Podagra: cēloņi, simptomi, posmi, diagnoze, ārstēšana, prognoze

Podagra ir sistēmiska slimība, kuras gadījumā mononātrija urāta kristāli nogulsnējas dažādos audos, un cilvēkiem ar hiperurikēmiju iekaisums attīstās vides un/vai ģenētisko faktoru dēļ.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemioloģija

Saskaņā ar ekspertu aplēsēm, no podagras cieš vismaz 1–3% pieaugušo iedzīvotāju. Podagras sastopamība dažādās populācijās svārstās no 5 līdz 50 uz 1000 vīriešiem un 1,9 uz 1000 sievietēm. Jaunu gadījumu skaits gadā ir 1–3 uz 1000 vīriešiem un 0,2 uz 1000 sievietēm, vīriešu un sieviešu attiecība ir 7:1. Maksimālā saslimstība vīriešiem ir novērojama 40–50 gadu vecumā. Sievietēm – 60 gadu vecumā un vecākiem.

Cēloņi podagra

Pastāvīga hiperurikēmija (paaugstināts urīnskābes līmenis serumā) ir obligāts podagras riska faktors. Iepriekš hiperurikēmija tika definēta kā urīnskābes līmenis virs 420 μmol/l, pamatojoties uz seruma urātu pārsātinājuma punktu, kurā sāk veidoties mononātrija urāta kristāli. Eiropas līga pret reimatismu iesaka definēt hiperurikēmiju kā urīnskābes līmeni virs 60 μmol/l (6 mg/dl), pamatojoties uz pētījumiem, kas liecina par 4 reizes lielāku podagras risku vīriešiem un 17 reizes lielāku sievietēm, ja seruma urīnskābes līmenis pārsniedz šo līmeni.

Hiperurikēmijas cēloņi: aptaukošanās, arteriāla hipertensija, medikamentu lietošana, ģenētiski defekti, kas izraisa urātu hiperprodukciju, citas vienlaicīgas slimības, alkohola lietošana.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Pathogenesis

Spēcīgā sāpju intensitāte podagras gadījumā ir izskaidrojama ar ārkārtīgi plaša mediatoru klāsta lokālu sintēzi, kas iesaistīti sāpju nociceptoru sensibilizācijā, tostarp prostaglandīnos, bradikinīnā un vielā P. Atcerēsimies, ka viela P izdalās no nemielinizētām nervu šķiedrām un izraisa vazodilatāciju, plazmas olbaltumvielu ekstravazāciju un prostaglandīnu un citokīnu izdalīšanos.

Urātu kristālu nogulsnēšanās locītavās un periartikulārajos audos ir galvenais akūta un hroniska podagras artrīta attīstības mehānisms. Urātu kristālu mijiedarbība ar dažādām locītavu šūnām (monocītiem, makrofāgiem, A un B tipa sinoviocītiem, neitrofiliem, osteoblastiem) noved pie plaša spektra proinflamatorisku citokīnu (IL-1, IL-6, FIO a), hemokīnu (IL-8, monocītu hemoatraktanta proteīns 1 utt.), arahidonskābes metabolītu, superoksīda skābekļa radikāļu, proteināžu sintēzes. Savukārt šie mediatori, kā arī kinīni, komplementa komponenti un histamīns izraisa locītavu iekaisumu, kas klīniski tiek definēts kā podagras artrīts, kā arī sistēmiskas reakcijas, kas raksturīgas podagras saasinājumam. Tiek apspriesta citu iekaisuma mediatoru, jo īpaši slāpekļa oksīda (NO), patofizioloģiskā nozīme. Tiek parādīts, ka urāna kristāliem nav spējas tieši stimulēt slāpekļa oksīda sintēzi J774 makrofāgu šūnās un kaulu smadzeņu makrofāgos. Tomēr tie inducē inducējamās slāpekļa oksīda sintetāzes kurjera RNS un proteīna ekspresiju, kā arī paša slāpekļa oksīda sintēzi šajās šūnās, kas iepriekš stimulētas ar interferonu. Šis process ir saistīts ar ERK 1/2 fosforilēšanu un NF-kB translokāciju kodolā, reaģējot uz stimulāciju ar interferonu. Jāatzīmē, ka urātu kristāli inducē slāpekļa monoksīda (kā arī matricas metaloproteināzes un hondrocītu) sintēzi, un šī iedarbība nav sekundāra, saistīta ar "pro-iekaisuma" citokīnu, piemēram, IL-1ß, sintēzes indukciju. Šī procesa īstenošanā piedalās p38 mitogēna aktivētā proteīnkināze, kuras bloķēšana atceļ urātu kristālu iedarbību.

