Žults ražošana

Aknas izdala apmēram 500-600 ml žults per day. Žults izoosmotichna plazma un sastāv galvenokārt no ūdens, elektrolīti, žultsskābju sāļu, fosfolipīdu (galvenokārt lecitīns), holesterīna, bilirubīnu un citu endogēnu vai eksogēnu sastāvdaļu, piemēram, olbaltumvielas, kas regulē funkciju no kuņģa-zarnu trakta, narkotisko vielu vai to metabolīti. Bilirubīns ir heme komponentu sadalīšanās produkts pēc hemoglobīna iznīcināšanas. Žults sāļu veidošanās, citādi saukta par žults skābēm, izraisa citu žults elementu, it īpaši nātrija un ūdens, sekrēciju. Funkcijas žultsskābju sāļu ietver izdalīšanos potenciāli toksiskas vielas (piemēram, bilirubīnu, metabolīti narkotiku) izšķīdināšanu un taukus, taukos šķīstošo vitamīnu zarnās, kas veicina to absorbcijas un aktivizācijas osmotisko caureju.

Žults sintēzei un sekrēcijai ir nepieciešami aktīvie transporta mehānismi, kā arī procesi, piemēram, endocitoze un pasīvā difūzija. Žults veido tūbiņās starp blakus esošajiem hepatocītiem. Žultsskābju sekrēcija kanāliņos ir žults veidošanās stadija, kas ierobežo tā ātrumu. Sekrē un uzsūcas arī žultsvados.

Aknās žults no intrahepatiskas savākšanas sistēmas nonāk proksimālajā vai vispārējā aknu kanālā. Aptuveni 50% žults, kas izdalīta ārpus barības uzņemšanas no kopējā aknu kanāla, ieiet žultspūslī caur cistisko kanālu; Pārējie 50% tiek sūtīti tieši uz kopējo žultsvadu, ko veido kopējā aknu un cistas kanāli. Ārpus ēdienreizēm neliela žults daļa tieši nāk no aknām. Žultspūšļa absorbē līdz 90% ūdens no žults, koncentrējot to un uzkrāšot to.

Žults nāk no žultspūšļa kopējā žults ceļā. Kopējā žultsvada ir savienots ar aizkuņģa dziedzera kanālā, kas veido kārpiņa no Vater, kas atveras uz divpadsmitpirkstu zarnā. Pirms pieslēgšanas aizkuņģa kanālu ar kopējo žults ceļu konusveidā diametru, lai <0.6 cm sfinktera no Oddi ieskauj un aizkuņģa dziedzera un kopīgs žultsceļi .; turklāt katram kanālam ir savs sfinkteris. Kā parasti, žults neplūst atpakaļ pēkšņainā kanālā. Šie sfinkteriem ir ļoti jutīgi pret holitsistokininu un citas zarnu hormoni (piem gastrīna-aktivizēt peptīda), kā arī ar izmaiņām holīnerģiskas tonis (piemēram, ja pakļauti antiholīnerģiskus).

Standarta maltīti žultspūšļa sāk slēgt līgumus un atpūsties sfinkteru par žultsceļu saskaņā ar rīcības hormonu, ko izdala zarnu un stimulēšanai holīnerģiskiem kas veicina aptuveni 75% no satura žultspūšļa uz divpadsmitpirkstu zarnā. Un otrādi, badošanās laikā palielinās sfinktera tonis, kas palīdz aizpildīt žultspūšļus. Žults sāļi slikti uzsūcas ar pasīvo difūziju tievās zarnas proksimālajā daļā; lielākā daļa žults skābju sasniedz distālo ileum, kurā 90% aktīvi uzsūcas portāla venozā ceļā. Pēc tam, kad aknās, žults skābes tiek faktiski ekstrahētas un ātri mainītas (piemēram, saistot brīvās skābes) un izdalās atpakaļ žulti. Žults sāļi tiek izplatīti pa enterohepatīta loku 10-12 reizes dienā.

[1], [2], [3], [4], [5]

Zarnu trakta anatomija

Žultsskābju sāļi, konjugēts bilirubīns, holesterīns, fosfolipīdi, proteīni, elektrolīti un ūdens hepatocīti izdalās žults kanālos. Žults sekrēcijas aparāts ietver cauruļveida membrānas transportēšanas proteīnus , intracelulārās organellas un citoslementu struktūras . Blakus kontakti starp hepatocītiem atdala cauruļvadu caurules no aknu asinsrites sistēmas.

