Iedzimts nefrīts (Alporta sindroms) bērniem

Iedzimta nefrīts (Alport sindroms) - ģenētiski noteikta non-imūns iedzimta glomerulopātija uzrāda hematūriju (dažreiz proteīnūrija), progresējoša nieru funkcijas samazināšanos hroniskas nieru mazspējas attīstību bieži ir saistīta ar sensorineirāla kurlumu un redzes traucējumiem.

Pirmo reizi 1902.gadā LGGuthrie aprakstīja šo slimību, kura novēroja ģimeni vairākās paaudzēs, no kurām tika novērota hematūrija. 1915. Gadā viena un tā pati AFHurst ģimenes locekļi aprakstīja urēmijas attīstību. 1927. Gadā Alports vispirms atklāja vairākus radiniekus ar hematūriju, jo pagājušā gadsimta 50. Gados šādas slimības tika aprakstītas acu traumas. 1972. Gadā pacientiem ar iedzimtu hematūriju, morfoloģiski pārbaudot nieru audus, Hinglais et al. Atklājās nevienmērīga glomerulāro bazālo membrānu paplašināšanās un delaminācija. 1985. Gadā tika identificēts iedzimta nefrīta ģenētiskais pamats - mutācija IV tipa kolagēna gēnā (Fiengold et al., 1985).

Slimības ģenētiskā raksturojuma izpēte ļāva secināt, ka iedzimta nefrīta fenotipisko izpausmju atšķirības (ar vai bez dzirdes zuduma) ir saistītas ar mutācijas gēna ekspresijas pakāpi. Tādējādi pašlaik visi klīniskie varianti tiek uzskatīti par vienas slimības izpausmēm, un termins "iedzimtais nefrīts" ir sinonīms terminam "Alporta sindroms". 

Saskaņā ar epidemioloģiskajiem pētījumiem, iedzimtais nefrīts rodas ar biežumu 17 no 100 000 bērniem.

[1], [2], [3], [4], [5],

Alporta sindroma cēloņi

Slimības ģenētiskais pamats ir IV tipa kolagēna ķēdes gēna a-5 mutācija. Šis tips ir universāls nieres, kafijas, lēcas kapsulas, tīklenes un acs radzenes pamatmalām, kā pierādīts pētījumos, kuros izmanto monoklonālās antivielas pret šo kolagēna frakciju. Nesen viņi norāda uz iespēju izmantot DNS zondes iedzimta nefrīta pirmsdzemdību diagnostikai.

Tiek uzsvērts, cik svarīgi ir pārbaudīt visus ģimenes locekļus, izmantojot DNS zondes, lai identificētu mutācijas gēna nesējus, kas ir ļoti svarīgi, veicot medicīnisku ģenētisko konsultāciju ģimenēm ar šo slimību. Tomēr līdz 20% ģimeņu nav radinieku ar nieru slimību, kas liecina par lielu spontāno mutāciju paasinājumu patoloģiskā gēnā. Lielākā daļa pacientu ar iedzimtu nefrītu ģimenēs ir indivīdi ar nieru slimību, dzirdes zudumu un redzes patoloģiju; kas saistītas ar laulībām starp cilvēkiem, kuriem ir viens vai vairāki priekšteči, jo saistīto personu laulība palielina iespēju iegūt abus vecākus no tiem pašiem gēniem. Tika izveidoti autosomāli dominējošie un autosomāli recesīvie un dominējošie, kas saistīti ar pārneses ceļu X hromosomu.

Bērni vairāk izšķir trīs iedzimta nefrīta variantus: Alporta sindromu, iedzimtu nefrītu bez dzirdes zuduma un ģimenes labdabīgu hematūriju.

Alporta sindroms - iedzimts nefrīts ar dzirdes bojājumu. Pamats ir kombinēta defekta nieres glomerulāles bazālās membrānas kolagēna struktūra, auss un acs struktūras. Klases Alporta sindroma gēns atrodas X hromosomas garās rokas locījumā 21-22 q. Vairumā gadījumu to pārmanto dominējošais veids, kas saistīts ar X hromosomu. Šajā ziņā vīriešiem Alporta sindroms ir grūtāks, jo sievietēm mutācijas gēnu funkciju kompensē otrā, neskarta hromosomas veselīga aleja.

