Neiroblastoma bērniem: cēloņi, diagnostika, ārstēšana

Bērnu onkoloģijā viena no visbiežāk sastopamajām ekstrakraniālajām neoplazmām ir bērnu neiroblastoma, kas attiecas uz ļaundabīgiem embrionāliem audzējiem no nervu cekulas neiroblastiem, tas ir, simpātiskās nervu sistēmas dīgļu (nenobriedušām) nervu šūnām. 

Epidemioloģija

Saskaņā ar Starptautiskās neiroblastomas riska grupas (INRG) statistiku neiroblastoma veido aptuveni 8% no visiem bērnu vēža gadījumiem visā pasaulē un ieņem trešo vietu pēc izplatības pēc leikēmijas un smadzeņu audzējiem.

Saskaņā ar citiem, neiroblastoma veido aptuveni 28% no visiem vēža gadījumiem zīdaiņiem. Vairāk nekā trešdaļā gadījumu neiroblastoma tiek diagnosticēta bērniem līdz viena gada vecumam; vidējais vecums diagnozes noteikšanas brīdī ir 19-22 mēneši. Vairāk nekā 90% diagnosticēto gadījumu rodas bērniem vecumā no diviem līdz pieciem gadiem (pārsvarā zēni); saslimstības maksimums notiek divu līdz trīs gadu vecumā, un bērniem, kas vecāki par pieciem gadiem, gadījumi ir mazāki par 10%. 

Cēloņi neiroblastoma

Pētot neiroblastomas cēloņus, pētnieki secināja, ka šis audzējs bērniem rodas sporādisku ģenētisku mutāciju dēļ embrioģenēzes vai agrīnas pēcdzemdību attīstības laikā. Bet kas izraisa šīs gēnu izmaiņas, nav zināms, jo nav konstatēta teratogēno vides faktoru ietekme. 

Šādi audzēji var rasties jebkur, tostarp videnē, kaklā, vēderā, virsnieru dziedzeros, nierēs, mugurkaulā, iegurnī.

Retos gadījumos neiroblastoma zīdaiņiem var būt saistīta ar iedzimtu mutāciju. Jo īpaši mutācija CD246 membrānas proteīna gēnā 2. Hromosomā, ALK tirozīna kināzes enzīmā, kas nodrošina starpšūnu sakarus un spēlē svarīgu lomu nervu sistēmas darbībā; PHOX2B proteīna gēnā (4. Hromosomā), kas ir iesaistīts nervu šūnu nobriešanā. 

Neiroblastoma var būt saistīta arī ar  1. Tipa neirofibromatozi  bērniem,  Beckwith-Wiedemann sindromu  un hiperinsulīnēmisku hipoglikēmiju (aizkuņģa dziedzera nesidioblastozi). 

Riska faktori

Līdz šim par neiroblastomas attīstības riska faktoriem bērniem ir atzīta iedzimtība - šī audzēja klātbūtne ģimenes anamnēzē, kā arī iedzimtas anomālijas, kas saistītas ar gēnu mutācijām augļa attīstības laikā. Tas jo īpaši attiecas uz vairāku audzēju attīstību dažādos orgānos.

Nevienu no eksogēnajiem faktoriem, kas palielina šī audzēja risku, pētnieki nav identificējuši.

Pathogenesis

Neiroblastomu attīstības mehānisms ir saistīts ar traucētu neironu cekuļu šūnu diferenciāciju un nobriešanu - divpusējām šūnu līnijām, kas veidojas gar nervu caurules malām no cilvēka embrija ektodermālā dīgļu slāņa. Šīs šūnas migrē (pārvietojas) un diferencējas daudzos šūnu tipos: sensorajos un veģetatīvos neironos, neiroendokrīnās un virsnieru medulla šūnās, galvaskausa un sejas skrimšļa un kaulu šūnās un pigmenta šūnās. 

