Osteoartrīta patoģenēzes ģenētiskie un metabolālie aspekti

Par mehānisko faktoru loma patoģenēzē osteoartrīta ir nenoliedzams, tomēr ir pārliecinoši pierādījumi tam, ka daži no osteoartrīta formas tiek mantotas Mendelian likumos. Iedzimtas osteoartropātijas var iedalīt:

• primārais ģeneralizētais osteoartroze (PGOA),
• ar kristāliem saistītas artropātijas,
• priekšlaicīgs osteoartrīts sakarā ar iedzimtu osteohondrodisplāzi.

1803. Gadā W. Heberden aprakstīja "mazliet blīvus mezglus, mazu zirņu izmērus" uz suku distālās starpfaļģes locītavu aizmugurē. Pēc autora domām, šī īpašība izceļ osteoartrītu no citām locītavu slimībām, tai skaitā podagra. J. Hayagarth (1805) paplašināja Geberdena mezglu klīnisko aprakstu, atzīmējot to biežu saistību ar citu lokalizāciju artrozi. Bouchard tālāk aprakstīja līdzīgus mezglus roku proksimālo starpfalanču locītavu mugurpusei. Izmantojot terminu "mezglus heberden un Bouchard», W. Karkli dalījās "hipertrofisku artrīts" un "artrīta deformans" (1909). 1953. Gadā RM Stečers un H. Herss atklāja Heberdenes mezglu izplatību ģimenes locekļu vidū un secināja, ka tie ir mantoti autosomāli dominējošā veidā. Pēc RM Stečera un H. Hersa atklāšanas pētījumi atklāja Geberden un Bushard mezglu asociāciju ar citu locītavu deģeneratīviem bojājumiem. Pamatojoties Nada klīniskā pārbaude un HLA-diagnosticējot, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al (1983), liecina par klātbūtni poligēns mantojuma, nevis viena gēna defekts.

Fenotipisko spektrs iedzimta osteoartrīta atšķiras no vieglas formas, kas izrāda klīniski tikai pēc sasniedzot vēlu pieauguša, ļoti smaga, kurš parādās bērnībā. Tradicionāli visas šīs formas ir klasificētas kā sekundārs osteoartrīts. Tagad ir zināms, ka daži no šiem fenotipiem ir mutācija gēnu, kas kodē locītavu skrimšļu ECM makromolekulu, kas traucē integritāti skrimšļa matrices un hondrocītu proliferāciju un gēnu ekspresijas regulēšanu. Šīs iedzimtas slimības ir atsevišķa osteoartrīta apakšgrupa, kas atšķiras no sekundārā osteoartrīta.

Atšķirības starp iedzimtu un sekundāru osteoartrītu (saskaņā ar Williams CJ un Jimenez SA, 1999)

	Iedzimts osteoartrīts	Sekundārais osteoartrīts
Etioloģija	Gēnu mutācija, kas izteikta locītavu skrimsā	Dažādas iedzimtas un iegūtas slimības
Pathogenesis	Bojājums locītavu skrimšļa strukturālajām vai funkcionālajām sastāvdaļām	Slimības sekundārās izpausmes, kas ne vienmēr ietekmē tikai locītavu skrimšļus
Ārstēšana	Iespējamā gēnu terapija gēnu defekta korekcijai	Pamatā esošās slimības ārstēšana

Hondrodisplācija / osteohondrodisplāzija - klīniski heterogēnu slimību grupa, kurai raksturīga locītavu skrimšļa un augšanas plāksnes augšanas un attīstības traucējumi. Daži HD / OXD noved pie osteoartrīta agrīnas attīstības, klīniski raksturīga smaga gaita. Starp tām var izdalīt šādas slimības:

• spondilo-epifizija displāzija (SED),
• sindroms Stickler
• displāzija,
• vairākas epifiziskas displāzijas (MED),
• metafiziskā hondrodisplācija (MHD),
• daži oto-spondilo-metaepifisijas displāzijas (OSMED).