Iedzimta nefrīta attīstības ģenētiskais pamats ir IV tipa kolagēna alfa ķēdes gēnu mutācijas. Tas ir pazīstams kā sešu ķēdēs IV tipa kolagēna G: A5 un A6 gēni ķēdes (Sol4A5 un Sol4A5) atrodas uz garo roku no X hromosomu 21-22q zonā; a3- un a4-ķēdes gēni (Co4A3 un Co4A4) - uz 2. Hromosomas; a1- un a2-ķēdes gēni (Co4A1 un Co4A2) - uz 13. Hromosomas.

Vairumā gadījumu (80-85%) ar X saistīto slimības mantojuma veids ir saistīts ar Co4A5 gēnu bojājumiem dzēšanas, punktuju mutāciju vai salipšanas traucējumu dēļ. Šobrīd ir atrasts vairāk nekā 200 mutācijas no gēna Kol4A5, kas ir atbildīga par IV kolagēna a5 ķēdes sintēzes pārkāpumu. Šāda veida mantojumā slimība izpaužas abu dzimumu bērniem, bet zēniem tas ir grūtāk.

Mutācijas mutē Co4A3 un Co4A4 gēnos, kas ir atbildīgi par IV tipa kolagēna a3 un a4 ķēdes sintēzi, tiek mantoti autosomāli. Saskaņā ar pētījumu, autosomālo dominējošo mantojuma veidu novēro 16% gadījumu pēc iedzimta nefrīta, autosomāla recesīva - 6% pacientu. Ir aptuveni 10 mutācijas no Co4A3 un Co4A4 gēniem.

Mutāciju rezultāts ir IV tipa kolagēna montāžas procesu pārkāpums, kas izraisa tā struktūras pārtraukumus. IV kolagēns ir viens no galvenajiem glomerulāro bazālo membrānu komponentiem, košlera aparātu un acs lēcu, kura patoloģija tiks atklāta iedzimta nefrīta klīnikā.

Collagen tips IV, kas ir daļa no glomerulārās bazālo membrānu, sastāv galvenokārt no diviem ķēdes a1 (IV) un viena A2 ķēdē (IV), un satur arī A3, A4, A5 ķēdi. Visbiežāk, kad X-saistīta mantojuma Sol4A5 mutācija pavada trūkums A3, A4 un A6 A5 ķēdes kolagēna IV tipa struktūrā, un skaits O1 un A2 ķēdēm uz glomerulu bazālās membrānas palielinās. Šīs parādības mehānisms nav skaidrs, tiek pieņemts, ka cēlonis ir pēcreģistrācijas izmaiņas mRNS.

Trūkums a3, A4 un A5 ķēdes struktūrā tipa IV kolagēna bazālās membrānas glomerulos rezultātiem retināšanas un trauslumu sākumposmā Alport sindromu, kas izpaužas klīniski lielāko hematūrija (dažreiz hematūrija vai proteīnūrija tikai proteinūrija), dzirdes zudums un lenticonus. Papildu progresēšanu slimības izraisa sabiezēšanu un traucējumu bazālā membrānas caurlaidību, kas vēlīnā slimības, ar pieaugumu šajās kolagēna veidus V un VI, kas izpaužas palielināšanai proteinūriju un samazinātu nieru funkciju.

Imitējamā nefrīta pamatā esošās mutācijas daba lielā mērā nosaka tā fenotipisko izpausmi. Kad X hromosomu dzēšana ar vienlaicīgu mutāciju un Sol4A6 Sol4A5 gēniem, kas atbild par sintēzes A5 un A6 ķēdes IV kolagēna tipa, apvienojumā ar Alport sindromu leiomyomatosis barības vada un dzimumorgānu. Saskaņā ar pētījumiem, ar Sol4A5 gēnu mutācijām, kas saistītas ar dzēšanu ir atzīmētas liels smagums, patoloģisko procesu, kombinācija ar nieru bojājums extrarenal izpausmēm un agrīnā attīstības hronisku nieru mazspēju salīdzinājumā stochechnoy mutācijas šo gēnu.

Morfoloģiski elektronu mikroskopija atklāj glomerulāro bazālo membrānu (īpaši lamina densa) iekaisumu un nogludināšanu un elektroniski biezu granulu klātbūtni. Glomerulāzes bojājums vienā un tajā pašā pacientā var būt nevienmērīgs, sākot no minimāla mezangija bojājuma uz glomerulosklerozi. Gloterulīts Alporta sindromā vienmēr ir imūnnogonis, kas to atšķir no glomerulonefrīta. Raksturīgi ir kanāla atrofijas, limfohistocītu infiltrācijas attīstība, "putu šūnu" klātbūtne ar lipīdu - lipofagu iekļaušanu. Ar slimības progresēšanu atklājas bazālo glomerulu membrānu sabiezējums un izteikta iznīcināšana.