Starp daudzajām šūnām, kas iesaistītas podagras iekaisuma attīstībā, īpaša loma tiek piešķirta neitrofiliem, kuru izteikta infiltrācija zilajos anālajos audos tiek uzskatīta par raksturīgu podagras artrīta pazīmi.

Ir noteikts, ka neitrofilu aktivācija ar urātu kristāliem izraisa plaša spektra iekaisuma mediatoru izdalīšanos: leikotriēnus, IL-1, IL-8, superoksīda skābekļa radikāļu lizosomu enzīmus, kuriem ir svarīga loma audu bojājumos. Turklāt neitrofilu aktivāciju podagras artrīta gadījumā pavada fosfolipāžu A2 un D aktivācija, intracelulārā kalcija mobilizācija, inozitola-1,4,5-trifosfāta veidošanās un proteīnkināzes fosforilācijas palielināšanās. Mijiedarbība starp urātu kristāliem un cilvēka neitrofiliem tiek veikta, izmantojot Fcy receptorus IIIB (CD16) un CD11b/CD18.

Intensīvi tiek pētīta aktivēto komplementa komponentu loma neitrofilu piesaistē podagras iekaisuma zonai. Agrīnie pētījumi liecina par komplementa koncentrācijas palielināšanos sinoviālajos audos pacientiem ar podagras artrītu. Aktivētie komplementa komponenti (Clq, Clr, Cls) ir atrodami uz plazmā esošo urātu kristālu virsmas. Urātu kristāliem piemīt spēja aktivizēt komplementa sistēmu, izmantojot klasisko un alternatīvo ceļu, kā rezultātā veidojas anafilatoksīni (C3a un C5a), kuriem piemīt spēja modulēt leikocītu migrāciju uz locītavu iekaisuma zonu. Membrānas uzbrukuma kompleksam (C5a-C9) ir īpaša loma neitrofilu piesaistē locītavas dobumam, reaģējot uz urātu kristāliem.

Zināma nozīme varētu būt arī endotelīnam-1, endotēlija peptīdam, kura viena no daudzajām iedarbībām ir neitrofilu migrācijas regulēšana. Ir pierādījumi, ka endotelīna receptoru antagonistu ievadīšana laboratorijas dzīvniekiem nomāc neitrofilu iekļūšanu vēdera dobumā, ko izraisa urātu kristālu intraperitoneāla ievadīšana.

Leikocītu un asinsvadu endotēlija šūnu mijiedarbība ir galvenais iekaisuma, tostarp podagras, attīstības posms. Tika konstatēts, ka urātu kristālu stimulētas monocītu kultūras supernatants satur faktorus (proiekaisuma citokīnus IL-1 un TNF-α), kas inducē E-selektīna, ICAM-1 un VCAM-1 ekspresiju nabassaites vēnu endotēlija šūnu kultūrā, un TNF-α bloķēšana kavē E-selektīna ekspresiju un neitrofilu "pievilināšanu" locītavas dobumā jūrascūciņām ar urātu kristālu izraisītu artrītu.

Svarīgi mediatori, kas nodrošina leikocītu "pievilcību" mikrokristāliskā iekaisuma zonā, ir hemokīni. Artrīta modelī, ko trušiem izraisīja urātu kristāli, tika konstatēts, ka iekaisumu kavē antivielu ievadīšana pret IL-8. Citi pētījumi ir parādījuši, ka pelēm ar IL-8 receptoru deficītu pēc urātu kristālu ievadīšanas iekaisuma zonā neitrofilu pievilcība nenotiek.

