Cistiskā fibroze bērniem

Cistiskā fibroze ir iedzimta slimība, kas ietekmē eksokrīnas dziedzerus, galvenokārt kuņģa-zarnu trakta un elpošanas sistēmu. Tā rezultātā attīstās HOPS, aizkuņģa dziedzera eksokriskās daļas nepietiekamība un pārmērīgi augsts elektrolītu saturs sviedros. Diagnozes pamatā ir rīšanas tests vai 2 mutāciju identificēšana pacientiem ar raksturīgiem simptomiem, kas izraisa cistisko fibrozi. Cistiskās fibrozes ārstēšana veicina ārstu, kas specializējas dažādās medicīnas jomās, medmāsām, psihologiem un sociālajiem darbiniekiem, obligātu piedalīšanos.

ICD-10 kods

• Е84 Kītisks fibrozes.
• E84.0 Cistiskā fibroze ar plaušu izpausmēm.
• E84.1. Cistiskā fibroze ar zarnu izpausmēm.
• E84.8 Cistiskā fibroze ar citām izpausmēm.
• Е84.9 Cistiskā fibroze, nenoteikta.

Cistiskās fibrozes epidemioloģija

Cistiskās fibrozes mantojums ir autosomāls recesīvs veids. Ja abiem vecākiem ir heterozigotisks par patoloģisku CFTR gēnu , slimu bērna radīšanas iespēja ir par 25% katrai grūtniecības pakāpei. Cistiskās fibrozes sastopamība 1 uz 10 000-12 000 jaundzimušajiem. Lielākajā daļā Eiropas un Ziemeļamerikas valstu viņi saslimst no 1: 2000 līdz 1: 4000 jaundzimušajiem. Cistiskās fibrozes izplatība Ukrainā ir 1: 9000 jaundzimušo. Katru gadu ASV - 2000, Francijā, Anglijā, Vācijā - no 500 līdz 800, un visā pasaulē - vairāk nekā 45 000 bērnu, kas cieš no cistiskās fibrozes.

Gene CFTR (Mukoviscidoze transmembrānu vadītspēju regulators) atrodas uz garo roku hromosomas 7. šajā reģionā Q31, tā garums ir aptuveni 250,000 nukleotīdu pāru un satur 27 exons. CFTR tiek piešķirts ATP saistošu olbaltumvielu virsmasim. Tas ir transmembrāna proteīns, kas atrodas uz vairāku epitēlija šūnu virsmas, kas darbojas kā cAMP atkarīgs hlora kanāls. CFTR ir iesaistīts arī citu jonu kanālu un membrānu transporta regulēšanā. Pašlaik ir zināms aptuveni 1200 CFTR gēna mutācijas , visbiežāk sastopamā mutācija ir AF508, otrā visbiežāk ir CFTR dzēriens 2,3.

[1], [2], [3], [4], [5],

Cistiskās fibrozes cēloņi

Cistiskā fibroze ir visizplatītākā ģenētiskās slimības ilguma saīsināšana baltajā populācijā. Amerikas Savienotajās Valstīs šī slimība sastopama biežāk kā aptuveni 1/3300 bērnu, no baltajiem iedzīvotājiem - 1/15 300 starp melnādainiem un 1/32 000 Āzijas iedzīvotājiem. Pateicoties uzlabotai ārstēšanai un paredzamās dzīves ilgumam, 40% pacientu ir pieaugušie.

Apmēram 3% baltā populācijas ir heterozigoti cistiskā fibrozes gēna nesēji, kuriem ir autosomāli recesīvs mantojuma veids. Gēns, kas atbildīgs par cistiskās fibrozes attīstību, atrodas 7. Hromosomas (7q) garajā daļā. Tas kodē membrānas proteīnu, ko sauc par transmisīvo cistisko fibrozes regulatoru (MBTP). Visbiežāk šī gēna mutācija tiek dēvēta par deltaF508, tās biežums ir apmēram 70% pacientiem ar cistisko fibrozi. Ar šo mutāciju viena aminoskābes atlikums, fenilalanīns, tiek zaudēta 508. CFTR pozīcijā. Vairāk nekā 1200 retāk sastopamās mutācijas veido atlikušos 30%. Lai gan CFTR funkcija nav precīzi zināma, tiek uzskatīts, ka tā ir daļa no cAMP atkarīgā hlorīda kanāla, kas regulē nātrija un hlora transportēšanu caur šūnu membrānu. Heterozigotiskajos nesējos elektrolītu transportēšanai epitēlija šūnās var būt nelieli traucējumi, bet klīniskās izpausmes nav.