Tika konstatētas zināmas izmaiņas imūnsistēmas stāvoklī. Pacientiem ar iedzimtu nefrītu ir novērota Ig A līmeņa pazemināšanās un tendence paaugstināt IgM koncentrāciju asinīs, slimības attīstības sākuma stadijā un novēlota termiņa samazināšanās gadījumā var palielināties IgG līmenis. Iespējams, ka IgM un G koncentrācijas palielināšanās ir kompensējoša atbildes reakcija pret IgA deficītu.

T-limfocītu sistēmas funkcionālā aktivitāte ir samazināta; ir konstatēts selektīvs B limfocītu samazinājums, kas atbildīgs par Ig A sintēzi, tiek traucēta imunitātes fagocitārā saikne, galvenokārt tāpēc, ka neitrofilos tiek pārkāpts ķemotaksis un intracelulārā gremošana

Pētījumā ar nieru biopsiju pacientiem ar Alport sindromu ar elektronu mikroskopijas palīdzību, Ultrastrukturāli izmaiņas novērotas glomerulu bazālās membrānas: retināšanas un sadalīšanas modeļi pārkāpumu glomerulu bazālās membrānas ar izmaiņām tā biezuma un nevienmērīga kontūras. Pareiza nefrīta agrīnajos posmos defekts nosaka glomerulāru bazālo membrānu retināciju un trauslumu.

Glomerulārās membrānas izdalījumi ir labvēlīgāki simptomi, un meitenes ir biežāk sastopamas. Iedzimta nefrīta konstante elektronu mikroskopiska iezīme ir bazālās membrānas šķelšana, tās iznīcināšanas smagums ir saistīts ar procesa nopietnību.

Alporta sindroma simptomi bērniem

Pirmie Alport sindroma simptomi izolēta urīna sindroma veidā biežāk tiek atklāti pirmajos trīs dzīves gadus bērniem. Vairumā gadījumu slimība tiek konstatēta nejauši. Urīna sindroms tiek atklāts bērna profilaktiskās izmeklēšanas laikā, pirms viņš ieiet bērnu iestādē vai ARVI laikā. Ja rodas patoloģija urīnā ARVI laikā. Iedzimts nefrīts, atšķirībā no iegūtā glomerulonefrīta, nav latents periods.

Sākotnējā slimības stadijā bērna labsajūta cieš maz, raksturīga iezīme ir urīnizvades sindroma noturība un noturība. Viena no galvenajām pazīmēm ir dažāda līmeņa hematūrija, kas novērota 100% gadījumu. Hematūrijas pakāpes palielināšanās ir vērojama elpceļu infekciju laikā vai pēc tās, fiziska spēka vai pēc profilaktiskas vakcinācijas. Proteinūrija lielākajā daļā gadījumu nepārsniedz 1 g dienā, slimības sākumā var būt nestabila, jo procesā progresē proteīnūrija. Periodiski urīnvielu sedimentos var būt leikociturija ar limfocītu pārsvaru, kas saistīta ar intersticiālu izmaiņu attīstību.

Tālāk ir pārkāpums daļēju nieru funkciju pasliktināšanās vispārējā stāvokļa pacientam: tur intoksikācijas, muskuļu vājums, hipotensija, bieži dzirdes zudums (īpaši zēniem) dažreiz neskaidra redze. Intoxication izpaužas kā bālums, nogurums, galvassāpes. Slimības sākuma stadijā dzirdes zudums vairumā gadījumu tiek konstatēts tikai audiogrāfijā. Alporta sindroma dzirdes zudums var rasties dažādos bērnības periodos, bet visbiežāk dzirdes zudums tiek diagnosticēts 6-10 gadu vecumā. Dzirdes zudums bērniem sākas ar lielām frekvencēm, ievērojami sasniedzot gaisa un kaulu vadību, pārejot no skaņas režīma uz dzirdes traucējumiem. Dzirdes zudums var būt viens no pirmajiem slimības simptomiem un var būt pirms urīna sindroma.