Cauruļveida membrāna satur transporta proteīnus žultsskābēm, bilirubīnu, katijonus un anjonus. Microvilli palielina savu platību. Organelles pārstāv Golgi aparāts un lizosomas. Ar matrica veikts transports olbaltumvielas (piemēram, IgA) no sinusoidālas cauruļveida membrānas, sintezēts šūna piegādes līdzekļu olbaltumvielu, holesterīna, fosfolipīdu un, iespējams, žultsskābju no mikrosomām līdz canalicular membrānu.

Citoplazma hepatocītu ap kanāliņiem citoslēkta struktūrās: mikrotubulīši, mikrofilmas un starpposma pavedieni.

Mikrotubulus tiek veidoti, polimerizējot tubulīna un veidotu tīklu šūnā, sevišķi tuvu basolateral membrānai Goldži aparāta un piedalās receptoru mediētu vezikulu transportam, vai lipīdu, sekrēcijas, un ar zināmiem nosacījumiem - un žultsskābju. Mikrotubulu veidošanos inhibē kolhicīns.

Mikropilo konstrukcijā tika izmantots mijiedarbojošs polimerizēts (F) un brīvs (G) aktīns. Mikrofilamentu koncentrācija ap cauruļveida membrānu nosaka tubuložu kontraktilitāti un kustīgumu. Pholoidīns, stimulējot aktīna un citohalazīna B polimerizāciju, kas to vājina, inhibē kanālu veidošanos un izraisa holestāzi.

Starpproduktu pavedieni sastāv no citokeratīna un veido tīklu starp plazmas membrānām, kodolu, intracelulāriem organelliem un citām citās skeleta struktūrām. Starpkārtu filtru plīsums noved pie intracelulāro transportēšanas procesu pārtraukšanas un tubuloņu caurules iztukšošanas.

Ūdens un elektrolīti ietekmē kanalizācijas sekrēcijas sastāvu, saskaroties ar hepatocītiem, saskaroties ar osmozes gradientu starp kanālu caurules lūmeni un Disse telpām (paracelulārā strāva). Ciešo kontaktu integritāte ir atkarīga no ZO-1 proteīna plazmas membrānas klātbūtnes iekšējā virsmā ar molekulmasu 225 kDa. Ciešo kontaktu pārrāvums ir saistīts ar lielāku molekulu izdalīšanos kanāliņos, kas noved pie osmotiskā gradienta zuduma un holestāzes attīstības. Šajā gadījumā sinusoīdos var būt caurejas gremošanas traucējumi.

Žulču kanāli ieplūst kanālos, kurus dažreiz sauc par holangioļiem vai Goering kanāliem. Ductual atrodas galvenokārt portāla jomās, un ieplūst interlobulārajos žultsvadu, no kuriem pirmais seko žults filiāles aknu artērijas un vēna, un ir atrodami kā daļa no portāla triādes. Starpmolekulārie kanāli, kas saplūst, veido starpsienas kanālus, līdz tiek veidoti divi galvenie aknu kanāli, atstājot labās un kreisās lobītes aknu daivu apgabalā.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

sekrēciju žults

Žults veidošanos notiek, piedaloties vairākiem gaistošiem transporta procesiem. Tās sekrēcija ir salīdzinoši neatkarīga no perfūzijas spiediena. Kopējā žults ietekme cilvēkam ir aptuveni 600 ml / dienā. Hepatocīti nodrošina divu žults daļu sekrēciju: atkarīgi no žults skābēm ("225 ml / dienā) un nav atkarīgas no tām (" 225 ml / dienā). Atlikušos 150 ml / dienā izdalās žultsceļu šūnas.

Žultiņu sāļu sekrēcija ir svarīgākais žults veidošanās faktors (frakcija, kas atkarīga no žults skābēm). Ūdens pārvietojas pēc osmotiski aktīvām žultsskābju sāļiem. Osmotiskās aktivitātes izmaiņas var regulēt ūdens plūsmu žultī. Pastāv skaidra korelācija starp žults sāļu sekrēciju un žults strāvu.

Žults frakcijas eksistenci, kas nav atkarīga no žults skābēm, pierāda žults veidošanās iespēja, kas nesatur žults sāļus. Tādējādi ir iespējama žults strāva, neraugoties uz žults sāļu izdalīšanos; ūdens sekrēcija ir saistīta ar citām osmotiski aktīvām šķīstošām vielām, piemēram, glutationu un bikarbonātiem.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Žults sekrēcijas šūnu mehānisms

Hepatocīti ir polāro sekrēcijas epitēlija šūna ar basolaterālu (sinusoīdu un sānu) un apical (caurules) membrānu.