Lai atšifrētu podagras iekaisuma pamatā esošos molekulāros mehānismus, tiek aktīvi pētītas signalizācijas molekulas, kas iesaistītas neitrofilu atbildes reakcijas uz urātu kristāliem īstenošanā. Ir noskaidrots, ka tirozīnkināzes Syk, Lyn un Hck ir iesaistītas neitrofilu aktivācijā ar urātu kristāliem. Turklāt ir identificēti vairāki tirozīnfosforilēti substrāti: p38 ekstracelulārā signalizācijas kināze 1/2, paksillīns, Cb1 un SAM68. Atcerieties, ka tirozīnkināze Syk ir iesaistīta fagocitozes regulēšanā un neitrofilu aktivācijā, reaģējot uz urātu kristāliem. Syk-SH2 nomāc leikotriēnu sintēzi un mitogēna aktivētās proteīnkināzes/fosfolipāzes aktivāciju.

Akūta podagras artrīta raksturīga iezīme ir tā pašierobežojošais raksturs. Urātu kristālu proinflamatoriskā potenciāla samazināšanās var būt saistīta ar to spēju saistīties ar apolipoproteīniem B un E uz savas virsmas. Ir zināms, ka makrofāgu sintezētais apolipoproteīns E pacientiem ar podagras artrītu ir sinoviālajā šķidrumā pārmērīgi, un ar apolipoproteīnu B pārklātie urātu kristāli zaudē spēju izraisīt neitrofilu degranulāciju. Tiek pieņemts, ka tas ir saistīts ar apolipoproteīna B spēju izspiest "proinflamatorisko" IgG no urātu kristālu virsmas, kas noved pie neitrofilu aktivācijas izraisītājas spējas zuduma.

Vēl viens iespējamais mehānisms ir saistīts ar hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass aktivāciju, kas izpaužas melanokortīnu (adrenokortikotropā hormona, melanocītus stimulējošā hormona) sintēzē, kuriem savukārt piemīt spēcīga pretiekaisuma aktivitāte.

Ir pierādījumi, ka urātu kristāli inducē ne tikai iekaisumu veicinošu, bet arī vairāku pretiekaisuma mediatoru sintēzi. Tie ietver IL-1 un IL-10 receptoru antagonistus, kuriem piemīt spēja nomākt urātu kristālu izraisīto iekaisumu, kā arī transformējošo augšanas faktoru b. Īpaša uzmanība ir pievērsta transformējošajam augšanas faktoram b, kas atrodams pacientu ar podagras artrītu sinoviālajā šķidrumā un kam piemīt spēja nomākt mikrokristālisko iekaisumu laboratorijas dzīvniekiem.

Vēl viens unikāls mehānisms, kas nosaka podagras artrīta īpatnējo gaitu, ir urātu kristālu spēja ātri un selektīvi inducēt peroksisomu proliferatoru aktivētā receptora y (PPAR-y) ekspresiju. PPAR ir kodolhormonu receptoru superģimenes locekļi, kas darbojas kā ligandatkarīgi transkripcijas faktori. Ilgu laiku tika uzskatīts, ka PPAR-y galvenokārt tiek ekspresēts taukaudu šūnās (adinocītos) un piedalās lipīdu un glikozes metabolisma regulēšanā. Tomēr tagad ir noskaidrots, ka PPAR tiek ekspresēti daudzās šūnās, tostarp monocītos un makrofāgos. Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām PPAR fundamentālā nozīme ir iekaisuma reakcijas negatīvajā regulācijā.

Tādējādi podagras iekaisuma attīstība balstās uz dažādu šūnu tipu sarežģītu mijiedarbību, kas noved pie nelīdzsvarotības starp proinflammatorisko un pretiekaisuma mediatoru sintēzi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Simptomi podagra

Akūtu podagras artrītu raksturo pēkšņa, strauja intensīvu sāpju pastiprināšanās, parasti vienā locītavā, ādas hiperēmija, pietūkums un skartās locītavas disfunkcija. Lēkme bieži attīstās naktī vai agrās rīta stundās. Slimības sākumā lēkmes ilgums svārstās no 1 līdz 10 dienām un norit ar pilnīgu, dažreiz spontānu atveseļošanos un jebkādu simptomu neesamību starp lēkmēm. Bieži tiek identificēti provocējoši faktori: traumas, uztura kļūdas, alkohola lietošana, ķirurģiskas procedūras, diurētisko līdzekļu lietošana. Pirmā podagras lēkme lielākajai daļai pacientu izpaužas kā pēdas pirmās metatarsofalangeālās locītavas bojājums. Šī simptoma augstu specifiku ir pierādījuši vairāki pētījumi, tomēr pirmās metatarsofalangeālās locītavas bojājums var rasties arī citu artrītu gadījumā.