Iedzimta displāzija, kurai raksturīga agrīna osteoartrīta iestāšanās (saskaņā ar Williams CJ un Jimenez SA, 1999)

Slimība	Locus	Mantojuma veids	Mutated gēns	Mutacijas veids
Agrīnā OA ar novēlošanos SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	NO	COL 2 A,	Bāzes aizstāšana, ievietošana, dzēšana
Sticklera sindroms (STL1)	12q13.1-q13.2	NO	COL2A1	Bāzes nomaiņa, ievietošana
Sticklera sindroms (STL2)	6r21.3	NO	COLA	Ievietošana, dzēšana
Sticklera sindroms	1р21	NO	COLA	Nomainiet pamatni
Wagnera sindroms	12q13.1-q13.2	NO	COUA	Nomainiet pamatni
OSMED	6r21.3	AR	COLA	Nomainiet pamatni
Maršala sindroms	1р21	NO	COLA	Ievietot
Displezija Caureja	12q13.1-q13.2	NO	COLA	Ievietošana, dzēšana
M3fl (EDM1)	1913.1	NO	COMP	Nomainiet pamatni
BIP (EDM 2)	1р32.2-rZZ	NO	COLA	Ievietot
MHD Schmid (MCDS)	6q21-q22.3	NO	COLA	Bāzes aizstāšana, dzēšana
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	NO	PTHR,	Nomainiet pamatni

* Iekavās ir simboli locus; AD - autosomāls dominants; AR ir autosomāls recesīvs.

Spondilo-epifizija displāzija

Spondiloepifizialnye displāzija (DMS), ietver heterogēnu slimību ar autosomāli dominējošā mantojumu raksturo anomālu attīstību aksiālā skeletu un smago izmaiņām no epifīzes garo kaulu, bieži izraisot dwarfism. Bieži SED ir klīniski sarežģīti turpināt, kopā ar ķermeņa saīsināšanu un mazāk ekstremitātēm.

SED formās, kas izpaužas vēlākā vecumā, bieži fenotips nemainās un klīniski var parādīties tikai pusaudžiem, kad rodas smags osteoartrīts. Mugurkaulāja jostas daļas deformācija var izpausties starpskriemeļu disku sašaurināšanās rezultātā, platipondilija un nenozīmīgs kifoskoliosis. Arī epifizu anomālijas perifērās locītavās un agrīnas deģeneratīvas izmaiņas tajās ir. Pastāvīgākā perifēro locītavas bojājuma pazīme ir potīšu un ceļa locītavas locītavu virsmu izliekums, kā arī ciskas kaula starpskaldņu dobuma izliekums. Bieži vien ir augšstilba galvas un kakla anomālijas ar gūžas locītavas osteoartrozes attīstību, kas izpaužas pusaudža gados.

Sakarā ar to, ka kolagēns II tipa - galvenā sastāvdaļa ECM no caurspīdīgs skrimšļa ir ierosināts, ka cēlonis EDS ir kodētu gēnu COL1A,. Pirmais apraksts par ģenētisko saikni starp fenotipu agrīnā osteoartrīta, kas saistīti ar vēlu kravas deklarācijām SED, un tipa prokolagēna II gēnu COL ₂ A, attiecas uz 1989. Un 1990. Gadā pirmo reizi tika ziņots mutācija COL ₂ A, ar radiniekiem, ar agrīnu osteoartrītu, kas saistītas ar novēlotu manifestiem SED , attiecās uz pamatu Arg519> Cys. Līdz šim ir identificētas četras ģimenes ar līdzīgām mutācijām. Locekļi citām ģimenēm ar agrīnu OA un viegli plūst EDS atklāta bāze aizstāšanas Arg75> Cis, gan SED fenotips ar locekļiem šīs ģimenes nav līdzīga fenotipu ģimenes ar nomaiņu arginīna cisteīnu pozīcijā 519. ģimeņu ar EDS pārstāvjiem atrast arī citas mutācijas COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Sprangera et al (1994), ko izmanto terminu "tips 11 kollagenopatii", lai aprakstītu iedzimtām slimībām, skrimšļus primārā mutācija II tipa prokolagēna gēnu COL1A.