20% gadījumu pacientiem ar Alporta sindromu ir izmaiņas acīs. Visbiežākās no objektīva anomālijas: spherofokija, lentikonus priekšējā, aizmugurējā vai jaukta, dažādas kataraktas. Ģimenes ar Alporta sindromu ir ievērojama tuvredzība tuvredzība. Vairāki pētnieki, kas pastāvīgi atrodas šajās ģimenēs, norāda uz divpusējām perimakulārām izmaiņām dzeltenā ķermeņa apgabalā spilgti bālgoši vai dzeltenīgi granulācijas formā. Viņi uzskata, ka šis simptoms ir pastāvīgs simptoms, kam Alporta sindromā ir augsta diagnostiskā vērtība. C. S. Chugh et al. (1993) par oftalmoloģisko pētījumā atklājās Alport sindroma pacientiem redzes pasliktināšanos ir 66,7% gadījumu, tad uz priekšu lenticonus - 37,8%, plankumi uz tīklenes - ar 22,2%, kataraktu - 20%, keratokonuss - 6 , 7%.

Dažiem bērniem ar iedzimtu nefrītu, īpaši nieru mazspējas veidošanos, novērots ievērojams fiziskās attīstības kavējums. Tā kā nieru nepietiekamības progresēšana attīstās hipertensija. Bērniem tas biežāk tiek atklāts pusaudžiem un vecāka gadagājuma grupām.

Raksturīgs ir tas, ka pacientiem ar iedzimtu nefrītu ir dažādi (vairāk kā 5-7) saistaudu audzēju disbemboģenēzes stigma. Starp saistaudu stigmatizāciju pacientiem ar visvairāk bieži acu hypertelorism, augsta aukslēju, malocclusion, patoloģiska formas ausīm, izliekums mazā pirksta uz viņa rokās, "sandalevidnaya plaisa" uz kājām. Par iedzimts nefrīts ir raksturīga vienveidība dizembriogeneza stigma ģimenē, kā arī augstas frekvences vērā to izplatīšanu probands radiniekiem, caur kuru slimība ir nosūtīti.

In sākumposmos slimības atklāja izolēts samazinājumu daļēji nieru funkcijas: transporta aminoskābju, elektrolīti, koncentrācijas funkciju veidošanās posmā skābju veidošanās, turpmākās izmaiņas ir funkcionālo stāvokli gan proksimālajā un distālajā nefrons un ir raksturs kombinēto daļēju traucējumiem. Glomerulārās filtrācijas samazināšana notiek vēlāk, biežāk pusaudža vecumā. Kad attīstās iedzimtais nefrīts, attīstās anēmija.

Tādējādi, iedzimtas nefrīts kas raksturīgs inscenējumā slimības: pirmajā latentās posmā vai slēpto klīnisko simptomu izpaužas ar nelielām izmaiņām urīnpūšļa sindromu, pēc tam notiek pakāpenisku Dekompensācija procesu ar samazinājumu nieru funkciju, ar atklātajām klīnisko simptomu (intoksikācijas, astēnija, kavētu attīstību, anemizatsiya). Klīniskie simptomi parasti parādās neatkarīgi no iekaisuma reakcijas stratifikācijas.

Iedzimtais nefrīts var izpausties dažādos vecuma periodos, kas ir atkarīgs no gēna darbības, kas līdz noteiktā laika periodam ir nomāktajā stāvoklī.

Klasifikācija

Ir trīs iedzimta nefrīta varianti

• I variants - klīniski izpaužas nefrīts ar hematūriju, dzirdes zudumu un acu bojājumiem. Nefrīta kurss ir progresējošs, attīstoties CRF. Mantojuma veids ir dominējošs, saistīts ar X hromosomu. Morfoloģiski ir bāzes membrānas struktūras traucējumi, tās sairšana un šķelšanās.
• II variants - klīniski izpaužas nefrīts ar hematuriju bez dzirdes zuduma. Nefrīta kurss ir progresējošs, attīstoties hroniskai nieru mazspējai. Mantojuma veids ir dominējošs, saistīts ar X hromosomu. Morfoloģiski atklājas glomerulāru kapilāru (jo īpaši laminadensas) bazālās membrānas izdalīšanās.
• III variants - labdabīga ģimenes hematūrija. Kurss ir labvēlīgs, hroniska nieru mazspēja attīstās. Mantojuma veids ir autosomāls dominējošais vai autosomāls recesīvs. Autosomāla recesīvā mantojuma tipa sievietēm ir smagāks slimības cēlonis.

[6], [7], [8], [9], [10]

Alporta sindroma diagnostika

Ir ierosināti šādi kritēriji:

1. vismaz divu pacientu ar nefropātiju klātbūtne katrā ģimenē;
2. hematurija kā galvenais nefropātijas simptoms proband;
3. vismaz vienam ģimenes loceklim ir dzirdes zudums;
4. hroniskas nieru mazspējas attīstība vienā relatīvā un vairāk.