Ja netiek veikta antihiperurikēmiska terapija, vairāk nekā pusei pacientu pirmā gada laikā atkārtojas lēkme. Pēc tam lēkmes kļūst biežākas, asimptomātiskā perioda ilgums saīsinās, un artrīts ieilgst. Neskatoties uz pretiekaisuma terapiju, patoloģiskajā procesā tiek iesaistītas jaunas locītavas, un bojājumi iegūst oligo- un poliartikulāru raksturu.

[ 15 ]

Hroniska podagra

Mononātrija urāta kristālu nogulšņu veidošanās tofu veidā ir raksturīga slimības pazīme, kas podagras gadījumā novērojama gandrīz visos orgānos un audos. Redzamu tofu veidošanās, bieži zemādas vai intradermāla, pirkstu un kāju pirkstu apvidū, ceļa locītavās, uz elkoņiem un ausīm, ir raksturīga hroniskai podagras stadijai. Dažreiz tiek novērota ādas čūla virs tofu, kam seko satura spontāna izdalīšanās pastveida baltas masas veidā.

Tophi var veidoties gandrīz jebkurā ķermeņa daļā un iekšējos orgānos, ieskaitot intraosseous (“perforatora” simptoms).

Pefrolitiāze podagras gadījumā tiek klasificēta arī kā viena no tophaceous formām, jo akmeņu sastāvdaļas ir urāti.

Topi var parādīties arī agrīnākajā podagras stadijā atkarībā no hiperurikēmijas smaguma pakāpes un kristālu veidošanās ātruma. To bieži novēro hroniskas nieru mazspējas gadījumā: gados vecākām sievietēm, kuras lieto diurētiskos līdzekļus; dažās juvenīlās podagras formās, mieloproliferatīvās slimībās un pēctransplantācijas (ciklosporīna) podagras gadījumā. Parasti tofu klātbūtne jebkurā vietā tiek kombinēta ar hronisku podagras artrītu, kuram nav asimptomātiska perioda, un locītavu bojājums ir oligo- vai poliartikulārs.

[ 16 ], [ 17 ]

Posmi

Izšķir šādus:

• Akūts podagras artrīts.
• Slimības starpposma periods.
• Hroniska tofāza podagra.

[ 18 ], [ 19 ]

Diagnostika podagra

Lai noteiktu podagras diagnozi, tiek izmantoti SL Wallace izstrādātie kritēriji.

Akūta podagras artrīta klasifikācijas kritēriji

• Raksturīgu mononātrija urāta kristālu noteikšana sinoviālajā šķidrumā.
• Topu klātbūtne, nātrija monourāta kristālu saturs, ko ķīmiski vai ar polarizācijas mikroskopiju apstiprina.
• Sešu no 12 zemāk uzskaitītajām pazīmēm klātbūtne:
  • vairāk nekā viens akūts artrīts anamnēzē;
  • maksimālais locītavu iekaisums slimības pirmajā dienā;
  • monoartrīts;
  • ādas hiperēmija virs skartās locītavas;
  • pietūkums un sāpes pirmajā metatarsofalangālajā locītavā;
  • vienpusējs pirmās metatarsofalangeālās locītavas bojājums;
  • vienpusējs pēdas locītavu bojājums;
  • aizdomas par tofiem;
  • hiperurikēmija;
  • asimetriska locītavu pietūkums;
  • subkortikālas cistas bez erozijām (rentgenogrammā);
  • negatīvi rezultāti sinoviālā šķidruma kultūrā.