Sticklera sindroma klasiskā forma

To pirmo reizi raksturoja GB Stickler un līdzautori 1965. Gadā, kurš to sauca par iedzimtu artroofēla slimību. Aprakstīts GB dedzīgs piekritējs sindroms raksturojas ar bojājumiem orgāna vīziju un smagu deģeneratīvu locītavu slimību, kas parasti notiek trešajā vai ceturtajā desmitgadē dzīves. Šī ir autosomu dominējošā slimība, kuras izplatība ir aptuveni 1 no 10 tūkstošiem jaundzimušo. Klīniskā aina no slimības ietver tuvredzība, progresīvu kurlumu, aukslēju šķeltne, apakšžokļa hipoplāzija (Pierre-Robin anomālija) un hipoflāzija epifīzēm. Jaundzimušā periodā pacientiem ar Sticklera sindromu ir rentgenogrāfiski palielināti epifisi, galvenokārt proksimālais augšstilba kaula un distālās lielās kaula kaulus. Šajā procesā izaugsmi jaunattīstības displāzijas epifizāras, kas izpaužas ar neregulāru epifīžu skeleta un turpmākajām deģeneratīvas izmaiņas.

Tā kā COL ₂ A izpaužas locītavu skrimsā un acs ābola stiklveida ķermenī, Stickler sindroma izskats ir saistīts ar šī gēna patoloģiju. Tomēr, apsekojot vairākas ģimenes ar dedzīgs piekritējs sindromu liecina, ka ne visas ģimenes slimība ir saistīta ar COL ₂ A. Šo formu slimība, ko sauc I tipa dedzīgs piekritējs sindroma (simbols STL1 locus).

Sticklera sindroma klīnisko izpausmju spektrs ļoti atšķiras, pašlaik ir konstatēti vairāki fenotipi. Starp tiem - Wagnera sindroms, kam raksturīga acs ābola sakāves izplatība; OA Wagnera sindromā faktiski neattīstās, lai gan pacientiem atklājas COL ₂ A gēna mutācija (Gly67> Asp bāzes aizstāšana). Joprojām nav skaidrs, kāpēc šāda mutacija COL kompromitē tikai stiklveida ķermeņa funkciju un neietekmē hialīna skrimsli.

Vēl viena Stickler sindroma forma ir tā sauktais holandiešu variants; tas ir raksturīgs ar to, ko visas klasiskās izpausmēm sindroma, izņemot sakāvi orgāna redzi. HG Brunner et al (1994) parādīja, ka holandiešu dedzīgs piekritējs sindroms fenotipu, kas saistītas ar mutāciju COL gēnu A ₂ : dominējošā mutācija ir svītrošana 54 bāzu pāru, kam seko to dzēst eksonā M.Sirko-Osadsa et al (1998) ziņots citu saimi aprakstīts saistīts ar iepriekšējo autoru, ar līdzīgu fenotips un gēnu mutāciju COL, un ₂ (dzēšanu 27 bāzu pāru), kas nodrošina datu HG Brunner et al (1994). Šī iespēja tiek saukts par II tipa dedzīgs piekritējs sindroms (simbols STL1 lokalizāciju).

Nesen trešo lokusu dedzīgs piekritējs sindroms ģimenes locekļiem, tika noteikta patoloģija stiklveida ķermeņa un tīklenes ka fenotipiski būtiski atšķiras no novēroto "klasiskais" variants sindromu izmaiņām. Šīs ģimenes pārstāvji atrada gēnu COL2A | mutāciju (pamatņu aizstāšana Gly97> Val). Protams, lai apstiprinātu AJ Richardsa un līdzautoru secinājumus, ir vajadzīgi jauni Stickler sindroma fenotipa un genotipa gadījumu apraksti.