Neiroblastomas gadījumā migrētie neiroblasti nenobriest, bet turpina augt un dalīties, veidojot audzēju. Un tā veidošanās patoģenēze ir saistīta ar šādām gēnu mutācijām:

• ar hromosomu secības daļas dublēšanos vai LMO1 gēna segmentu dublēšanos 11. Hromosomā, kas kodē RBTN1 proteīnu embrija nervu cekulas šūnās;
• ar kopiju skaita izmaiņām 1q21.1 hromosomas NBPF10 gēnā, kas kodē DUF1220 proteīnu, kas kontrolē cilvēka nervu cilmes šūnu proliferāciju. Šie traucējumi izraisa vai nu šīs hromosomas dublēšanos, vai arī tās dzēšanu - DNS daļas neesamību;
• ar izmaiņām audzēja supresorgēnā ATRX (hromosomā Xq21.1);
• ar N-Myc transkripcijas faktora gēna papildu kopiju (amplifikācijas) klātbūtni 2. Hromosomā, kas kodē vienu no transkripcijas faktoriem (DNS saistošais proteīns), kas regulē citu gēnu aktivitāti un kontrolē cilmes šūnu proliferāciju. Proteīnu veidošanās augļa audu un orgānu veidošanai. Šī gēna pastiprināšana pārvērš to par onkogēnu, kas provocē šūnu cikla pārkāpumu, pastiprinātu šūnu proliferāciju un audzēju veidošanos.

Simptomi neiroblastoma

Pirmās neiroblastomas pazīmes ir nespecifiskas un var izpausties kā apetītes zudums (un svara zudums), nogurums barošanas laikā, drudzis un locītavu sāpes.

Klīniskie simptomi ir atkarīgi no primārā audzēja atrašanās vietas un metastāžu klātbūtnes (kas rodas 60-73% gadījumu).

Ļoti bieži primārā neiroblastoma ir lokalizēta virsnieru serdeņos, kam ir līdzīga izcelsme ar nervu šūnām. Viena gada vecumā virsnieru dziedzera neiroblastoma bērniem tiek diagnosticēta 35-40% gadījumu. Tās simptomi ir sāpes vēderā, drudzis, svara zudums, sāpes kaulos, anēmija vai vienlaicīga Peppera sindroms: difūzs aknu bojājums ar smagu hepatomegāliju un respiratorā distresa sindromu.

Retroperitoneālā neiroblastoma jeb retroperitoneālā neiroblastoma bērniem, augot, sāk radīt spiedienu uz urīnpūsli vai zarnām, kas var izraisīt urinēšanas vai defekācijas problēmas, kāju pietūkumu (zēniem uzbriest sēklinieku maisiņi).

Mediastinālā neiroblastoma bērniem (videnes neiroblastoma) bieži nospiež augšējo dobo vēnu, un tas var izraisīt sejas, kakla, roku un krūšu augšdaļas pietūkumu (āda kļūst zilgani sarkana, ar zemādas mezgliņiem). Ir klepus un sēkšana, elpošanas traucējumi (elpas trūkuma veidā) vai rīšana (disfāgija); ir palielināti limfmezgli kaklā, virs atslēgas kaula, padusēs.

Audzēja šūnu izplatīšanās   kaulu smadzenēs izraisa anēmiju, trombocitopēniju un leikopēniju ar tendenci uz asiņošanu.

Un ar metastāzēm periorbitālajā reģionā ap acīm parādās tumši loki vai zilumi. Šāds audzējs var izraisīt arī galvassāpes un reiboni, eksoftalmiju (acs ābolu izvirzīšanu), kā arī nervu galu saspiešanas dēļ plakstiņu noslīdēšanu (ptoze) un acu zīlīšu izmēra samazināšanos (miozi).

Vēdera neiroblastoma vai vēdera neiroblastoma bērniem izraisa taustāmu plombu veidošanos vēderā, vēdera uzpūšanos, apetītes trūkumu, aizcietējumus un paaugstinātu asinsspiedienu. Audzējs, kas nospiež muguras smadzenes vai nervu sakni, var izraisīt ekstremitāšu nejutīgumu un vājumu, nespēju stāvēt, rāpot vai staigāt. Ja tiek ietekmēti kauli, var rasties kaulu sāpes.