No žults veidošanās ietver uztveršanu žultsskābju un citu organisko un neorganisko jonu, transportēt to pāri basolateral (sinusoidālas) membrānas, citoplazmā un cauruļveida membrānu. Šo procesu papildina ūdens osmotiskā filtrēšana, kas atrodas hepatocītos un paracelulārā telpā. Sinusoidālo un cauruļveida membrānu transporta olbaltumvielu identifikācija un raksturojums ir sarežģīts. Īpaši grūti ir pētījums par sekretoro aparātu ar kanāliņu, taču līdz šim izstrādājusi un pierādījis savu uzticamību daudzos pētījumos procedūru sagatavošanai dubultā hepatocītu ar īslaicīga kultūrā .. Klonēšana transporta olbaltumvielas ļauj raksturot funkciju katru no tiem atsevišķi.

Žults veidošanās process ir atkarīgs no dažu nesējproteīnu klātbūtnes basolaterālajās un cauruļveida membrānās. Sekrēcijas dzinējspēka loma izraisa basolaterālās membrānas Na ⁺, K ⁺ - ATPase, nodrošinot ķīmisko gradientu un iespējamo atšķirību starp hepatocītu un apkārtējo telpu. Na ⁺, K ⁺ - ATF-āzes trīs iekššūnu apmaiņas nātrija jonu uz divām ārpusšūnu kālija jonu, un saglabājot nātrija koncentrācijas gradientu (augsta ārpuses un zemu iekšpusē) un kālija (zema ārpuses, iekšā augsts). Tā rezultātā šūnu saturs ir negatīvs lādiņš (-35 mV) salīdzinājumā ar ārpuscelulu telpu, kas atvieglo pozitīvi slodžu jonu sagūstīšanu un negatīvi lādētu jonu izdalīšanos. Na ⁺, K ⁺ -ATPase nav atrodama cauruļveida membrānā. Membrānu šķidrums var ietekmēt fermenta aktivitāti.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Uztveriet sinusoidālās membrānas virsmu

Basolaterālā (sinusoidālā) membrānai ir dažādas transporta sistēmas organisko anjonu uztveršanai, kuru substrāta specifiskums daļēji sakrīt. Pamatojoties uz dzīvnieku šūnu pētījumu, iepriekš tika doti pārvadātāja olbaltumvielu raksturojumi. Nesenā cilvēka transporta olbaltumvielu klonēšana ir ļāvusi labāk raksturot to funkciju. Transporta proteīns par organisko anjonu (organisko anjonu transportēšanu olbaltumvielu - OATP) ir natriynezavisimym, molekula veic vairākus savienojumus, ieskaitot žultsskābju bromsulfalein un, iespējams, bilirubīns. Tiek uzskatīts, ka bilirubīna transportēšanu ar hepatocītu veic arī citi pārvadātāji. Ar taurīnu (vai glicīnu) konjugētu zarnu skābju uzkrāšanos veic nātrija / žultsskābju kotransporta proteīna (NTCP) proteīns.

Jonu pārnešanā caur balonos membrānas iesaistītajiem proteīniem, apmaiņai ar Na ⁺ / H ⁺ un pH koriģēšanu šūnas iekšienē. Šo funkciju veic arī sausnas proteīns Na ⁺ / HCO ₃ ^-. Uz puslokāņu membrānas virsmas ir arī sulfātu, neesterificētu taukskābju, organisko katjonu uztveršana.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Intracelulārs transports

Žultsskābju transports hepatocītos tiek veikts, izmantojot citosoliskos proteīnus, starp kuriem galvenā loma pieder Za-hidroksistoroiddehidrogenāzei. Glutatīns-S-transferāze un taukskābju saistošie proteīni ir mazāk nozīmīgi. Ar žultsskābju pārnesi ir iesaistīts endoplazmas retikulums un Golgi aparāts. Iespējams, ir iekļauts vezikulārā transports, acīmredzot, tikai ievērojami ieejot žultsskābju šūnā (koncentrācijā, kas pārsniedz fizioloģisko līmeni).

