Prionu slimības: cēloņi, simptomi, diagnoze, ārstēšana

Prionas slimības ir neurodegeneratīvu slimību grupa, kam raksturīga pakāpeniska smadzeņu bojājuma un letāla iznākuma dēļ.

ICD-10 kods

A81.9. Centrālās nervu sistēmas lēnas vīrusu infekcijas, nenoteiktas.

Kas izraisa prionu slimības?

Cilvēka un dzīvnieku prionu slimību cēlonis ir proteīns, ko sauc par prionu - normālu šūnu olbaltumvielu conformer (conformational form), kas atrodama visu zīdītāju un cilvēku ķermenī. Cilvēka organismā gēns, kas kodē šūnu prionu proteīnu sintēzi, tiek apzīmēts kā PRNP. Noninfectious, "cellular" prionu proteīnu parasti sauc par PrP ^s ("C" indekss ir angļu vārda " cell-cell " sākuma burts ). "Šūnu" prionu proteīns piedalās fizioloģisko signālu pārraidei, mijiedarbojoties ar sinapses komponentiem, tas ir, tas piedalās šūnu, jo īpaši neironu, signālu sistēmu funkcionēšanā. Pusperiods no PrP ^c ir 4-6 stundas.

Lai apzīmētu šūnu prionu olbaltumvielu, kam ir infekcijas īpašības, konformācijas formu, izmanto apzīmējumu PrP ^Sc. Prionu olbaltumvielu infekcija ir pirmā biežākā prionu slimība - skrepi slimība - "Sc" (no angļu skrepi slimības). Infekciozās prionu formas ir zemu molekulmasu (molekulmasa 27-30 kDa) olbaltumvielu daļiņas, dažreiz sauktas par PrP27-30. To polipeptīda ķēdes garums ir 253-254 aminoskābju atlikumi.

No infekcijas prionu proteīna uzkrāšana izraisa kontakts divu molekulu - sākot PrP proteīnam ^ar un infekcijas prionu proteīnu PrP ^Sc. Šajā procesā mijiedarbību ar normālu šūnu proteīnu PrP ^c infekcijas olbaltumvielu inducē tajā strukturālo (conformational) izmaiņas, un pārveido to par viņu pašu veida, neatgriezeniska infekcijas proteīnu. Tādējādi, uzkrāšanās infekcijas prionu proteīna nav rezultāts no sintēzes inficētajā organisma molekulām PrP ^Sc, un sakarā ar konformācijas izmaiņas ir jau atrodas organismā parastos PrP molekulas ^ar. Infekciozo prionu proteīna uzkrāšanās process ir lavīnu līdzīgs.

Ja šūnas ir inficētas ar atsevišķām infekciozām molekulām, PrP molekulu skaits ir ^Sc. Dienā veidojas, sasniedz 500-1000, gada laikā - līdz pusmiljonam. Tas ir neizmērojami mazāks nekā baktēriju un vīrusu (daudzu miljonu daļiņu stundu laikā) reibināšanas ātrums, kas izskaidro prionu slimību inkubācijas ilgumu.

Dažādu dzīvnieku sugu prioniem primārajā struktūrā ir būtiskas atšķirības. Tā kā infekciozais prions tikai inficējošā procesa rezultātā ierosina parastā šūnu homologa konversiju PrPS sistēmā, pieoni parādās ar primāro struktūru, kas raksturīga tikai šai sugai. Ir iegūti molekulārie un bioloģiskie pierādījumi par starpnozaru šķēršļu prionu šķērsošanu un spēju pielāgoties jaunai saimniekorganismai, proti, ir pierādīta iespēja pārnēsāt prionu infekcijas līdzekļus no dzīvniekiem uz cilvēkiem.

Prionu morfoloģija

Prions inficētajās šūnās pārsvarā atrodams mikrosomas daļā. Morfoloģiski ķermeņa audu prionus attēlo polimēra formā (prionu proteīna PrP27-30 agregētās molekulas) un izskatās kā stieņveida formas elementi (fibrils). Attiecībā uz ultrastrukturālajām un histoķīmiskajām īpašībām tās ir identiskas ar amiloidīdu, bet šis amiloidveida materiāls nav infekciozs, jo tikai atsevišķās prionu molekulas piemīt infekcijas īpašības.

