Retroperitoneja neiroblastoma.

Neiroblastomas ir nediferencēti vēža perēkļi, kas attīstās no simpātiskās NS germinālajām nervu šūnām. Retroperitoneālā slāņa neiroblastoma tiek uzskatīta par visbiežāk sastopamo ekstrakraniālo vēzi pediatriskajā praksē un sastopama 14% no kopējā pediatriskās onkoloģijas populācijas. Problēma ir iedzimta un bieži vien ir saistīta ar dažādām attīstības anomālijām. Slimība parasti tiek atklāta laika posmā no 2 līdz piecu gadu vecumam, retāk - līdz pusaudža vecumam. Ārstēšana galvenokārt ir ķirurģiska. [ 1 ]

Epidemioloģija

Retroperitoneālā neiroblastoma ir tikai pediatrisks vēzis. Ir tikai daži zināmi gadījumi, kad audzējs tika diagnosticēts pacientiem, kas vecāki par 13-14 gadiem. Patoloģija rodas aptuveni 14% no visiem pediatriskajiem vēža gadījumiem.

Ir zināms, ka neiroblastoma rodas astoņiem bērniem no miljona, kas jaunāki par 15 gadiem. Tajā pašā laikā katrs otrais pacients ir bērns, kas jaunāks par diviem gadiem. Diemžēl, kad parādās slimības simptomi, 70% pacientu jau ir metastāzes. Vairāk nekā 90% pacientu, kuriem diagnosticēta neiroblastoma, ir bērni, kas jaunāki par sešiem gadiem.

Visbiežāk sastopamā audzēja procesa lokalizācija:

• Apmēram 70% gadījumu - retroperitoneālā telpa, ar virsnieru dziedzeru smadzeņu slāņu un simpātiskās NS gangliju bojājumiem;
• Apmēram 20% no aizmugurējā mediastīna;
• Daudz retāk - galva un kakls, presakrālais reģions.

Metastāzes galvenokārt rodas reģionālajos vai attālos limfmezglos, kaulu smadzenēs, kaulos un aknās, ādā, daudz retāk - centrālajā nervu sistēmā un elpošanas orgānos.

Cēloņi retroperitoneālā neiroblastoma

Retroperitoneālās neiroblastomas veidošanās galvenie cēloņi līdz šim rada daudz jautājumu. Ir zināms, ka audzējs sākas uz simpātiskās nervu sistēmas nenobriedušu šūnu ļaundabīgas deģenerācijas fona. Ārsti uzskata, ka traucējumi germinālo nervu šūnu normālā attīstībā rodas pat pirms bērna piedzimšanas. Patoloģija var sākt attīstīties no hromosomu maiņas un/vai gēnu mutācijas brīža.

Zinātnieki ir atklājuši dažādas ģenētiskas anomālijas audzēja šūnās. Šīs anomālijas ir daudzveidīgas, kas norāda, ka nav iespējams izolēt kādas konkrētas specifiskas izmaiņas gēnu materiālā, kas būtu novērojamas visiem slimiem bērniem. Domājams, ka neiroblastomas veidošanās notiek virknes gēnu un epigenetisku transformāciju rezultātā. Jāņem vērā arī tas, ka lielākajai daļai pacientu audzējam nav nekāda sakara ar iedzimtām patoloģijām.

Tikai dažos gadījumos slimība skar vairākas paaudzes, izpaužoties kā neiroblastoma vai līdzīgi ļaundabīgi audzēji. Statistika liecina, ka šādi gadījumi ir ne vairāk kā 1-2%. Daļai pacientu audzēja veidošanās ir saistīta ar sindromiem, kas tam predisponē. Jo īpaši var runāt par Hiršprunga slimību, Undīna sindromu (iedzimtu centrālo hipoventilācijas sindromu).

