Iedzimta neitropēnija

Neitropēnija tiek definēta kā perifēro asiņu cirkulējošo neitrofilu skaita samazināšanās zem 1500 / μL (bērniem vecumā no 2 nedēļām līdz 1 gadam, zemākā norma ir 1000 / μp). Neitrofilu samazināšanās mazāka par 1000 / μl tiek uzskatīta par vieglu neitropēnijas pakāpi, 500-1000 / ml - vidēji, mazāk nekā 500 - smagu neitropēnijas pakāpi (agranulocitozi).

Izdalās iedzimta un iegūta neitropēnija.

Galvenās formas iedzimtu neitropēniju ir divi reta slimība, kas saistīta ar primāro defektu neitrofilo ražošanas - smagu iedzimtu neitropēniju (smagu iedzimtu neitropēniju - SCN) un ciklisko neitropēnijas (ciklisks neitropēniju - CN). Pēdējā desmitgades molekulāro ģenētisko pētījumu rezultāti norāda uz kopīgu ģenētisku defektu, kas ir abu slimību pamatā.

Smaga iedzimta neitropēnija

Pathogenesis

Smaga iedzimta neitropēnija ir ģenētiski neviendabīgs sindroms ar autosomu dominējošo mantojuma modeli. To poloi pārstāvji saskaras ar tādu pašu biežumu. Visbiežākais ģenētiskais defekts pacientiem ar SCN ir mutācija ELA2 gēnā (lokalizēta hromosomā 19, p.13.3), kas kodē ELA-2 neitrofilu elastāžu. Tādu pašu gēnu mutācijas tiek konstatētas ar ciklisku neitropēniju. Ja SCN mutācijas notiek visā BLA2 gēna garumā. ELA2 gēna molekulārās skrīninga rezultātā aptuveni 30 dažādas mutācijas tika konstatētas pacientiem. Neitrofila elastāze, kas saistīta ar kserīna proteāzes, ir iekļauta primāro neitrofilu granulās un tiek sintezēta promjelocītu stadijā. Šī fermenta precīzā loma joprojām nav skaidra, taču tiek pieņemts, ka promielocīti ar mutācijas neitrofilu elastozi kaulaudos saista paātrinātu apoptozi.

Turklāt retos SCN gadījumos tiek konstatētas mutācijas GFII (neitrofilu elastāzes aktivācijas faktors) un 6-CSFR, kas kodē G-CSF receptoru. Kostmana sindroms (Kostmana sindroms)

Costmana sindroms ir SCN veids, kam piemīt autosomāli recessīvs mantojuma veids.

1956. Gadā R. Kostmann viena no pirmajām, kas aprakstīts gadījumā iedzimtu Agranulocitozes ir seši bērni no cieši laulības, jo zviedru ģimenē ar kāpurķēžu autosomāli recesīvo mantojuma slimību. Visos pacientiem neitropēnija bija saistīta ar mielopoēzes bloku promjelocītu stadijā. 1975. Gadā Zviedrijā tika publicēti vēl 10 lietas. Līdz šim ir zināms tikai viens izdzīvojušais "Costmana ģimenes" pārstāvis, kurā pēc 1975. Gada piedzima vēl pieci bērni.

X saistīta neitropēnija (XLN)

Vairāki X-saistītas neitropēnijas gadījumi ir aprakstīti literatūrā. Divos no šiem pacientiem Wiskott-Aldrich sindroma pacientiem konstatēja WASP gēna mutāciju. Interesanti, ka, neraugoties uz vienas un tās pašas gēna mutācijām, pacientiem ar XLN nav trombocitopēnijas un citu Wiskott-Aldrich sindroma pazīmju. Tiek pieņemts, ka mutācija pie XLIM noved pie nemainīgas WASP proteīna aktivācijas. Tomēr neitropēnijas patoģenēze nav zināma.

X-saistītas neitropēnijas simptomi

Pirmās smagas iedzimtas neitropēnijas pazīmes parādās pirmajos dzīves mēnešos. Jaundzimušo periodā var rasties epizodes unmotivated drudzis, vietējās kabatās baktēriju infekcijas, ādas, zemādas audos, ilgstoši dziedināšanas nabas brūces, festering omphalitis. Pastāv limfadenīts, hepato-splenomegālija. Parastā slimības izpausme ir atkārtots smags čūlas stomatīts, gingivīts. Pacienti cieš no zarnu iekaisuma, smagas elpošanas trakta infekcijas, atkārtotas pneimonijas, plaušu abscesu, urīnceļu infekciju, kuņģa-zarnu trakta. Bez atbilstošas terapijas rodas smagi septiski procesi, septicēmija, aknu abscesi, peritonīts. Starp tipiskiem patogēniem ir dažādi Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia celmi. Papildus infekcijas izpausmēm ir iespējama augšanas aizturi un fiziskā attīstība.