Prionu fizikāli ķīmiskās īpašības

Prionus raksturo neparasti augsts pretestības līmenis ķīmiskajiem un fizikālajiem faktoriem, kas ir netipiski pat termiski stabiliem proteīniem. Prioni ir stabils pie temperatūras 90 ° C temperatūrā 30 minūtes un inaktivē tikai autoklāvā 30 minūtes pie 135 ° C. Infekcijas prioni ir hidrofobas molekulas, un ir izteikta tendence Aggregate ar otru un ar porainu proteīniem un struktūras. Prioni (of prp ^Sc ) ir rezistenti pret šiem reaģentiem un fizikālo ietekmēm: aldehīdi, nukleāzes, organiskos šķīdinātājus, nejonu un jonu detergentu, UV starojuma un jonizējošā starojuma.

Prionu slimību patoģenēze

Primāru prionu pavairošana notiek dendritisko šūnu, limfātisko dziedzeru, liesas un aizkrūts dziedzeros. PrP ^Sc uzkrājas šūnās, uzkrājas citoplazmatiskajos pūslīšos. Prions var izplatīties ar aksonu transportu, no liesas caur torakālo limfātisko kanālu un tālāk gar nervu šahtām, smadzenes un augšējā muguras smadzeņu. Celma atšķirības izpaužas inkubācijas periodā, skarto smadzeņu struktūru topogrāfijā, specifiskumu attiecībā uz saimnieku.

Raksturīga pilnīga imūnās atbildes neesamība un saimniekorganisma iekaisuma reakcija pret infekciju, kas nosaka slimības gaitu, progresējot bez slimības progresēšanas.

Prions izraisa inficēto šūnu apoptozi. Pierādīta spēja PrP molekulas ^SC izveidot genoma replikācijas blokādi mitohondriju un izraisīt to deģenerāciju. Par prp uzkrāšanās ^Sc jo sinaptiskā struktūru un ar to saistītā traucējumus sinapsēs var kalpot kā iemesls dziļu neiroloģisko defektu un demenci. Morfoloģiskajā plānā atzīmēta visu prionu slimību kopīgā iezīme. Tā notiek postošo ietekmi prioni orgānos un nāvi neironiem smadzenēs rezultātā vizuāli izskatās kā sūklis (sūkļveida deģenerācija). Makroskopiski nosaka smadzeņu atrofiju. Histoloģiski atklāti sūkļveida deģenerācija, atrofija, kā arī nervu šūnu izzušanu, proliferāciju glial (astrocītu gliosis), balto jautājums šķiedrām (leukospongiosis) zudumu, amyloid plāksnes, kas satur prionu proteīnu un neesamību iekaisuma reakciju. Slimības Šīs grupas ir atšķirīgas histoloģiskā intensitāte attiecība spongiosis, amiloidoze un gliosis smadzeņu audos, turklāt katra no šīm slimībām ir nozīmīgi klīniskos un epidemioloģiskos funkcijas. Atšķirībā no vīrusu lēnajām infekcijām, demielinizācijas procesā nav.

Kādi ir prionu slimību simptomi?

Gerstmann-Streussler-Sheinker sindroms

Gerstmann sindroms-Shtreusslera-Šeinkera slimība - reta ģimenes slimība, kas tiek uzskatīts par ģenētiski noteikta veida sūkļveida encefalopātijas ar autosomāli dominējošā režīmā mantojuma (gēnu mutāciju no PRNP). Slimība tiek reģistrēta ar 1 gadījuma gadījumiem uz 10 miljoniem iedzīvotāju. Klīniskās slimības izpausmes ir reģistrēti uz 3. Vai 4. Th dekādes dzīvi. Atšķirībā no Creutzfeldt-Jakobas slimības demences var nebūt. Sākotnējās slimības izpausmes ir smadzenīši traucējumi. Atkarībā no atrašanās vietas mutācijas PRNP, smadzenīšu vai ekstrapiramidāli traucējumi var dominēt uzlabotas slimības stadijā, skatiens paralīze vai kurlumu un aklumu. Slimības ilgums ir 4-5 gadi.

Ģimenes nāves bezmiegs

Sinonīms: letāla ģimenes bezmiegs.