Šķidrās fāzes olbaltumvielu un ligandu, tādu kā IgA un zema blīvuma lipoproteīnu transports tiek veikts vezikulārā transcitozē. Pārnešanas laiks no basolateral līdz caurules membrānai ir aptuveni 10 min. Šis mehānisms ir atbildīgs tikai par nelielu daļu no kopējās žults strāvas un ir atkarīgs no mikrotubulu stāvokļa.

Cauruļveida sekrēcija

Cauruļveida membrāna ir specializētā hepatocītu plazmas membrāna daļai, kas ietver transporta olbaltumvielas (galvenokārt ATP-atkarīgs), kas atbild par nodošanu molekulu žults pret koncentrācijas gradientu. Cauruļveida membrāna lokalizēts un enzīmi, piemēram, sārmainās fosfatāzes, GGT. Transfer glukuronīdu un glutationa-S-konjugātus (piemēram, bilirubīns diglucuronide) tiek veikts, izmantojot cauruļveida multispecifisks transporta proteīna par organisko anjonu (sapalicular multispecifisks organisko anjonu transporter - cMOAT), transporta žultsskābju - via cauruļveida transportētāju proteīnu, kas ir žultsskābju (canalicular žultsskābju pārvadātājs - SWAT), kura funkciju daļēji kontrolē negatīvs intracelulārs potenciāls. Žults strāva, neatkarīgi no žultsskābju, to nosaka acīmredzot pārvadāt Glu-tationa un tubulāro sekrēciju bikarbonāta, iespējams, ar iesaistot proteīnu, apmainoties Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Svarīga loma vielu transportēšanā caur cauruļveida membrānu pieder pie diviem P-glikoproteīnu saimes fermentiem; abi fermenti ir atkarīgi no ATP. Multirezistence proteīns 1 (Multirezistence proteīns 1 - MDR1) veic organiskus katjonus, un arī veic noņemšanu citotoksisko medikamentu no vēža šūnām, izraisot to rezistenci pret ķīmijterapiju (nosaukuma proteīna). Endogēnais substrāts MDR1 nav zināms. MDR3 tolerē fosfolipīdus un darbojas kā flipase fosfatidilholīnam. MDR3 funkciju un tās nozīme sekrēcija fosfolipīdu uz žults precizēts eksperimentos ar pelēm, kurām trūkst mdr2-P-glikoproteīnu (cilvēka analogu MDR3). Tā kā nav žults fosfolipīdu žultsskābes izraisīt bojājumus žults epitēlija ductual periductular iekaisumu un fibrozi.

Ūdens un neorganiskie joni (īpaši nātrija sāls) izdalās žulču kapilāros pa osmozes gradientu caur difūziju caur negatīvi lādētiem pusloku savienojumiem.

Žults sekrēciju regulē daudzi hormoni un sekundārie kurjeri, tostarp cAMP un proteīnkināze C. Intracelulārās kalcija koncentrācijas palielināšanās nomāc žults sekrēciju. Žults pāreja cauruļveida kanalizācijas caurulēs notiek, pateicoties mikrofiltriem, kas nodrošina caureju kustīgumu un kontrakciju.

Dulāra sekrēcija

Epitēlijšūnās distālās kanālos ražot kas bagātināts bikarbonātus slepeno modificējošais kompozīcija canalicular žults (ko sauc ductular pašreizējo, žults). Šajā procesā sekrēcijas inducē cAMP, daži membrāna transportētāja proteīna, ieskaitot olbaltumvielu, apmainoties Cl ^- / HCO ₃ ^-, un to, ka transmembrānas vadītspēja regulators cistiskās fibrozes - membrānu kanāls Cl ^-, regulēšana, ka cAMP. Vaginālo sekrēciju stimulē sekretins.

Tiek pieņemts, ka ursodeoksiholskābes aktīvi absorbē ductular šūnas apmainītas bikarbonātu reģenerē aknās un pēc tam izdalās atkal žulti ( "holegepatichesky šunts"). Iespējams, tas izskaidro choleretic ietekmi UDHS, ko papildina augsta žults bikarbonātu sekrēcijas eksperimentālā ciroze.

Spiediens žultsvados, pie kuriem rodas žults izdalīšanās, parasti ir 15-25 cm ūdens. Art. Spiediena paaugstināšanās līdz 35 cm ūdens. Art. Izraisa žults sekrēcijas nomākšanu, dzelte attīstību. Bilirubīna un žulti skābju sekrēciju var pilnīgi pārtraukt, bet žults kļūst bezkrāsains (balts žults) un atgādina gļotādu.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],