Tomēr lielākajai daļai zīdaiņu vēža attīstība joprojām ir saistīta ar spontānām mutācijām vai citiem genomiskiem traucējumiem, kas ietekmē somatisko šūnu iedzimto materiālu. Saistība ar smēķēšanu grūtniecības laikā, noteiktu medikamentu lietošanu un citām ārējām ietekmēm ne visos gadījumos tiek novērota, tāpēc šis jautājums joprojām ir izpētes stadijā.

Riska faktori

Slimības riski visiem bērniem ir vienādi. Zinātnieki nesniedz precīzu informāciju par to, jo retroperitoneālā neiroblastoma joprojām tiek aktīvi pētīta. Jādomā, ka noteiktas hroniskas infekcijas slimības, piemēram, cilvēka imūndeficīta vīruss, Epšteina-Barra vīruss un malārija, var būt riska faktori. Šie faktori ir īpaši izplatīti valstīs ar zemiem un vidējiem ienākumiem.

Tomēr lielākajā daļā gadījumu neiroblastoma attīstās spontāni, bez jebkāda acīmredzama iemesla. Dažiem pacientiem pastāv saistība ar ģenētiskām anomālijām.

Pastāv teorija par visu faktoru grupas negatīvo ietekmi vienlaikus, ko nosacīti sauc par "vecāku". Šajā grupā ietilpst:

• Jonizējošā starojuma iedarbība uz māti grūtniecības laikā;
• Grūtnieces lietošana uzturā, kas satur pesticīdus;
• Smēķēšana (ieskaitot ūdenspīpes);
• Narkotiku atkarība, pārmērīga alkoholisko dzērienu un diurētisko līdzekļu lietošana grūtniecības laikā.

Citi riska faktori arī veicina retroperitoneālās neiroblastomas iespējamu attīstību:

• Priekšlaicīgas dzemdības, priekšlaicīga bērna dzimšana;
• Atbalstīto reproduktīvo tehnoloģiju izmantošana.

Pēdējam no iepriekš minētajiem faktoriem šobrīd nav zinātniska apstiprinājuma un tas pieder pie "teorētisko pieņēmumu" kategorijas.

Pathogenesis

Retroperitoneālās neiroblastomas patogenētiskais mehānisms nav labi izpētīts. Ir informācija, ka audzējs rodas no germinālajām nervu šūnām, kurām līdz zīdaiņa piedzimšanai nav bijis laika nobriest. Šādu nenobriedušu šūnu klātbūtne agrīnā vecumā zīdaiņiem ne vienmēr ir faktors neiroblastomas rašanās procesā. Šo struktūru klātbūtne zīdaiņiem no jaundzimušā līdz trīs mēnešu vecumam ir pieņemama. Pēc šī laika neiroblastas "nobriest" un turpina normāli funkcionēt, bet, ja attīstās patoloģija, tās turpina dalīties, veicinot neiroblastomas veidošanos.

Slimības galvenais sākumpunkts ir šūnu mutācijas, kas rodas noteiktu provocējošu faktoru ietekmē: to precīzas īpašības vēl nav zināmas. Zinātnieki apgalvo, ka pastāv korelācija starp audzēju veidošanās, augšanas defektu un iedzimta imūndeficīta riskiem. Aptuveni 1,5% gadījumu retroperitoneālā neiroblastoma ir iedzimta, kas tiek pārnesta autosomāli dominējošā veidā. Iedzimtajai patoloģijai galvenokārt raksturīga agrīna sākšanās (vislielākais attēls tiek novērots 6-8 mēnešu vecumā) un vairāku ļaundabīgu elementu veidošanās vienlaikus.

Ja runājam par patognomonisku ģenētisku anomāliju, retroperitoneālās neiroblastomas gadījumā tā ir pirmās hromosomas īsās rokas daļas zudums. Katram trešajam pacientam ļaundabīgās struktūrās tiek atzīmēts DNS kopiju skaita pieaugums un N-mik-onkogēna ekspresija. Šādā situācijā slimības prognoze tiek uzskatīta par īpaši nelabvēlīgu, kas saistīta ar perēkļa straujo paplašināšanos un tā rezistenci pret notiekošo ķīmijterapiju.