Ilgu laiku tika apspriests jautājums par Marshalla sindroma nosoļu savienojumu un Sticklera sindroma klasisko versiju. Tagad Māršala sindroms tiek klasificēts kā atsevišķs fenotips galvenokārt sakarā ar izteiktāku sejas skeleta deformāciju, lai gan perifēro locītavu bojājumi ir līdzīgi I tipa sindroma gadījumiem. Marshalla sindromā ceļu locītavas osteoartrīts un mugurkaulāja locītava sākas pēc 30 gadiem. Sindroma cēlonis ir COL _n A1 kolagēna IX gēna mutācija .

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Šo fenotips tika aprakstīta holandiešu ģimenē, kuras locekļi deģeneratīvas izmaiņas locītavās, atgādina osteoartrīts parādās pusaudžu gados un galvenokārt skar gūžas, ceļgalu, elkoņu un plecu locītavas; arī konstatēts atšķirīgas sejas vaibsti, palielināta jostas lordosis, palielināts starpfalangu locītavas, dzirdes zudums, tomēr neatklāja nekādas anomālijas ērģeles redzes (Vikkula M. Et al., 1995). Pētnieki ir noskaidrojuši mutācijas gēna, kas kodē ₂ -chain II tipa kolagēna COL ,, A ₂.

Displezija Caureja

Tam raksturīga stumbra un ekstremitāšu sašaurināšana, deguna sejas un muguras izliekums, eksoftalmos un stipra locītavu anomālija. Pacientiem ar Knīna sindromu locītavās, kas parasti ir lielas pēc dzimšanas, bērnībā un agrīnajā pusaudža vecumā turpina pieaugt. Viņi arī bieži var noteikt tuvredzību, dzirdes zudumu, šķeltu aukslēju, klēpja gaļu; lielākajai daļai pacientu rodas agrīnas smagas deģeneratīvas pārmaiņas, īpaši izteiktas ceļa un gūžas locītavās. Uz mugurkaula rentgenogrammām tiek konstatēts mugurkaula korekcijas plankums un ievērojams pagarinājums, platipondilija. Gari cauruļveida kauli deformējas kā hanteles, epifizu ossifikācija tiek palēnināta. Roku locītavās epifisi ir saplacināti un locītavas ir sašaurinātas. Skeleta skrims ir mīksts, tā elastība ir samazināta; histoloģiski, ir atrodamas lielas cistas (simptoms "Šveices siers"). Knys sindroma cēlonis ir COB2A1 tipa procollagen II gēna mutācija.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Vairāki epifizija displāzijas (MED)

Neviendabīgas grupa slimību, kurām raksturīga nenormāla attīstību augšanas plates garo kaulu, kā arī agrīnās (izpaužas bērnībā) smagas osteoartrītu, kas ietekmē gan aksiālie un perifēriskās locītavas (parasti ceļiem, gurniem, pleci un locītavas rokām). Klīniski DER izpaužas ar sāpēm un stīvumu locītavās, izmaiņas gaita. Pacienti ar DER piemīt arī minimālas izmaiņas mugurkaula (no dažādas pakāpes izlīdzināšana skriemeļu struktūras), dažreiz mugurkauls neskarts. Ir raksturīgs arī zems pacientu izaugsmes līmenis, lai gan dwarfism attīstās reti. Vīzijas orgāns netiek ietekmēts. TSP ietver vairākus variantus, piemēram, Ferbanks un Ribbing fenotipu.

