Valdenštrema B šūnu limfoplazmatiskā limfoma

Ļaundabīga limfoproliferatīva (imūnproliferatīva) slimība, limfoplazmacītiska limfoma jeb Valdenstrēma makroglobulinēmija ir mazo B limfocītu – B šūnu, kas nodrošina limfātiskās sistēmas aizsargfunkcijas un organisma humorālo imunitāti, – šūnu neoplazma. Diagnoze jānosaka tikai pēc visu pārējo mazo B šūnu limfomu izslēgšanas. Valdenstrēma makroglobulinemiju 1944. gadā aprakstīja Jans G. Valdenstrēms, kurš diviem pacientiem ziņoja par neparastām limfadenopātiskas asiņošanas, anēmijas, palielināta grimšanas ātruma, hiperviskozitātes un hipergammaglobulinēmijas izpausmēm. [ 1 ], [ 2 ]

Epidemioloģija

Šis limfomas veids ir reta, lēni progresējoša hematoloģiska ļaundabīga slimība, un klīniskā statistika lēš, ka tās atklāšanas līmenis šajā slimību grupā ir aptuveni 2%. Turklāt vīriešu pacientu ir gandrīz divreiz vairāk nekā sieviešu pacientu.

Saskaņā ar dažiem datiem, limfoplazmacītiskās limfomas gadījumu biežums gadā Eiropas valstīs ir viens uz 102 tūkstošiem cilvēku, bet ASV – viens uz 260 tūkstošiem. [ 3 ]

Cēloņi limfoplazmatiskā limfoma

Līdz šim vairuma onkoloģisko slimību etioloģija joprojām nav zināma, taču dažu no tām ģenētiskā pamata izpēte turpinās. Pētot ļaundabīgo plazmas šūnu slimību, tostarp B šūnu limfoplazmacītiskās limfomas – Valdenstrēma makroglobulinēmijas, cēloņus, pētnieki ir atklājuši saistību starp B limfocītu patoloģisku proliferāciju (šūnu dalīšanos) to diferenciācijas vēlīnā stadijā ar noteiktu molekulāri-gēnu traucējumu klātbūtni, kas maina šūnu pamatfunkcijas.

Pacientiem ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju ir konstatētas izmaiņas dažos gēnos - somatiskās mutācijas, tas ir, ietekmē tikai audus ar bojājumiem atsevišķas klonālās šūnu populācijas gēnos un veido to genoma variantus, kas noved pie cikliskiem un strukturāliem traucējumiem šūnu līmenī.

Pirmkārt, tās ir somatiskas MYD88 (L265P) gēna un CXCR4 mutācijas, kas kodē citozola proteīnu, kam ir svarīga loma iedzimtajā un adaptīvajā imūnreakcijā: kā adapteris tas nodrošina signālu pārraidi no iekaisuma mediatora IL-1 (interleikīna-1) un Toll līdzīgām receptoru šūnām, kas aktivizē imūnreakciju. Somatisko mutāciju rezultātā rodas anomālijas šī proteīna molekulas polipeptīdu ķēdē - tā strukturālajā pamatā. [ 4 ]

Riska faktori

Papildus vispārējiem riska faktoriem (paaugstināta starojuma līmeņa iedarbība, kancerogēnas ķīmiskas vielas utt.), par paaugstinātas Valdenstrēma makroglobulinēmijas kā zemas pakāpes limfoproliferatīvas slimības attīstības iespējamības prognozētājiem tiek uzskatīti šādi faktori:

• vecums (virs 65 gadiem);
• radinieku klātbūtne ar šo diagnozi, kā arī ar B šūnu ne-Hodžkina limfomu vai hronisku limfoleikozi;
• hronisks C hepatīts;
• labdabīgas monoklonālas gammopātijas anamnēze, idiopātiska hematoloģiska slimība, kuras būtība ir patoloģiski izmainītu M tipa gamma globulīnu ražošana limfocītu plazmas šūnās;
• autoimūnas slimības, jo īpaši Šegrena sindroms.

Pathogenesis

Saskaroties ar antigēnu vai T limfocītu stimulācijas rezultātā, daži B limfocīti pārveidojas par plazmas šūnām – limfocītiskām plazmas šūnām, kas pēc noteiktām transformācijām sāk ražot aizsargājošus globulārus proteīnus, proti, gamma globulīnus (imūnglobulīnus jeb antivielas).

Limfoplazmacītiskās limfomas/Valdenstrēma makroglobulinēmijas patoģenēze ietver B šūnu hiperproliferāciju, limfocītiskā plazmas šūnu klona pārmērīgu daudzumu un imūnglobulīna M (IgM), ko sauc arī par monoklonālo imūnglobulīnu vai M proteīnu, pārmērīgu veidošanos asinīs. Šī ir galvenā antiviela ar lielu molekulmasu un pentamērisku struktūru, kas rodas sākotnējā uzbrukuma laikā specifiskiem baktēriju vai vīrusu antigēniem. [ 5 ]

Gandrīz visi šīs slimības simptomi ir saistīti ar M-proteīna aktivitātes izpausmēm, kas var traucēt asins reoloģiskās īpašības, palielināt to viskozitāti; iekļūt kaulu smadzeņu limfoīdos un mieloīdos audos, uzkrāties perifērajos limfoīdos audos (veidojoties lēni augošiem audzējiem, kas spēj radīt spiedienu uz apkārtējiem orgāniem, nervu šķiedrām vai asinsvadiem).

