir izolētu šūnu iznīcināšana, ko izraisa iekaisums, nevis to agenesis, kā iepriekš domāja. Caureja dažreiz attīstās pirms barošanas sākuma, un vienmēr palielinās pret barošanas fona, bieži vien tas izraisa nespēju lietot enterālo barību. Aglādīna diēta vairumā gadījumu nav efektīva. Bieži vien caureju papildina zarnu asiņošana.

Citi simptomi, kas saistīti ar X-saistītu imūnās regulācijas sindromu, polyendocrinopathy un enteropātiju, galvenokārt izpaužas pacientiem, kuri ir vecāki par trim gadiem. Kā jau minēts iepriekš, tie ietver ekzēma (atopisks dermatīts eksfoliatīvs vai), trombocitopēniju, Kumbsa pozitīvu hemolītisko anēmiju, autoimūnas neitropēnijas, limfadenopātija, hipotireoīdisms. Pacientiem, kas necieš no diabēta bieži attīstās artrīts, astma, čūlainais kolīts, membranoenaya glomerulonefropatiya un intersticiāls nefrīts, sarkoidoe, perifēro polineiropātiju.

Infekcijas izpausmes (sepse, ieskaitot katetra saistīta peritonīta, pneimonija, septiskā artrīta) ir ne vienmēr komplikācija imūnsupresīvā terapijā. Galvenie infekciju patogēni ir Enterococcus un Staphylococcus aureus. Cēloņi, kas izraisa paaugstinātu jutību pret infekcijām, var būt imūnā disregulācija un / vai neitropēnija. Enteropātijas un ādas bojājumu klātbūtne veicina infekciju.

Augšanas aizkavēšanās var sākties antenatāli, un kacheksija ir bieži sastopams IPEX sindroma simptoms. Oka attīstās vairāku iemeslu dēļ: enteropātija, slikti kontrolēts cukura diabēts, paaugstināts citokīnu līmenis.

Visbiežāk pacienšu nāves cēloņi ir asiņošana, sepsi, nekontrolēta caureja un diabēta komplikācijas. Fatālie rezultāti bieži vien ir saistīti ar vakcināciju, vīrusu infekcijām un citiem eksogēnu imunitāti stimulējošiem efektiem.

X-saistītā imūnās regulācijas sindroma, poliendokrinopātijas un enteropātijas laboratoriskie rādītāji

Attiecība CD4 + / CD8 + subpopulations of T-limfocītu perifēro asiņu normāls vairumam pacientu. HLA-DR + un CD25 + T šūnu daudzums ir palielināts. Limfocītu proliferatīvā atbildes reakcija pret mitogēniem ir nedaudz samazināta vai normāla. Stimulācija limfocītu ar mitogēniem in vitro izraisa pastiprinātu izpausmi IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 un samazināta izpausmi INF-y. Vairumā pacientu, koncentrācija serumā imūnglobulīna IgA, IgG un IgM-normālu, tikai retos gadījumos atklājās hipogammaglobulinēmiju, samazināta specifisku antivielu veidošanos pēc vakcinācijas, un samazināja proliferatīva aktivitāti T-šūnām. IgE koncentrācija palielinās. Eoinofilija bieži tiek atklāta. Autoantivielas ir atrodami vairumam pacientu, šī antiviela ar saliņu šūnās un aizkuņģa dziedzera, insulīns dekarboksilzze glutamīnskābi (glutamīnskābe dekarboksilāzes - GAD), gludās muskulatūras, eritrocītus, zarnu epitēlija, gliadin, antigēni nieres, vairogdziedzera hormons, keratinocītu.

Histoloģiskā izmeklēšana atklāj zarnu gļotādas atrofiju, tās plāksnes un submucosāla slāņa infiltrāciju ar iekaisuma šūnām. Iekaisuma infiltrācija ir sastopama daudzos orgānos. Aizkuņģa dziedzerī - iekaisuma perēkļi un saliņu šūnu skaita vai trūkuma samazināšanās; aknās - holestāze un tauku deģenerācija; ādā - imūnsistēmas šūnu infiltrācija un izmaiņas, kas raksturīgas psoriātiskajai displāzijai; Nieres - tubulointerstitial nefrīts, fokusa cauruļveida aplāzija, membrānu glomerulopātija un granulu imūno noguldījumi glomerulārās pagrabā membrānas un kanāliņos.

X-saistīta imūnās regulācijas sindroma, polielendokrinopātijas un enteropātijas ārstēšana

Pastāvīga imūnsupresīvā terapija, ieskaitot ciklosporīnu A, takrolīmu, kortikosteroīdus, infliksimabu un rituksimabu, pozitīvi ietekmē daži pacienti. Ilgstoša takrolima lietošana ir ierobežota toksicitātes dēļ. Vairumā gadījumu, neraugoties uz ārstēšanu, slimība turpina pakāpeniski attīstīties.

Cilmes šūnu transplantācija ir veikta tikai dažiem pacientiem, un pieejamie rezultāti neļauj novērtēt tā efektivitāti IREH sindromā.