[6], [7], [8]

Cistiskās fibrozes simptomi

Jaundzimušā periodā cistisko fibrozi saista zarnu obstrukcijas pazīmes ( mekonija ileuss ), dažos gadījumos - peritonīts, kas saistīts ar zarnu sienas perforāciju.

Mekonijs ileuss blokādes dēļ no lūmena līkumainās zarnas viskozs bieza mekonija var ātrāk izpausme, un tiek novērota 15-20% no bērniem ar cistisko fibrozi. Bieži ar mekoniju ileusu novēroja volvulus, zarnu perforācija vai atrēzija, un, ar izņēmumiem, lai tālāk attīstītu citus simptomi cistisko fibrozi. Arī cistisko fibrozi var rasties vēlāk izvadīšanu mekonija un mekonijs obstrukcija sindromu (pārejoša forma zems ileuss, attīstās dēļ, veidojot vienu vai vairāk blīvām mekonija aizbāžņiem ar anālo atveri vai resno zarnu).

Zīdaiņiem, kuriem nav mekonija ileusa izpausmju, slimības sākums var ilgāk atgūt sākotnējo ķermeņa svaru un nepietiekamu ķermeņa masas pieaugumu 4-6 nedēļu laikā.

Bērni ar mākslīgo sojas maisījumu vai govs piena olbaltumvielu malabsorbcijas rezultātā var attīstīties hipoproteinēmija ar tūsku un anēmiju.

50% pacientu ar cistisko fibrozi pirmās slimības izpausmes ir plaušu izpausmes. Bieži vien ir recidivējošas un hroniskas infekcijas, ko izraisa klepus un sēkšana. Visbiežāk trauksmi izraisa obsesīvs klepus ar viegli sadalāmu krēpu, bieži vien ar vemšanu un miega traucējumiem. Ar slimības progresēšanu parādīsies atsaukšanas starpribu telpas, palīgtelpa muskuļus iesaistītas elpošana, muca krūškurvja, pirksti veidā "stilbiņi" un cianoze. Augšējo elpošanas ceļu sabojāšanās parasti izpaužas ar deguna polipozi un hronisku vai atkārtotu sinusītu. Pusaudžiem var būt novēlota fiziskā attīstība, novēlota pubertātes attīstība, samazināta tolerance pret fizisko slodzi.

Aizkuņģa dziedzera nepietiekamība klīniski sastopama 85-90% bērnu, parasti agrīnā periodā, un tai var būt progresējoša slimība. Klīniskie simptomi ir biežas, lieli, treknu krēsli ar aizskarošu smarža, paaugstinātu vēdera un fiziskās attīstības kavēšanās ar samazinās zemādas tauku samazināšanu un muskuļu masu, neskatoties uz normālu vai palielināta apetīte. Taisnās zarnas prolapss ir novērots 20% bērnu, kas jaunāki par 1-2 gadiem, kuri nesaņem ārstēšanu. Var pievienot arī taukos šķīstošo vitamīnu deficīta izpausmes.

Pārmērīga svīšana karstā laikā vai ar drudzi var izraisīt hipotoniskas dehidratācijas epizodes un asinsvadu nepietiekamību. Sausā vidē zīdaiņi var attīstīties hroniska vielmaiņas alkaloze. Sāls kristālu un sāļās ādas garšas veidošanās ir raksturīga MB un padara diagnozi ļoti iespējamu.

Pacientiem, kas vecāki par 13 gadiem vairāk nekā 17% no attīstīt I tipa cukura diabēts, un 5-6% attīstīt multilobular aknu ciroze ar barības vada vēnas un veidošanās portāla hipertensiju. Hroniskas vai periodiskas sāpes vēderā, var būt saistītas invagināciju, kuņģa čūlu veidošanās, paraappendikulyarnym abscess, pankreatīts, gastroezofageālā refluksa, ezofagītu, žultspūšļa bojājuma vai epizodes daļējas zarnu aizsprostojuma dēļ nenormāli biezu un viskozs ekskrementi. Komplikācijas cistiskās fibrozes ietvert arī osteopēnijas / osteoporozes un periodiskas artralģija / artrīts.