Lai pienācīgi diagnosticētu podagru, ir nepieciešama plaša polarizācijas mikroskopijas izmantošana. Podagras diagnoze, pamatojoties uz klīniskajām pazīmēm, var būt pareiza, bet ne galīga, ja vien netiek apstiprināta mononātrija urāta kristālu klātbūtne. Precīzu podagras diagnozi gan slimības saasināšanās laikā, gan starplēkmju periodā var noteikt tikai pēc mononātrija urāta kristālu noteikšanas sinoviālajā šķidrumā vai tofa saturā, izmantojot polarizācijas mikroskopiju. Pacientiem bez precīzas diagnozes ieteicams regulāri meklēt kristālus jebkurā sinoviālajā šķidrumā, kas iegūts no iekaisušas locītavas.

Ja nav polarizācijas mikroskopa, tipiskas podagras klīniskās izpausmes (periodisks pirmās metatarsofalangeālās locītavas iekaisums un akūta lēkme ar strauju stipras sāpju, eritēmas un iekaisuma attīstību, sasniedzot maksimumu 6–12 stundu laikā) ļauj agri aizdomāties par podagru un ir ļoti jutīgas un specifiskas.

Podagras laboratoriskā diagnostika

Pirms antihiperurikēmijas terapijas uzsākšanas un tās uzraudzības nolūkā jānosaka urīnskābes līmenis serumā. Lai gan hiperurikēmija ir pierādīts podagras riska faktors, urīnskābes līmenis serumā neizslēdz un neapstiprina podagru. Daudziem cilvēkiem ar hiperurikēmiju podagra neattīstās. Akūtas podagras lēkmes laikā urīnskābes līmenis serumā nav noderīgs hiperurikēmijas diagnosticēšanai, jo gandrīz pusei pacientu šajā periodā tas var sasniegt normālu līmeni palielinātas urīnskābes izdalīšanās caur nierēm dēļ.

Lai identificētu vienlaicīgu patoloģiju, ieteicams veikt asins seruma bioķīmisko pētījumu, nosakot lipīdu spektru, aknu enzīmus, kreatinīnu, urīnvielu un glikozes līmeni asins plazmā.

[ 20 ], [ 21 ]

Sinoviālā šķidruma pārbaude

Sinoviliskā šķidruma un citu audu (piemēram, tophu) polarizācijas mikroskopija ļauj noteikt mononātrija urāta kristālus (3–30 µm, raksturīga adatai līdzīga forma un optiskās īpašības – stara negatīva dubultlaušana).

Skarto locītavu rentgenogrāfija podagras gadījumā

"Puncher" simptoms ir radiolucents intraosseozs tofuss (tipiska, bet vēlīna pazīme). Gados vecākiem pacientiem ar podagru un vienlaicīgu osteoartrītu var būt grūtības cistu diferenciāldiagnozē.

"Punch" simptoms ir noderīgs, lai diagnosticētu tofāzes formas un noteiktu tofāzes kaulu audu bojājuma pakāpi.

Diferenciālā diagnoze

Diferenciāldiagnostika tiek veikta ar:

• septisks artrīts (augsta komplikāciju un mirstības riska dēļ aizdomu par septisku artrītu gadījumā jebkurai artrīta nozoloģiskai klasifikācijai, tostarp nātrija monourāta kristālu identificēšanas gadījumā, jāveic Grama krāsošana un sinoviālā šķidruma kultūras pētījumi; ja tiek apstiprināta artrīta septiskā daba, pacients tiek pārvests uz strutaino ķirurģijas nodaļu);
• pirofosfāta artropātija;
• reaktīvs artrīts:
• reimatoīdais artrīts;
• osteoartrīts (bieži vien kombinējas ar podagru);
• psoriātiskais artrīts.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Profilakse

Antihiperurikēmiska terapija (alopurinols) profilaktiskos nolūkos tiek veikta tikai pacientiem, kuri saņem ķīmijterapiju ļaundabīgu audzēju ārstēšanai.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Prognoze

Podagras artrīta prognoze ir labvēlīga, bet urolitiāze attīstās 20–50% gadījumu. Nāves cēlonis pacientiem ar podagru ir nieru mazspēja.