MED ir iedzimta autosomāla dominējošā tipa organismā ar atšķirīgu pakāpi penetrance. Tā ir pazīme DER anomāliju epifīžu augšanas plate, tas ir ierosināts, ka iemesls šiem gēniem ir bojāta displāzija kodējumu makromolekulu skrimslis augšanas plate. Izrādījās, ka vismaz trīs loki ir saistīti ar DER fenotipu. Pētniecība E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht un kolēģiem (1992) izslēgti no "vainīgajiem" Der gēnu collagens tipi II un VI, galvenais proteīnu proteoglikānu un skrimšļu olbaltumvielu sakabes. JT Hecht un kolēģiem (1993), R. Oehelmann et al (1994) konstatēja saistību starp DER un klīniski tuvu tam sindroma psevdoahondroplazii un pericentromeric reģionā hromosomas 19. Turpmākie pētījumi atklāja mutāciju gripai, kas kodē olšūnu olbaltumvielas olbaltumvielu olbaltumvielu (OMPC) trīs pacientiem ar EDR (locus simbols EDM1). Tā kā visas trīs mutācijas notikušu reģionā gēna, kas kodē ar kalciju saistošs domēna OMPH, iespējams, ir kalcija-saistošo funkciju no šī proteīna ir svarīga normālai attīstībai skrimslis augšanas plate.

MD Briggs et al (1994) ziņots saimi Holland, DER-fenotips, kas bija saistīta ar daļu hromosomas 1, kurā ietilpst viens no gēniem tipa IX kolagēna COL1A1 (EDM locus simbols ₂ ). Jāatzīmē, ka novērotā mutācija bija pirmais pierādījums par lomu IX kolagēna tipa ir lokalizēts uz virsmas kolagēna šķiedru II, kas integritātes caurspīdīgs skrimšļa uzturēšanu. Deere M. Et al (1995) parādīja, ka fenotips Fairbanks ģenētiski nav saistīta ar jebkuru lokusa EDM ,, nekādā locus EDM ₂, kuri apliecināja neviendabīgumu DER.

Metafiziska hondrodisplāzija (MHD)

Heterogēna (aprakstīts vairāk nekā 150 veidu) grupa ar iedzimtas traucējumiem caurspīdīgs skrimšļa, kas klīniski izpaužas priekšlaicīgu osteoartrīts. MCH raksturo pārmaiņas metafīzes kaulos. Klīniski tie izpaužas īsu augumu, īsas kājas, izliekumu apakšstilba, "pīles" gaita. Arī pacientiem ar MHD parādīt pazīmes iesaistot citas sistēmas (piemēram, imūnsistēmas un gremošanas). Novērotais dezorganizācija no skrimšļa augšanas plate ka Histoloģiski acīmredzams kopas pieaugusi un hipertrofisku hondrocītu, ieskauj biezākā membrānu un nesakārtota matricu, un iespiešanās nekaltsifitsirovannogo skrimšļa subchondral kaulu.

Jansena, Šmida un McCusick sindromi ir vislabāk pētāmie MHD. Tie ir līdzīgi īpašības skeleta anomālijas, bet atšķiras smaguma (Jansen sindroms McKusick sindroms Schmid sindroms). Visizplatītākais ir Schmida sindroms (MCDS locus simbols), kas tiek mantots ar autosomālu dominējošo tipu. Rentgenoloģiski sindroms izpaužas coxa Vara, saīsinot un izliekums cauruļveida kaulu deformācija glāžu metaphyses (izteikts vairāk proksimālā virzienā nekā distālo augšstilba kaula). Vislielākās izmaiņas vērojamas garo cauruļveida kaulu augšanas plātnēs.

Pacientiem ar Schmida sindromu ir aprakstītas vismaz 17 dažādas X tipa kolagēna gēna mutācijas. Kolagēna X tips tiek izteikts augšanas plākšņu hipertrofijā, un, iespējams, piedalās ossifikācijas procesos. Tādējādi Schmida sindroma visbiežāk izraisītais COb2A1 gēna kolagēna kodējošā X tipa mutācija.