Mikroskopiskā izmeklēšana atklāj sfēriskas mazas struktūras ar tumši iekrāsotu kodolu. Audzēja audi ir bagātīgi ar kalcifikācijām un asiņošanas zonām. [ 2 ]

Simptomi retroperitoneālā neiroblastoma

Lielākā daļa zīdaiņu ar retroperitoneālu neiroblastomu ilgstoši ir pilnīgi asimptomātiski. Audzējs tiek atklāts nejauši profilaktiskās medicīniskās apskates laikā vai rentgena vai ultraskaņas izmeklējuma laikā, kas nozīmēts citu indikāciju gadījumā. Visbiežāk simptomatoloģija izpaužas tikai straujas audzēja augšanas vai metastāžu stadijā.

Slimības klīniskā aina ir daudzveidīga un atkarīga no audzēja perēkļa lieluma un metastāžu klātbūtnes. Dažreiz audzēju var pat palpēt. Daudzi bērni vizuāli pamana stipri uzpūstu vēderu vai savdabīgu vēdera pietūkumu. Var būt tādas nespecifiskas pazīmes kā sāpes un smaguma sajūta vēderā, bieža aizcietējums, kam seko caureja. Saspiežot urīnceļus, iespējama urīna stāze, un, patoloģiskajam perēklim atrodoties tuvāk mugurkaulam, iespējama tā izaugšana mugurkaula kanālā. Tā rezultātā mazulim ir neiroloģiski simptomi sāpju, parēzes un daļējas paralīzes veidā.

Nedaudz retāk hormonālās nelīdzsvarotības rezultātā uz straujas audzēja augšanas fona zīdaiņiem paaugstinās asinsspiediens, bieži vien traucē caureja.

Metastāžu izplatīšanos kaulu sistēmā (ekstremitāšu garajos cauruļveida kaulos, galvaskausā un acu kaulos) pavada kaulu sāpes. Vecāki bērni sāk klibot staigājot, bet mazi bērni atsakās stāvēt vai staigāt. Smagi kaulu smadzeņu bojājumi izpaužas kā anēmijas, trombocitopēnijas un leikopēnijas attīstība. Bērna imunitāte ir stipri novājināta, un bieži notiek asiņošana.

Retroperitoneālā slāņa neiroblastoma bērniem

Retroperitoneālajā zonā atrodas arī daži orgāni un attīstīts asinsvadu tīkls. Jo īpaši tie ietver virsnieru dziedzerus un nieres, urīnvadus un aizkuņģa dziedzeri, resno zarnu un divpadsmitpirkstu zarnu, dobās vēnas un aortas vēdera daļu, asinis un limfvadus. Attīstoties neiroblastomai, risks indivīdam ir maksimāls, jo īpaši tāpēc, ka šis audzējs galvenokārt rodas zīdaiņiem un maziem bērniem.

Vairumā gadījumu neoplazma tiek atklāta zīdaiņiem pirms divu gadu vecuma sasniegšanas, un dažreiz problēmu var atklāt augļa ultraskaņas laikā.

Biežāk retroperitoneālās neiroblastomas attīstība sākas virsnieru dziedzeros. Audzēja process strauji progresē, izplatās metastāzes, un zīdaiņiem bieži vien tikpat ātri regresē. Dažos gadījumos tiek novērota neiroblastomas šūnu spontāna "nobriešana", kas noved pie tās pārveidošanās par ganglioneiromu.

Pirmā satraucošā bērnu patoloģijas pazīme ir izteikta vēdera palielināšanās, kas izraisa sāpes un diskomfortu vēderā. Palpācijas palpācija ir iespējama, lai palpētu neoplazmu - blīvu, kuru ir grūti izspiest.