Asins analīzēs no pirmajiem dzīves mēnešiem ir dziļa neitronopija, vairumā gadījumu neitrofilu saturs nepārsniedz 200 / ml, pat smagas infekcijas gadījumā. Parasti ir monocitozi, trombocītu skaita palielināšanās, viegla anēmija. Kopējais leikocītu skaits bieži ir normāls monocitozes dēļ. Proteīnogrammā ir hipergammaglobulinēmija, komplekta līmenis vairumā gadījumu ir normāls. Antinutrofila antivielas nav noteiktas. Nefrofilu fagocitārās funkcijas pētījumā superoksīda metabolisma rādītāji ir tuvu normālam, neietekmē absorbcijas un šķelšanas spējas. Atšķirībā no veseliem donoriem, pacienti neitrofilos izsaka CD64 + (FcγR1 receptoru), CD16 + FcyIII receptoru ekspresija tiek samazināta. Reakcija uz IL-8 arī ir samazināta.

Pētot kaulu smadzenes mieloīdo hiperplāziju fona, mieloblastu skaita palielināšanos, promielocītu līmeņa nogatavošanās pārrāvumu, konstatē bieži eozinofiliju. Citogēnā pārbaude atklāj normālu kaulu smadzeņu šūnu kariotipu.

Visiem pacientiem ar SCN ir augsts mielodisplastiskās sindroma un akūtas mieloblāzijas leikēmijas attīstības risks, tomēr šo komplikāciju attiecība pret G-CSF terapiju joprojām nav skaidra. Ņemot vērā Francijas reģistru, kurā ietilpst vairāk nekā 350 pacienti ar iedzimtām smagām neitropēnijām, pārveidošanās uz akūtu mielogēnu leikēmiju ir aptuveni 2% gadā. Šajā pacientu grupā nebija saistītas ļaundabīgas slimības pārveides ar vecumu, dzimumu, ārstēšanas ilgumu, G-CSF devu.

Šie dati norāda uz nepieciešamību pastāvīgi uzraudzīt pacientus, tostarp regulāri veikt klīnisku izmeklēšanu, laboratorisko indikatoru uzraudzību, mielogrammas vismaz reizi gadā.

X-saistītas neitropēnijas ārstēšana

Rezultāti, kas iegūti klīniskajos pētījumos, lietojot kortikosteroīdus, androgēnu narkotiku litiju, intravenozo imūnglobulīnu preparātus parādīja viņiem neefektīvu granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF), ir piemērots kopš the late 80-to gadu, un ievērojami uzlaboja slimības gaitu vairumā pacientu. Sākotnējā dienas deva parasti ir 3-5 mg / kg, pēc tam izvēlas efektīvā deva un ievadīšanas biežums. Dažos gadījumos ir nepieciešams būtiski palielināt devu, sasniedzot 100 μg / kg dienā vai vairāk. Ilgtermiņa novērošana pacientiem, kuri saņem terapiju ar G-CSF, liecina, ka tie nav novērota samazināšanās efektivitātei ārstēšana, kas saistīta ar antivielu veidošanos un kaulu smadzeņu izsīkumu. Starp blakusparādībām visbiežāk gripai līdzīgi simptomi, aptuveni 5% no pacientiem attīstās trombocitopēnija vieglas vai vidēji smagas. Tomēr dažos gadījumos G-CSF terapija ir neefektīva. Šādi gadījumi ir indikācija kaulu smadzeņu transplantācijai, perifēro cilmes šūnām.

Pacientu ārstēšanas svarīga sastāvdaļa ir adekvāta antibiotiku terapija, kas, cita starpā, paredz profilaksi.

Prognoze

Slimības gaita ir smaga, bez adekvātas terapijas, lielākā daļa pacientu mirst jaunībā, mirstība sasniedz 70%.

Cikliskā neitropēnija

Cikliskā neitropēnija attiecas arī uz retajām slimībām, un tai raksturīga ievērojama (mazāk par 200 ml / ml) neitrofilo perifērisko asiņu skaita samazināšanās, kas sastopama aptuveni 3 nedēļas. Iedzīvotāju biežums ir aptuveni 1-2 gadījumi uz 1 miljonu. Abu dzimumu pārstāvji saskaras ar tādu pašu biežumu.