To pirmo reizi aprakstīja 1986. Gadā. Ģimenes nāves bezmiegs ir reti sastopama slimība, kuru pārmanto autosomāli dominējošais veids. Šajā slimībā mutācija ir reģistrēta 178. Kodonā, kas reģistrēta arī pacientiem ar Kreicfelda-Jakoba slimību. Kāda slimība attīstīsies atkarībā no tā, kura aminoskābe atrodas 129. Pozīcijā: ja metionīns, tad ģimenes nāvējošā bezmiegs attīstās, ja attīstās valīns, tad Creutzfeldt-Jakobs slimība. Tiek aprakstīta ģimene, kurā mutācija ir ierakstīta 183. Kodonā. Līdz 2003. Gadam ir aprakstītas 26 ģimenes no itāļu un itāļu un amerikāņu ģimenēm. Slimība sāk debitēt vecumā no 25 gadiem līdz 71 gadiem, un tā ilgums ir mainīgs (no 6-13 mēnešiem līdz 24-48 mēnešiem). Galvenie slimības simptomi : bezmiega bezmiegs, diennakts ritma zudums, mehāniskie traucējumi un demence. Agrīnie simptomi ir veģetatīvi traucējumi: svīšana un siekalošanās, aizcietējumi, hipertensija, tahikardija, tahiklēni, dažreiz drudzis. Reti tiek novēroti sponggie bojājumi smadzeņu garozā, galvenokārt tie ir lokalizēti talāmu kodolos.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

ICD-10 kods

A81.8. Citas lēnas centrālās nervu sistēmas vīrusu infekcijas.

Kuru simptomi

Kuru bija pirmā prionu grupas slimība, kuras infekciozitāti pierādīja eksperimentālā pērtiķu infekcija ar cilvēka iegūto bioloģisko materiālu. Kuru ir endēmiska, lēna infekcija, kas notiek salas austrumu daļā. Jaunā Gvineja. Pirmo reizi slimība tika atklāta 1953. Gadā, un vēlāk aprakstīja amerikāņu pētnieks D, Gajdusek 1957. Slimība tika konstatēta priekšplānā cilts tautu, kas praktizē paraža rituālā kanibālisma. Šo cilšu pārstāvji, ieskaitot bērnus, lieto, lai ēst viņu priekšteču smadzenes bez termiskās apstrādes. Kad tradīcija kanibālisma tika atcelti ar likumu, sastopamība ir strauji samazinājies uz salas, un beigās no XX gadsimta slimības gadījumu tika reģistrēti tikai tiem, kas dzimuši pirms 1956.gada, kad bija formālu atcelšanu kanibālisma. Slimība var sākties vecumā no 5 līdz 60 gadiem. Inkubācijas periods ir garš, no 5 līdz 30 gadiem (vidēji 8,5 gadi). Šīs slimības galvenais klīniskais simptoms ir progresējoša smadzeņu ataksija. Tad viņi pievienojas disartrijai, galvas trīce, nekontrolēts smiekli ("kura" tiek tulkots kā "smejošs" vai "trīc ar bailēm"). Slimība ilgst no 4 mēnešiem līdz 3 gadiem. Pacienti mirst no elpošanas mazspējas vai bronhopneumonijas, ņemot vērā izteiktu muskuļu hipotensiju un muskuļu vājumu. Demenci rodas tikai vēlīnās slimības stadijās. EEG parasti netiek mainīts. Pēc autopsijas tiek identificēta smadzeņu atrofija, galvenokārt tārps. Mikroskopiski lielākās izmaiņas tiek lokalizētas arī smadzenītēs. Tās izpaužas neironu, gliozes un amiloido plāksnīšu zudumā. Smadzeņu garozā pārmaiņas atspoguļo viegli izteikta neurogija spongioze.

Prionu slimību klasifikācija

Personai ir 4 prionu saslimšanas nacionālie varianti:

• Kreicfelda-Jakoba slimība (sporādiskas, ģimenes un infekcijas formas) - jatrogēns un jauns variants:
• Gerstmann-Streussler-Sheinker sindroms;
• ģimenes nāves bezmiegs;
• tukšs.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Kā tiek diagnosticēta prionu slimība?

Prionu slimību diagnostika nav izstrādāta.

EEG. Ir konstatēts, ka 60-80% no pacientiem ar Kreicfelda-Jakoba slimību atklāj 0,5-2,0 Hz vispārināta divas trīsfāžu sistēmas, atkārtojas ar frekvenci 1 sekundē (EEG īpašības ir līdzīgas arī citās smadzeņu patoloģijām). Tomēr negatīvie EEG rezultāti nevar kalpot par pamatu Creutzfeldt-Jakobas slimības diagnozes atcelšanai.

MRI ir zems diagnostikas nozīmīgums, jo 80% no tēmām reģistrē nespecifiskus signālus. Tomēr MRI atklāj smadzeņu atrofiju, kuras smaguma pakāpe palielinās slimības progresēšanas laikā.