Cistiskās fibrozes plaušu izpausmes

Parasti pēc dzemdībām plaušām ir normāla histoloģiska struktūra. Plaušu bojājumi sāk mazs kalibra difūzo bronhiālo obstrukciju, kas ir pārmērīgi bieza un viskoza sekrēcija. Bronhiolīts un elpceļu aizsprostojums, izmantojot gļotas-gūžas zobus, attīstās sekundāri pēc obstrukcijas un infekcijas. Izmaiņas bronhos ir biežākas nekā parenhīmas bojājumi. Emfizēma nav ļoti izteikta. Ar procesa progresēšanu plaušās bronhu sieniņa sabiezē; elpceļi ir piepildīti ar gļotādu, viskozu noslēpumu; ir atelākās vietas; palielinās bazālie limfmezgli. Hroniska hipoksēmija izraisa plaušu artēriju, plaušu hipertensijas un labās ventrikulārās hipertrofijas muskuļu slāņa hipertrofiju. Lielākā daļa plaušu izmaiņu var būt iekaisums, kas atkal attīstās, pateicoties neitrofilu atbrīvošanai no proteolītiskajiem enzīmiem elpošanas traktā. Šķidrums, kas iegūts no bronhu alveolārajiem lavāņiem, satur jau sen agrā vecumā lielu skaitu neitrofilo un neitrofīlu elastāzes, DNS un interleikīna 8 paaugstinātu koncentrāciju.

Hroniska plaušu slimība attīstās gandrīz visiem pacientiem un noved pie periodiskas saasināšanās ar infekciozu iekaisumu un pakāpenisku plaušu funkcijas samazināšanos. Agrīnajā periodā galvenais cēlonis, kas izaudzēts no elpošanas ceļiem, ir Staphylococcus aureus, bet slimības attīstībā visbiežāk tiek sēti Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas mikloīdu variants tiek atzīmēts tikai cistiskā fibroze. Kolonizācija Burkholderia cepacia rodas apmēram 7% pieaugušo pacientu un var būt saistīta ar strauju plaušu funkcijas samazināšanos.

Cistiskās fibrozes klasifikācija

Ir trīs formas cistiskās fibrozes:

• jaukti (75-80%);
• pārsvarā plaušu (15-20%);
• galvenokārt zarnās (5%).

Daži autori ir arī izolēts aknu forma harakterizuyuuyusya ciroze, portāla hipertensiju, ascīts, izolēts elektrolīts (psevdosindrom Bartter), mekonija ileus, dzēš un netipisku, cistisko fibrozi.

Procesa fāze un aktivitāte:

• atbrīvošanas fāze:
  • zema aktivitāte;
  • vidējā aktivitāte;
• paasinājuma fāze:
  • bronhīts;
  • pneimonija.

Gandrīz visas eksokrīnas dziedzeri tiek dažādi ietekmēti un izplatās. Dziedzeros var:

• attīstīt luminal aizsprostojums to izvadkanāli viskozu vai biezu eozinofilo materiālu (aizkuņģa dziedzera, zarnu dziedzeri, intrahepatiska žultsvadu, žultspūšļa, zemžokļa dziedzeri);
• histoloģiskas pārmaiņas un sekrēcijas hiperprodukcija (traheobronchial un Brunner's glands);
•  nav histoloģisku izmaiņu, bet jāpalielina nātrija un hlora (sviedri, parotīds un mazie zarnu dziedzeri) sekrēcija.

Neauglība ir novērota 98% pieaugušo vīriešu atkal sakarā ar nepietiekama attīstība seminiferous kanāliem vai citu veidu obstruktīvas azoospermija. Sievietēm auglība samazinās, jo ir izveidojusies bieza dzemdes kakla kakla slepenība, lai gan daudzas sievietes ar cistisko fibrozi ir grūtnieces un laicīgi dzemdējušas. Tajā pašā laikā ir pieaudzis mātes komplikāciju biežums un priekšlaicīgas dzemdības.