Lai gan hroniska limfoleikoze, Valdenstrēma makroglobulinēmija vai limfoplazmacītiska limfoma un multiplā mieloma ir atsevišķas slimības, tās visas ir saistītas ar pastiprinātu B limfocītu proliferāciju.

Simptomi limfoplazmatiskā limfoma

Pirmās slimības pazīmes ir nespecifiskas un var ietvert vājumu un paaugstinātu nogurumu (normohromas anēmijas attīstības dēļ), svara zudumu, elpas trūkumu, nakts hiperhidrozi un atkārtotu subfebrīlu drudzi.

Turklāt slimības sākumposmā rodas roku un kāju jutīguma traucējumi, rodas perifēra neiropātija (nejutīgums vai tirpšana pēdās un kājās), parādās nelieli ādas kapilāru fokālie asinsizplūdumi (purpura), kā arī aukstā nātrene (patoloģisku krioglobulīna olbaltumvielu veidošanās un agregācijas dēļ asins serumā).

Ar hiperviskozitātes sindromu saistītie simptomi ir galvassāpes un reibonis, tīklenes bojājumi un redzes zudums, troksnis ausīs un dzirdes zudums, krampji, muskuļu sāpes, paaugstināts asinsspiediens, spontāna deguna asiņošana un smaganu asiņošana. Sievietēm var būt dzemdes asiņošana.

Novēroti arī: palielināti limfmezgli (limfadenopātija); palielināta liesa (splenomegālija); sirds mazspēja ar kardialģiju un sirds ritma traucējumiem. Lai gan viscerāla infiltrācija ir reta, var tikt skarts kuņģis un zarnas, attīstoties caurejai (bieži ar taukainiem izkārnījumiem). [ 6 ], [ 7 ]

Veidlapas

2017. gada Pasaules Veselības organizācijas hematopoētisko un limfoīdo audu audzēju klasifikācija nosaka četrus Valdenstroma makroglobulinēmijas diagnostikas kritērijus, tostarp:

• Monoklonālās IgM gammopātijas klātbūtne
• Kaulu smadzeņu infiltrācija ar maziem limfocītiem, kas parāda plazmocitoīdu vai plazmas šūnu diferenciāciju
• Kaulu smadzeņu infiltrācija ar starptrabekulāru struktūru
• Valdenstrēma makroglobulinēmijai atbilstošs imūnfenotips, kas ietver virsmas IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, mainīgos CD5, CD10-, CD23-, CD103- un CD108-

Komplikācijas un sekas

Pacientiem ar limfoplazmacītisku limfomu rodas komplikācijas un sekas, piemēram:

• samazināta imunitāte;
• kaulu smadzeņu mazspēja ar hematopoētisko funkciju traucējumiem un anēmijas attīstību;
• tādu asins elementu kā eritrocītu, leikocītu, trombocītu deficīts;
• kuņģa-zarnu trakta bojājumi ar hronisku caureju un traucētu zarnu uzsūkšanos (malabsorbcijas sindroms);
• asinsvadu sieniņu iekaisums (komplekss imūnvaskulīts);
• palielināta kaulu trauslums (osteoporoze);
• redzes un dzirdes traucējumi;
• iekšējo orgānu sekundārā amiloidoze;
• progresēšana līdz paraproteinēmiskai hemoblastozei multiplas mielomas formā;
• transformācija par ļoti ļaundabīgu limfomas veidu – difūzu lielo B šūnu limfomu.

Diagnostika limfoplazmatiskā limfoma

Limfoplazmacītiskās limfomas/Valdenstrēma makroglobulinēmijas diagnoze parasti ir sarežģīta specifisku morfoloģisku, imunofenotipisku vai hromosomu izmaiņu trūkuma dēļ. Šis trūkums izslēdz šīs slimības diferenciāciju no citām mazo B šūnu limfomām.[ 8 ]

Papildus esošo simptomu novērtēšanai, lai diagnosticētu limfoplazmacītisku limfomu, nepieciešama vispārēja un bioķīmiska asins analīze, koagulogramma, asins olbaltumvielu imūnelektroforēze ar imūnglobulīna M līmeņa noteikšanu asinīs un vispārēja urīna analīze. [ 9 ]

Nepieciešama kaulu smadzeņu biopsija, kuras veikšanai tiek veikta kaulu smadzeņu punkcija.

Tiek veikta instrumentālā diagnostika: limfmezglu un liesas ultraskaņa, kaulu rentgenogrāfija, krūškurvja un vēdera dobuma datortomogrāfija, oftalmoskopija.

Diferenciālā diagnoze

Limfoplazmacītiska limfoma tiek uzskatīta par izslēgšanas diagnozi, tāpēc diferenciāldiagnoze tiek veikta ar B šūnu hronisku limfoleikozi, multiplo mielomu, folikulāru limfomu, dažādiem ne-Hodžkina limfomas apakštipiem, plazmocitomu, reaktīvu plazmocitozi, angiofolikulāru limfoīdo hiperplāziju (Kaslmena slimību) utt.

Profilakse

Limfoplazmacītiskās limfomas iznākuma prognozi eksperti nosaka saskaņā ar starptautisko prognostisko sistēmu, kurā tiek novērtēti galvenie parametri: pacienta vecums un hemoglobīna, trombocītu, beta-2-mikroglobulīna un monoklonālā imūnglobulīna līmenis serumā. [ 15 ], [ 16 ]

Vidējais izdzīvošanas rādītājs ar šo diagnozi ir aptuveni pieci gadi, bet gandrīz 40% pacientu dzīvo desmit gadus vai ilgāk.