Ar audzēju 3-4 stadijā vēdera dobumā ar limfmezglu bojājumiem audzēja šūnas var iekļūt nieru parenhīmā, un pēc tam bērniem attīstās plaša nieru neiroblastoma, kas izraisa tās funkciju pārkāpumu. 

Posmi

• 1. Stadijas neiroblastoma ir primārs audzējs, kas lokalizēts un izolēts vienā ķermeņa zonā; limfmezgli abās pusēs netiek ietekmēti.
• Neiroblastomas 2. Stadija. 2A stadijā primārais audzējs ir ierobežots vienā apgabalā, bet ir liels; abpusējie limfmezgli netika ietekmēti. 2B stadijā limfmezgli tajā ķermeņa pusē, kurā atrodas audzējs, ir pozitīvi attiecībā uz metastāzēm.
• Neiroblastomas 3. Stadija: primārais audzējs šķērso muguras smadzeņu laukumu vai ķermeņa viduslīniju, tiek konstatētas vienpusējas vai divpusējas metastāzes limfmezglos.
• 4. Stadijas neiroblastoma: audzējs ir izplatījies attālos limfmezglos, kaulu smadzenēs, kaulos, aknās vai citos orgānos. Un 4S stadija tiks noteikta bērniem līdz viena gada vecumam ar lokalizētu primāro audzēju ar izplatīšanos ādā, aknās vai kaulu smadzenēs.

Starptautiskā neiroblastomas riska stadijas sistēma (INRGSS) 

INRGSS izmanto attēlveidošanas definētos riska faktorus (IDRF), kas ir faktori, kas redzami attēlveidošanas testos un kas var nozīmēt, ka audzēju būs grūtāk noņemt. 

INRGSS sadala neiroblastomas 4 posmos:

• L1: audzējs nav izplatījies no sākuma un nav izaudzis par dzīvībai svarīgām struktūrām. Tas attiecas tikai uz vienu ķermeņa daļu, piemēram, kaklu, krūtīm vai vēderu.
• L2: audzējs nav izplatījies (metastāzes) tālu no sākuma vietas (piemēram, tas var būt izaudzis no vēdera kreisās puses līdz krūškurvja kreisajai pusei), bet tam ir vismaz viens IDRF.
• M: audzējs ir metastāzējis uz attālu ķermeņa daļu (izņemot audzējus MS stadijā).
• MS: metastātiska slimība bērniem līdz 18 mēnešu vecumam, kurā vēzis ir izplatījies tikai ādā, aknās un/vai kaulu smadzenēs. 

Komplikācijas un sekas

Neiroblastomu raksturo šādas komplikācijas un sekas:

• izplatīšanās (metastāzes) limfmezglos, kaulu smadzenēs, aknās, ādā un kaulos;
• muguras smadzeņu saspiešana (kas var izraisīt sāpes un izraisīt paralīzi);
• paraneoplastiskā sindroma attīstība  (sakarā ar noteiktu audzēja izdalīto ķīmisko vielu, kā arī tā šūnu ekspresētā GD2 disialogangliozīda antigēna darbību), kas izpaužas ar straujām patvaļīgām acu kustībām, koordinācijas traucējumiem, muskuļu krampjiem, caureju;
• recidīvi pēc primārās terapijas pabeigšanas (kā liecina klīniskā prakse, augsta riska neiroblastomas atkārtojas 50% gadījumu).

Diagnostika neiroblastoma

Lai diagnosticētu aizdomas par neiroblastomu bērnam, nepieciešama fiziska pārbaude, laboratorijas testi un attēlveidošana.