[9], [10], [11],

Cistiskās fibrozes diagnostika

Diagnoze tiek pieņemta, pamatojoties uz raksturīgām klīniskām izpausmēm, un to apstiprina, veicot sviedru pārbaudi vai identificējot divas zināmas mutācijas, kas ir atbildīgas par cistisko fibrozi. Parasti diagnozi apstiprina pirmajā dzīves gadā vai agrīnā vecumā, bet aptuveni 10% pacientu tiek diagnosticēti tikai pusaudžiem vai jauniešiem.

Vienīgais drošais sviedru tests ir kinētiska pilokarpīna elektroforēzes tests: vietējo svīšanu veicina pilokarpīns; mēra šķidruma daudzumu un tajā nosaka hlora koncentrāciju. Pacientiem ar raksturīgo no cistiskās fibrozes vai kam ģimenes anamnēzē hlora koncentrācijas šķidrajā sviedri vairāk nekā 60 mEq / l klīniskas izpausmes apstiprina diagnozi. Bērniem pirmajā dzīves gadā hlora koncentrācija, kas pārsniedz 30 meq / l, norāda uz lielu cistiskās fibrozes varbūtību. Kļūdaini negatīvs rezultāti ir reti (apmēram 1: 1000 pacientiem ar cistisko fibrozi ir hlora saturs sviedru šķidrums vismaz 50 meq / l), bet tas var notikt klātbūtnē tūskas un hypoproteinemia vai kad nepietiekama sviedri šķidrums. Viltus pozitīvus rezultātus parasti izraisa tehniskas kļūdas. Pārejošs koncentrācijas hlora pot var rasties saistībā ar psihosociālo atņemšanu (bērnu ļaunprātīgu izmantošanu, gipoopeka), un pacientiem ar anoreksijas. Neskatoties uz to, ka rezultāti ir derīgi jau no otrā dzīves dienā, pietiekams paraugu apjoms (vairāk nekā 75 mg uz filtrpapīra, jeb vairāk nekā 15 l kapilāru), var būt grūti piecelties uz bērna vecumu 3-4 nedēļām. Neatkarīgi no tā, ka ar vecumu hlora koncentrācija plūstošajā šķidrumā nedaudz palielinās, paraugs pieaugušajiem ir uzticams.

Neliela daļa no pacientiem, ir tā saukto netipisku cistisko fibrozi, hroniska bronhīta, kas izpaužas ar noturību Pseudomonas, aizkuņģa dziedzera un normālu funkciju vai normāls uz augšējo normas robežu, hlora pot. Parasti kalpo par aizkuņģa dziedzera pacientiem tiek novērotas ar 1 vai 2 "mild" mutācijām cistisko fibrozi gēnu, tā kā dziedzera nepietiekamība ir izstrādāts tikai pacientiem ar diviem "smago" mutācijas. Ģenētiskā diagnoze ir indicēta pacientiem ar klīnisku priekšstatu par cistisko fibrozi normālā vai augšējā normālā hlora satura robežās pot.

Pacienti ar vienu vai vairākiem fenotipa pazīmes tipisks cistisko fibrozi, vai klātbūtnē cistiskās fibrozes sibs par diagnozi var apstiprināt identifikāciju divu pazīstamu mutāciju cistiskā fibroze gēnu.

Pacienti ar cistisko fibrozi var noteikt degunā pieauga transepithelial potenciālu starpība, jo palielinās reabsorbciju nātrija epitēlija ir salīdzinoši necaurlaidīgu hlora. Šie dati var būt diagnostiski nozīmīgi normālā vai augšējā hlora koncentrācijas normatīvā sviedri, un, ja nav konstatētas 2 cistiskā fibrozes gēna mutācijas.

Imūnreaktīvā tripsīna koncentrācija serumā palielinās bērniem pirmajā dzīves gadā, kas cieš no cistiskās fibrozes. Šī enzīma koncentrācijas noteikšana kombinācijā ar gēnu diagnostiku un sviedru sadalījumu ir jaunu dzimuma skrīninga programmu pamatā daudzās pasaules valstīs.

Par pāriem, kuros abi partneri ir nēsātāji cistiskās fibrozes (parasti nosaka pēc dzimšanas slimu bērnu vai skrīninga programmas veikšanai - pirms ieņemšanas vai pirmsdzemdību), var veikt ģenētisko diagnostiku preimplantācijas vai pirmsdzemdību diagnozi. Tagad ASV ieteica šo skrīningu pārvadātāju gēnu cistisko fibrozi regulāri veiktas pamatprogrammās dzemdniecības aizspriedums vai pirmsdzemdību. Arī ar augļa ultraskaņu var redzēt ehogēnu (hiperhiozi) zarnu, kas norāda uz palielinātu cistiskās fibrozes risku; šādos gadījumos būtu jāpiedāvā ģenētiskā diagnoze.