Patoloģiskajam procesam izplatoties, rodas aizdusa un klepus, apgrūtināta rīšana un krūškurvja deformācija. Ja tiek skarts cerebrospinālais kanāls, rodas apakšējo ekstremitāšu parestēzijas, vispārējs vājums, daļēja paralīze, traucēta zarnu un urīnceļu sistēmas darbība. Uz asinsvadu tīkla saspiešanas fona parādās tūska. Ja audzējs izplatās uz aknām, orgāns palielinās, un, skarot ādu, uz tiem parādās plankumaini sarkanīgi zili perēkļi.

Slimiem bērniem līdz viena gada vecumam ir daudz lielākas izredzes uz labvēlīgu iznākumu.Prognoze ir ievērojami sliktāka, ja bērnam attīstās retroperitoneāls audzējs.

Pazīmes, kurām vecākiem jāpievērš uzmanība:

• Paaugstināts mazuļa nogurums, nepamatots vājums, bāla āda, tumšu loku parādīšanās ap acīm;
• Stabils drudzis bez infekcijas pazīmēm, pastiprināta svīšana;
• Palielināti limfmezgli (vēdera dobuma, cirkšņa);
• Stabila vēdera uzpūšanās;
• Aizcietējumu un caurejas maiņa, sāpes vēderā, kas līdzīgas kolikām;
• Slikta apetīte, reizēm slikta dūša, nepietiekams svars;
• Kaulu sāpes.

Šie simptomi ne vienmēr norāda uz retroperitoneālās neiroblastomas klātbūtni mazulim. Bieži vien šādas izpausmes ir citu, relatīvi mazāk bīstamu slimību sekas. Tomēr, ja tiek atklātas iepriekš minētās pazīmes, joprojām ir labāk konsultēties ar ārstu un noskaidrot precīzu kaites cēloni. Tas ļaus savlaicīgi ārstēt un uzlabot patoloģijas iznākumu.

Posmi

Topogrāfiskā stadija atbilst INSS kritērijiem:

1. Neiroblastoma lokalizēta, līdz 50 mm visvairāk paplašinātajā zonā. Limfātiskā sistēma nav skarta. Metastāžu nav.
2. Viena neiroblastoma, vismaz 50 mm un ne vairāk kā 100 mm visvairāk paplašinātajā zonā. Limfātiskā sistēma nav skarta. Nav attālu metastāžu.
3. Solitāra neiroblastoma, neoplāzija 50 mm vai lielāka par 100 mm. Reģionālajos limfmezglos var būt metastāzes. Attālu metastāžu nav.
4. Tam ir apakškategorijas A, B un S.

• IV-A stadiju raksturo neoplāzijas klātbūtne – viena retroperitoneāla neiroblastoma, kuras izmērs ir mazāks par 50 mm vai lielāks par 100 mm, bez metastāzēm reģionālajos limfmezglos vai bez tām, kā arī bez attālām metastāzēm (limfātiskās sistēmas bojājumus nevar noteikt).
• IV-B stadija norāda uz vairāku sinhronu audzēju klātbūtni ar sinhronu augšanu, bez metastāzēm reģionālajos limfmezglos, bez attālām metastāzēm (nevar noteikt).
• IV-S stadija ir raksturīga agrīniem zīdaiņiem un liecina par neiroblastomas spontānu pašdziedināšanos, tās involūciju, arī pēc tam, kad audzējs ir sasniedzis pietiekami lielu izmēru un metastazējies.

Komplikācijas un sekas

Retroperitoneālā slāņa neiroblastoma vienmēr norit atšķirīgi. Tās gaitas varianti ir atkarīgi no daudziem faktoriem, bet īpaši nelabvēlīgas sekas tiek novērotas neoplazmas savlaicīgas, novēlotas atklāšanas gadījumā. Diemžēl bieži gadās, ka slimība tiek atklāta, kad tā jau ir izplatījusies uz tuvējām struktūrām un limfātisko sistēmu vai pat uz attāliem orgāniem. Taču ir zināmi arī varianti ar pozitīvu bioklīnisko gaitu: piemēram, zīdaiņiem neiroblastoma ir pakļauta spontānai nobriešanai līdz labdabīgai veidošanās (diferenciācijai) un spontānai izzušanai.