Ar diagnozi dažādu iedzimtu un iedzimtu slimību nozīmīga vieta pieder integrētu pieeju pārbaudi un vispirmām kārtām pievērst uzmanību iegūtajiem datiem sagatavošanā bērna ģenealoģijas. Diagnosis sindroms Alport par derīgu gadījumos, kad pacients 3 no 4 tipisku funkcijas: klātbūtni ģimenes hematūrija un hronisku nieru mazspēju, klātesot pacienta sensorineirāla dzirdes zudumu, patoloģijas atklāšanai elektronu mikroskopiskās raksturojums biopsijas pazīmēm šķelšana glomerulāro bazālo membrānu ar izmaiņu tā biezuma un nevienmērīgas kontūras.

Pacienta pārbaudē jāiekļauj klīniskās ģenētiskās izmeklēšanas metodes; slimības anamnēzes virzītājspēks; vispārēja pacienta izmeklēšana, ņemot vērā diagnostikas kritērijus. Kompensācijas posmā patoloģija, var panākt tikai tad, koncentrējoties uz tādiem sindromu, kam ir ģimenes vēsturi, asinsspiediena pazemināšanās, vairāki pavedieni dizembriogeneza maina urīnpūšļa sindromu. Jo dekompensētu estrarenalnyh var izraisīt simptomus, piemēram, smaga intoksikācijas, astēnija, palēnināta fiziskās attīstības anemizatsiya izpaudies un papildināšanā ar pakāpenisku samazināšanos no nieru funkcijas. Lielākajai daļai pacientu, kuriem ir nieru darbības traucējumi, tiek novērota acido un aminogenezes funkciju samazināšanās; 50% pacientu konstatē ievērojamu nieru sekrēcijas funkcijas samazināšanos; ierobežojot urīna optiskā blīvuma svārstības; filtrācijas ritma pārkāpums un pēc tam glomerulārās filtrācijas samazināšanās. Stage hroniska nieru mazspēja ir diagnosticēta ar klātbūtni pacientiem 3-6 mēnešiem vai ilgāku paaugstināts urea līmenis serumā (vairāk nekā 0,35 g / l), samazināts glomerulāro filtrāciju līdz 25% no normālā.

Diferenciāldiagnostika iedzimtas nefrīts jāveic galvenokārt ar iegūto formu hematuric glomerulonefrīts. Ir ieguvusi arvien akūtu glomerulonefrītu, kas sākas 2-3 nedēļu laika posmā pēc iepriekšējās infekcijas, extrarenal funkcijas, ieskaitot hipertensijas ar pirmo dienu laikā (iedzimtas nefrīts, pretēji, hipotensiju), samazināta glomerulārās filtrācijas ātrumu pie sākuma, nav pārkāpšanu daļējiem cauruļveida funkcijas, turpretim kā šajā iedzimtām. Iegūtās glomerulonefrīts notiek ar smagāku hematūrija un proteīnūrija, ar paaugstinātu ESR. Diagnostikas vērtība ir tipiski izmaiņas glomerulu bazālās membrānas, raksturīga iedzimta nefrīts.

Diferenciālanalīze dismetaboliskiem nefropātijas veica ar hronisku nieru mazspēju ģimenes identificēto klīniski monotips nieru slimība, un var svārstīties no nefropātija pielonefrīts urolitiāzi. Bērniem bieži ir sūdzības par vēdera sāpēm un periodiski ar urinēšanu, urīna nogulumos - oksalāts.

Ja Jums ir aizdomas par iedzimtu nefrītu, pacients jānosūta, lai noskaidrotu diagnozi specializētā nefroloģijas nodaļā.

[11], [12]

Prognoze

Iedzimta nefrīta prognoze vienmēr ir nopietna.

Prognozējami nelabvēlīgi iedzimtā nefrīta plūsmas kritēriji ir:

• vīriešu dzimuma;
• agrīna hroniskas nieru mazspējas attīstība ģimenes locekļos;
• proteīnūrija (vairāk nekā 1 g / dienā);
• glomerulāro bazālo membrānu sabiezināšana pēc mikroskopijas;
• dzirdes nerva neirīts;
• dzēšana Co4A5 gēnā.

Labvēlīgas ģimenes hematūrijas prognoze ir labvēlīgāka.

[13], [14], [15], [16]