Bērniem ar Jansena sindromu ir hiperkalciēmija, paaugstināts fosfāta līmenis urīnā, samazināts parathormona (PG) un PG saistītā peptīda līmenis. Ar pēdējo anomāliju, iespējams, ir Jansena sindroma rašanās. 1994. Gadā AS Karaplis un līdzautori publicēja sākotnējā pētījuma rezultātus. Pēc tam, kad gēns, kas kodē PG-saistītā peptīdu peles embriju cilmes šūnās, tiek iznīcināts, pelēm, kam trūkst šīs alēles, miršas uzreiz pēc dzemdībām. Viņiem bija anomālija subhondrāla kaula veidošanās, skrimšļa augšanas traucējumi un hondrocītu proliferācijas samazināšanās. E. Schipani un līdzautori 1995. Gadā ziņoja par PG-saistītā peptīdu receptora gēna heterozigotu mutāciju pacientiem ar Jansena sindromu. Mutācija sastāvēja no Gys223> Arg bāzes aizstāšanas, kas noveda pie cAMP uzkrāšanās; tas nozīmē, ka aminoskābju histidīnam 223. Pozīcijā ir būtiska nozīme signālu pārraidei. Vēlāk E. Schipani un līdzautori (1996) ziņoja par trim citiem pacientiem ar Jansena sindromu, no kuriem diviem bija līdzīga mutācija, bet trešajā - ar aizstājēju TruA10> Pro .

Primārais ģeneralizētais osteoartrīts 

Visbiežāk sastopamais iedzimtu primārā ģeneralizētas osteoartrīta ir osteoartrīts (Āfrikas Kalnrūpniecības partnerība), kas pirmo reizi tika aprakstīta kā atsevišķa Nozoloģija JH Kellgren R. Moore un 1952. Gadā klīniskos primārais vispārināt osteoartrīts raksturīga izskata BOUCHARD mezglu un heberden, Poliartikulāra bojājums. Primārais vispārināt osteoartrīts raksturo agrīnā sākuma osteoartrīta un ātru izpausme viņa progresijai. Rentgenoloģiski primārā vispārinātā osteoartrīts neatšķiras no nepārmantojamas osteoartrīts. Neskatoties uz to, ka joprojām tiek apspriests jautājums par etiopathogenesis primāri ģeneralizētu osteoartrīta, pētījumi parādīja nozīmīgu lomu ģenētiskā predispozīcija biežums un progresēšanu primāro vispārējo osteoartrīts.

Tātad, JH Kellgren et al (1963) atrastas Busharai heberden mezgliem 36% no vīriešu kārtas radinieki, un 49% no sieviešu radiniekiem, bet skaitļi bija attiecīgi 17 un 26% vispārējā populācijā. Pacientiem ar primāru vispārējo osteoartrītu arvien atrast HLA Haplotipu A1V8 un MZ-izoformu A1-antitripsīna. Ar klasisko pētījumu dvīņi TD Spector un kolēģiem (1996) veica rentgenoloģiskā ceļgala un locītavas rokās, kas 130 singls un 120 dizygotic divām sievietēm par klātbūtni izmaiņu raksturīgo osteoartrītu. Tika konstatēts, ka saskaņa rentgenogrāfiska pierādījumus osteoartrīta visas vietas bija 2 reizes lielāka monozygotic dvīņi, salīdzinot ar dizygotic un ģenētisko faktori veicina bija robežās no 40 līdz 70%. Pētījums mezglains osteoartrīts veikts GD Wright et al (1997) parādīja agrīna slimības, smaguma un augstu negatīva korelācija starp vecumu saslimšanas sākuma gadu vecumā pacientiem un viņu vecākiem ieņemšanas.

Starp ar kristāliem saistītajām artropēmijām urīnskābes un kalcija saturošu kristālu nogulsnēšanās locītavu dobumā ir ģimenes priekšvēsture.