Asins un urīna analīzes tiek veiktas kateholamīnu (norepinefrīna un dopamīna) un homovānskābes vai vanililmandeļskābes (veidojas šo hormonu metabolisma laikā) noteikšanai; asins analīzes neirospecifiskai enolāzei, ar enzīmu saistīts imūnsorbcijas tests (ELISA) asins serumam un kaulu smadzeņu tests (no kura paraugus ņem ar aspirācijas punkciju). Mutāciju noteikšanai tiek veikta DNS pārbaude, bet audzēja audu citomorfoloģiskai izpētei tiek veikta biopsija.

Pēc biopsijas paraugu ņemšanas tie tiek nosūtīti uz laboratoriju, kur tos mikroskopā pārbauda patologs (ārsts, kurš ir īpaši apmācīts vēža šūnu noteikšanai). Paraugiem bieži tiek veiktas arī īpašas laboratorijas pārbaudes, lai parādītu, vai audzējs ir neiroblastoma.

Ja tā ir neiroblastoma, laboratorijas testi var arī palīdzēt noteikt, cik ātri audzējs var augt vai izplatīties, kā arī to, kādas ārstēšanas metodes var darboties vislabāk. 

Instrumentālā diagnostika vizualizē neoplazmu, izmantojot ultraskaņu, rentgenu, MRI vai CT, PET ar 18F-fluordeoksiglikozes ieviešanu vai MIBG skenēšanu - scintigrāfiju ar metaiodobenzilguanidīnu.  [1]

Diferenciālā diagnoze

Diferenciāldiagnoze ietver labdabīgu ganglioneuromu, ganglioneuroblastomu. Rabdomiosarkoma, nefroblastoma.

Profilakse

Ņemot vērā neiroblastomas cēloņus bērniem, vienīgais veids, kā to novērst, var būt ģenētiskas konsultācijas grūtniecības plānošanas laikā. Bet jāpatur prātā, ka šis audzējs ir saistīts ar iedzimtām mutācijām tikai 1-2% gadījumu.

Prognoze

Zīdaiņa vecuma neiroblastoma spēj spontāni regresēt.

Prognostiskie marķieri 

• Augsta riska audzējiem, kā arī neiroblastomai visu vecuma grupu un visu stadiju bērniem (izņemot 4S stadiju) - ar paaugstinātu N-MYC gēna ekspresiju un N-Myc onkogēna pastiprināšanos - ir nelabvēlīga prognoze, kas ietekmē paredzamo dzīves ilgumu..
• Audzēja šūnu klātbūtne, kurām trūkst noteiktu 1. Vai 11. Hromosomu daļu (pazīstamas kā 1p vai 11q dzēšana), sniedz mazāk labvēlīgu prognozi. 17. hromosomas papildu daļa (17q palielināšanās) arī ir saistīta ar sliktāku prognozi.
• Neiroblastomas šūnām ar vairāk DNS ir labāka prognoze, īpaši bērniem, kas jaunāki par 2 gadiem.
• Neiroblastomām, kurām ir vairāk neirotrofīna receptoru, īpaši nervu augšanas faktora receptoru TrkA, ir labvēlīgāka prognoze. 

Izdzīvošana pēc riska grupas bērnu vēža grupām (COG). 

• Zema riska grupa: bērniem zema riska grupā 5 gadu izdzīvošanas rādītājs pārsniedz 95%.
• Vidēja riska grupa: bērniem vidējā riska grupā ir 5 gadu izdzīvošanas rādītājs no 90% līdz 95%.
• Augsta riska grupa: augsta riska bērniem 5 gadu izdzīvošanas rādītājs ir aptuveni 50%.

Apmēram 15% bērnu vēža nāves gadījumu ir saistīti ar neiroblastomu. Ar šo augsta riska ļaundabīgo audzēju ilgstošas izdzīvošanas iespējas nepārsniedz 40%. Kopējais piecu gadu dzīvildze ir 67-74%, vecuma grupā no viena līdz četriem gadiem - 43%, bet pirmajā dzīves gadā diagnosticētajai neiroblastomai - vairāk nekā 80%.