Cikliskās neitropēnijas patoģenēze

Slimība notiek sporādiski vai tai ir autosomu dominējošais mantojuma modelis. Tas, kā minēts iepriekš, ir balstīts uz ELA2 gēna mutāciju. Atsevišķos gadījumos, kad notiek cikliskā neitropēnija, mutācijas parasti tiek lokalizētas 4 gēna intronos. Neitrofilo prekursoru paātrinātais apoptoze, kas izteiktāk izpaužas ar SCN, ir šo slimību izplatība.

Daudzi šo slimību patofizioloģijas aspekti joprojām ir neskaidri, jo īpaši nav precīza neitropēniska cikla izskaidrojuma. Var pieņemt, ka apaugļošanās paātrināšanās gadījumu gadījumā var novērot ciklikumu, kurā novērojams ievērojams daudzums prekursoru, kā tas novērots ar SCN. Tādējādi atšķirīgs slimību fenotips var būt atkarīgs no specifiskām mutācijām, kas izraisa mieloīdo progenitoru apoptozes ātrumu.

Nav pilnīgi skaidrs, kāpēc transformācija uz AML notiek tikai ar smagu iedzimtu neitropēniju. Varbūt, reaģējot uz nopietnu SCN pacientu kaulu smadzeņu mielocītu zudumu, notiek intensīvāka cilmes šūnu izgrūšana, kas ir daudz jutīgākas pret leikēmijas pārveidošanu.

Cikliskās neitropēnijas simptomi

Salīdzinot ar smagu iedzimtu neitropēniju, cikliālā neitropēnija ir daudz izdevīgāka. Pirmās slimības pazīmes parādās pirmajā dzīves gadā. Klīnisko attēlu raksturo ar dažādu lokalizāciju izraisītu bakteriālu infekciju periodiskumu. Periodiskums ir no 14 līdz 36 dienām, 70% pacientu - 21 dienu. Neitropēnijas epizodes parasti ilgst no 3 līdz 10 dienām, pēc tam neitrofilu skaits atgriežas normālos vai subnormalos rādītājos. Neitropēnijas laikā monocītu skaits palielinās. Pacientiem ar drudzi drudzis ir infekcijas un iekaisuma ādas bojājumi, dziļi šūnu audi, limfadenīts, paraprocitīts. Attīstās smagas čūlas periodonta bojājumi, afosāls stomatīts, glossīts un gingivīts. Iesaistīti arī dažādi elpceļu departamenti, atkārtots otitis. Starp svarīgo likumsakarīgi atrodama: pyogenic flora patogēniem oportūnistisko infekciju, sēnīšu, vislielākais drauds dzīvībai ir anaerobā bakteriēmiju izraisa Clostridium spp, ir iemesls destruktīvas enterokolīts, peritonīts ..

Cikliskās neitropēnijas ārstēšana

Lielākā daļa cikliskās neitropēnijas gadījumu reaģē uz G-KSF terapiju, lietojot 2-3 mkg / kg devā dienā vai jebkurā citā dienā (dažiem pacientiem, divas reizes nedēļā). G-CSF ievadīšana neietekmē slimības ciklikumu, bet var samazināt neitralizācijas epizožu ilgumu un neitropēnijas smaguma pakāpi.

Atšķirībā no pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju, slimības pārveidošana par AML netika novērota.

Papildus aprakstītajām iedzimtas smagas neitropēnijas formām ir daudz iedzimtu sindromu, no kuriem viena izpausme ir neitropēnija.

Individuāli iedzimtie sindromi kopā ar neitropēniju

Sindroms	Mantojuma veids	Gēns	Klīniskais attēls
Giler IgM sindroms (HIGM1)	HS	Gr39	Kombinēts imūndeficīts, dažādas smaguma neitropēnija (cikliskās formas ir oocisti)
Retikulāra dneenogēneze		Nezināms	Kombinēts imūndeficīts, neitropēnija, anēmija
WHIM sindroms	AR	CXCR4	Hipogammaglobulinēmija, neitropēnija, kārpas, atkārtotas bakteriālas infekcijas
Čediakas-Higashi sindroms (Chiidiak-Higashi)	AR	GAISMAS	Neitropēniju, albīnisms, milzu citoplazmas granulas, lymphohistiocytic infiltrāciju, trombotsitopagiya, pavājināta funkcija no NK šūnu
Sindroms Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AR		Neirotropija, aplastiska anēmija, skeleta anomālijas, augšanas aizture, aizkuņģa dziedzera nepietiekamība
Bārta (Barlh) sindroms	HS	TAZ	Neitropēnija, bieži cikliska, kardiomiopātija, amnociduria
Cohen sindroms dysmorphic	AR	COH1	Neitropēnija. Garīgā atpalicība

[1], [2], [3], [4]