Pacientiem ar aizkuņģa dziedzera nepietiekamību divpadsmitpirkstu zarnas saturs ir anomāli viskozs, tas nosaka to, ka fermentu aktivitāte nav vai tiek strauji samazināta, kā arī samazina HCO3 koncentrāciju; izkārnījumos trīpsīns un himotripsīns nav vai ir strauji samazināts. Stimulācijas tests ar sekretīna pankreozīmīnu ir "zelta standarts", lai novērtētu aizkuņģa dziedzera eksokrīno funkciju; taču tas ir invazīvs tehniski sarežģīts tests. Neinvazīvs netiešs aizkuņģa dziedzera funkcijas novērtējums tiek veikts, mērot 72 stundu ilgu tauku izdalīšanos izkārnījumos vai nosakot cilvēka aizkuņģa dziedzera elastāzes koncentrāciju izkārnījumos. Šis pēdējais pētījums ir ticams pat eksogēnu aizkuņģa dziedzera enzīmu klātbūtnē. Gados vecākiem pacientiem aptuveni 40% pacientu ar cistisko fibrozi ir novērota cukura diabēta pazīme, kas izraisa glikozes toleranci; samazināta glikozes tolerance attīstās samazinātas vai vēlīnās insulīna sekrēcijas rezultātā, 17% attīstās no insulīna atkarīgs cukura diabēts.

Krūškurvja rentgenogrāfija un augstas izšķirtspējas CG var pierādīt bronhu sieniņas hiperinflācijas un sabiezēšanas agrīnās stadijās. Pēc tam ir infiltrācijas vietas, atelektāze un bazālo limfmezglu reakcija. Ar slimības progresēšanu attīstās segmentālā vai dobuma atelektāzija, cistu veidošanās, bronhektāzes un plaušu artērijas un labās puses kambauzes palielināšanās. Ir raksturīgas izliekšanās un pirkstu aptumšošana, atspoguļojot gļotu uzkrāšanos paplašinātajos bronhos. Praktiski visos gadījumos rentgenogrāfija un CT skenēšana parāda deguna blakusdobumu samazināšanos.

Plaušu funkcijas pētījumā identificēta hipoksēmija; samazināšanās piespiedu dzīvotspējai (FIS), piespiedu izelpas tilpums 1 sekundē (FEV1), vidējais tilpuma izelpa ātrumu starp 25 un 75% (SOS25-75) attiecība FEV1 / FVC - Tiffno indekss; plaušu atlikuma palielināšanās (OOL) un plaušu atlikušā tilpuma attiecība pret kopējo plaušu tilpumu. 50% pacientu ir atgriezeniskas elpceļu obstrukcijas pazīmes - funkcionālo parametru uzlabošana pēc bronhodilatatora aerosola ieelpošanas.

[12], [13], [14], [15]

Kāda ir cistiskās fibrozes prognoze?

Cistisko fibrozi un tās gaitu lielā mērā nosaka plaušu bojājuma pakāpe. Šis sabojāšanās ir neatgriezenisks, kas izraisa izsīkumu un galu galā nāvi, kas parasti rodas, kombinējot elpošanas mazspēju un plaušu sirds slimību. Prognoze ir ievērojami uzlabojusies pēdējo 5 gadu desmitu laikā, galvenokārt aktīvas ārstēšanas dēļ, pirms attīstās neatgriezeniskas izmaiņas plaušās. Vidējais paredzamais dzīves ilgums ASV ir 35 gadi. Dzīves ilgums pacientiem bez aizkuņģa dziedzera darbības traucējumiem ir garāks. Sieviešu dzimums, agrīna kolonizācija ar mukoīdu Pseudomonas, plaušu bojājums debitēs, smēķēšana un elpceļu hiperreaktivitāte ir saistīta ar nedaudz sliktāku prognozi. FEV1, kas novērtēts pēc vecuma un dzimuma, ir vislabākais mirstības rādītājs.