Bērniem, kas vecāki par pusotru gadu, neiroblastomas mēdz strauji progresēt un netraucēti izplatīties pa organismu — caur asinīm un limfātisko sistēmu. Metastāzes ir nosakāmas:

• 90% laika kaulu smadzenēs;
• 60% kaulos;
• 20% attālos limfmezglos;
• 17% aknās;
• Retāk smadzenēs, ādā un plaušās.

Dažas neiroblastomas nobriest daļēji, veidojot vairāk un mazāk ļaundabīgas struktūras. Šādus audzējus sauc par ganglioneiroblastomām. To palielināšanās ir relatīvi lēna, atšķirībā no pilnīgi ļaundabīgiem audzējiem. Pilnībā nobriedušu audzēju sauc par ganglioneiromu.

Ja runājam par spontānu regresiju, tā bieži notiek agrīna vecuma zīdaiņiem. Tajā pašā laikā retroperitoneālo neiroblastomu bieži atklāj tikai aknu metastāžu stadijā. Sākumā šādi metastātiski perēkļi strauji palielinās un pat sāk spiest uz tuvumā esošajiem orgāniem, un meitas perēkļu skaits rada reālas briesmas. Tomēr pēc kāda laika šie perēkļi spontāni sabrūk (dažreiz mazu ķīmijterapijas devu ietekmē).

Spontāna involūcija galvenokārt tiek novērota zīdaiņiem ar 4S stadiju, bet tā var rasties arī vecākiem bērniem ar lokalizētu I–III stadijas neiroblastomu. [ 3 ]

Diagnostika retroperitoneālā neiroblastoma

Retroperitoneālas neiroblastomas onkomarķieri ir kateholamīnu metabolīti (vanilimindāls un homovanilīnskābe) plazmā un urīna šķidrumā (optimāla metode) un neironiem specifiskā enolāze. Kā noteikts riska parametrs tiek pētīts arī LDH un feritīna līmenis, lai gan to paaugstināšanās un trombocitopēnija neatspoguļo slimības specifiku.

Lai novērtētu smadzeņu struktūru stāvokli, tiek veikta smadzeņu punkcija un sekojoša morfoloģiskā un imūnhistoķīmiskā analīze vai reālā laika polimerāzes ķēdes reakcija. Punkcija tiek veikta gūžas kaula spārnu aizmugurējās un priekšējās izciļņos.

Par obligātiem tiek uzskatīti:

• Histoloģiskā izmeklēšana;
• Molekulārā ģenētiskā diagnostika;
• Kā arī instrumentālās attēlveidošanas metodes.

Instrumentālā diagnostika tiek noteikta, lai pārbaudītu primāro audzēja fokusu un tuvumā esošos limfmezglus.Šim nolūkam tiek noteikta ultraskaņa, datortomogrāfija un magnētiskās rezonanses attēlveidošana( ja iespējams, izmantojot trīs projekcijas, bez un ar kontrastvielas injekciju).

Sākotnējai diagnozei obligāti jāsākas ar kontrasta MRI. Ja ir aizdomas par aknu metastāzēm, tiek veikta mērķtiecīga ultraskaņa.

Meta-jodbenzilguanidīnu uzskata par specifisku scintigrāfisku onkomarķieri. Ja ir metastāžu pazīmes, tiek veikta tehnecija scintigrāfija.

Citas papildu diagnostikas procedūras ietver:

• Ehokardiogramma;
• Nieru ultraskaņa;
• Kolonoskopija.

Diferenciālā diagnoze

Diferenciāldiagnoze galvenokārt jāveic ar citiem agrīnai bērnībai raksturīgiem embrionāliem audzējiem, tostarp:

• Ar primitīvu rabdomiosarkomu;
• Ewinga sarkoma;
• Limfoblastiska limfoma;
• Akūta leikēmija (ar metastātiskām izmaiņām kaulu smadzenēs);
• Dažreiz ar nefroblastomu un centrālās nervu sistēmas onkopatoloģiju.