Cerebrospināla šķidruma izpēte. Iespējams pārbaudīt neurospecifiskās olbaltumvielas 14-3-3 klātbūtni. Šis pētījums ar ELISA vai Western blotting liecina par labu jutību un specifiskumu gadījuma gadījumiem, kad Creutzfeldt-Jakob slimība tiek novērota agrīnajā un vēlīnā slimības stadijā. Ar ģimenes formām un jatrogēnu Creutzfeldt-Jakobas slimību šī metode ir mazāk informatīva (specifiskums aptuveni 50%).

Asins analīze. Ir iespējams identificēt prionus ar perifērisko limfocītu imunoblotinga metodi.

Molekulāro un ģenētisko pētījumu rezultāti. Pašlaik ir izstrādātas imūnbloķēšanas metodes, izmantojot monoklonālas antivielas (MCA-15B3), kas ļauj atpazīt PrP ^Sc un PrP ^s.

Izmanto PCR metodes, kas ļauj sekvencēt cilvēka genomu un mutācijas lokalizāciju PRNP gēnā.

Atklāšanas materiāla izpēte. Nosakiet stāvokļa spongiozi (nervu audu vakuolizācijas formas), smadzeņu amiloidozes pazīmes, raksturīgo amiloido plāksnīšu veidošanos.

Diagnostikas bioloģiskās metodes. Transgēnas pelēm, kurām ir gēns. PVO ieteicams kodēt normālu cilvēka PrP, lai pārbaudītu to infekciozo aktivitāti, kuri ir saistīti ar prionu piesārņojumu.

Prionu slimību diferenciālā diagnoze

Differential diagnoze no prionu slimībām, ieskaitot Kreicfelda-Jakoba slimības tiek veikta ar visām slimībām, viens izpausme no kuriem ir demence: Alcheimera slimība, vaskulīts, neurosyphilis. Streptokoku meningīts, herpes encefalīts, mioklonisku epilepsiju, Parkinsona slimība, uc

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Kā novērst prionu slimības?

Dezinfekcijas metodes, kas ieteiktas slimnīcu praksē un kuru mērķis ir prionu inaktivēšana

Attiecībā uz prioniem inaktivācijas metodes efektivitāti var uzskatīt par pierādītu tikai pēc infekciozā materiāla apstrādes ar inaktivējošiem līdzekļiem, pēc tam ar šo apstrādāto paraugu inficējot intracerebrālās laboratorijas dzīvniekus. Tā kā joprojām nav vienprātības par inkubācijas perioda maksimālo ilgumu, vēl nav iespējams novērtēt to, ka ar paraugu apstrādā ar inaktivatoriem apstrādātā parauga atlikušo infekciozo aktivitāti nav. Pašlaik nav juridiski pieņemamas metodes prionu infekcijas aktivitātes titrēšanai.

PVO pašreizējā posmā iesaka trīs veidu vienreizējas lietošanas medicīnas instrumentu ārstēšanu:

• fizikālā apstrāde: autoklāvs ar ātrumu 134-138 ° C 18 minūtes;
• ķīmiska apstrāde: iemērc 1 N NaOH šķīdumā 1 stundu 20 ° C temperatūrā;
• ķīmiska apstrāde: mērcējot 2,5 līdz 12,5% balinātāja šķīdumu 1 stundu 20 ° C temperatūrā.

Noteikts risks ir patoanatomisko paraugu apstrāde, tādēļ laboratorijas personālam ir stingri jāuzdod visi vienreizējie instrumenti kopā ar pārbaudāmā materiāla paraugiem.

Izmantotie materiāli, kas saistīti ar pacienta ārstēšanu ar Creutzfeldt-Jakobs slimību (CJD) vai pacientu, kam draud Creutzfeldt-Jakobs slimības risks, tiek nekavējoties nodedzinātas.

Ja rodas aizdomas par Creutzfeldt-Jakobas slimību, pacientam jābūt karantīnam endoskopiskās iekārtas. In jebkuru iegriezumi vai feldšeri ādas caurduršanas medicīniskās manipulācijas pacienta slimības laikā, Kreicfelda-Jakoba ieteicams ārstējot brūces feldšeri bleach (12,5% koncentrācija) 5-10 minūtes Pēc pilnīgas mazgāšanas. Ja rodas jebkāds saskarsmes risks ar inficēto materiālu, rūpīgi un ilglaicīgi jānomazgā acis ar ūdeni vai izotonisku nātrija hlorīda šķīdumu.

Nevar novērst prionu slimības steidzami, tas ir, personāla piesārņojuma ārkārtas novēršana nav attīstīta.