Profilakse

Līdz šim nav specifiskas profilakses. Speciālisti turpina aktīvi pētīt patoloģiju un meklēt agrīnas diagnostikas veidus.

Vienlaikus ārsti iesaka sievietēm pirms grūtniecības veikt pasākumus, lai nodrošinātu normālu augļa attīstību un novērstu priekšlaicīgas dzemdības. Topošajai māmiņai pirms tam jāveic pārbaude un, ja nepieciešams, jāveic ārstēšana.

Cita starpā ieteikumi:

• Grūtniecei pēc iespējas agrāk jāreģistrējas pirmsdzemdību klīnikā, īpaši, ja viņai ir bijušas priekšlaicīgas dzemdības, spontāni aborti vai aborti.
• Nav vēlams atļaut nelielu periodu starp grūtniecībām: ieteicamais intervāls ir vismaz seši mēneši.
• Topošajai māmiņai jāēd pilnvērtīgs un daudzveidīgs uzturs, jādzer pietiekami daudz ūdens, jāizvairās no emocionālas pārslodzes. Depresija, stress, neiroze utt. negatīvi ietekmē gan sievietes, gan augļa veselību.
• Grūtniecības laikā ir svarīgi regulāri veikt augļa attīstības ultraskaņas uzraudzību.
• Augsta priekšlaicīgas dzemdības riska gadījumā sieviete obligāti tiek hospitalizēta slimnīcā, kur tiek veikti preventīvi pasākumi, kuru mērķis ir saglabāt grūtniecību.

Ja topošie vecāki ir veseli un pati grūtniecība norit bez patoloģiskām novirzēm, retroperitoneālās neiroblastomas attīstība bērnam kļūst maz ticama.

Prognoze

Retroperitonālās neiroblastomas iznākums ir atkarīgs no daudziem faktoriem, piemēram:

• Jo jaunāks ir bērna vecums neiroblastomas noteikšanas laikā, jo labāka un labvēlīgāka ir prognoze;
• Svarīgas ir neoplazmas specifiskās īpašības, piemēram, histoloģiskās iezīmes, izmaiņas gēnos un šūnu dalīšanās un augšanas ātrums;
• Labvēlīgs iznākums ir apšaubāms, ja vēža šūnas izplatās limfātiskajā sistēmā vai citos orgānos;
• Grūti sasniedzamām un neoperējamām neiroblastomām ir slikta prognoze;
• Svarīga ir audzēja vietas pozitīva reakcija uz terapiju;
• Pozitīvs iznākums nozīmē gan metastāžu, gan slimības recidīva neesamību. [ 5 ]

Izdzīvošanas rādītājs

Kopumā pacientu izdzīvošanas rādītāji tiek lēsti aptuveni 1:2 (49% līdz 54%).

Bērnu izdzīvošanas rādītāji atkarībā no attīstības stadijas ir šādi:

• I posms ir līdz 99–100%.
• II posms - līdz 94%.
• III stadija — no 57 līdz 67 % (vidēji aptuveni 60 %).
• IV stadija — aptuveni 15% (bērni ar IV S stadiju, kas jaunāki par 1 gadu, izdzīvo gandrīz 75% gadījumu).

Retroperitoneālai neiroblastomai, kas konstatēta zīdaiņiem, kas jaunāki par vienu gadu, ir daudz lielākas izredzes uz labvēlīgu iznākumu. Audzējiem, kas konstatēti vecākā vecumā un vēlākās attīstības stadijās, ir sliktāka prognoze. Recidīva veidošanās varbūtība ir no 5 līdz 50% atkarībā no pacienta riska kategorijas. Piecus gadus pēc slimības izārstēšanas audzēja atkārtošanās risks ievērojami samazinās.