Iedzimta ar kristālu saistītā artropātija (saskaņā ar Williams, C.J. Un Jimenez SA, 1999)

Slimība	Locus	Mantojuma veids	Mutated gēns	Mutacijas veids
Podagra (HPRT) *	Xq27	Saistīts ar X hromosomu	HPRT1	Bāzes aizstāšana, dzēšana
Podagra (PRPS)	Xq22-q24	Saistīts ar X hromosomu	PRPS1	Nomainiet pamatni
Primārā pirofosfāta artropātija (CCAL1)	5r15.1-r15.2	NO	?	?
Pirofosfāta artropātija, kas saistīta ar agrīnu 0A sākšanos (CCAL2)	8q	NO	?	?

* Iekavās ir simboli locus; AD ir dominējošs autosomālais stāvoklis.

1958. Gadā D. Zintāns S. Sitajs iepazīstināja ar patoloģijas klīniskajiem aprakstiem, kurus 27 pacientiem sauca par "hondrocalcinozi". Lielākā daļa pacientu pieder piecām ģimenēm, kas norāda uz iedzimtu komponentu slimības etiopatogēnā. Vēlāk D. McCarty un JL Hollander (1961) ziņoja par diviem pacientiem, kuriem ir aizdomas par podagru, ar nestabilu kristālu nogulsnēšanos locītavu dobumā. Rentgena izmeklēšana atklāja daudzu locītavu hialīna skrimšļu nomākumu.

Rentgenoloģiski slimība pirofosfāts dihydrate kristāls nogulsnēšanās kalcija pirofosfāts artropātijas vai līdzinās sporādiski OA, tomēr, tā bieži ietekmē locītavas, nav raksturīgi tradicionālajām formām osteoartrozaa (piemēram, metakarpofalangeālās, navikulārā gaismas, ceļa skriemelis-augšstilbu celis Division). Kad pirofosfāts artropātijas bieži veidojas subchondral kaula cistas. Lai gan vairumā gadījumu chondrocalcinosis notikt pirms izpausmi sekundāro osteoartoze, slimība dažiem indivīdiem var sākt kā idiopātiska osteoartrīts, kas ir kopā ar traucējumiem metabolisma (hemochromatosis, hiperparatireozi, gipomagnezemiya et al.).

Visticamāk, strukturālās izmaiņas locītavu skrimšļu ECM inducēt nogulsnēšanos kristāli kalcija pirofosfāts dihidrāta veidā. A.O. Bjelle (1972, 1981) konstatēts vidējā zonā locītavas skrimšļa matrices saimes vieta ir Zviedrija ar pirofosfāts artropātijas samazināšanos kolagēna saturu un sadrumstalotības kolagēna šķiedras. Tā kā šie objekti nesaturēja kristāli, autori norādīja, ka aprakstītā matrica anomāliju var radīt noslieci uz attīstību viņu nogulsnēšanās un deģeneratīvas izmaiņas locītavās. Pamatojoties uz pētījumu par sporādisku gadījumu pirofosfāts artropātijas K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) secina, ka cēlonis chondrocalcinosis ir mutācija gēnu, kas kodē proteīnus ECM. CJWilliams et al (1993), AJ REGINATO et al (1994) konstatēts heterozigotā mutācija COL ₂ A (aizstājot bāzes Argl5> Cys) locekļi liela ģimene ar klīnisko fenotipu smaga sākumā osteoartrīta ar ankilozirovaniya, vēlīna spondiloepifizialnoy displāzijas un chondrocalcinosis caurspīdīgs un šķiedrains skrimslis. Tomēr izrādījās, ka dalībnieki šīs ģimenes chondrocalcinosis valkāja sekundāro raksturu attiecībā pret OA.

Tika arī ierosināts, ka kristālu veidošanos veicina ECM neorganiskās sastāvdaļas. Piemēram, chondrocalcinosis gipomagnezemiya izraisa attīstību, inhibējot enzīmu pyrophosphatase, kas savukārt samazina izšķīdināšanu kristāliem. Pacientiem ar pirofosfāta artropātiju sinoviālajā šķidrumā tika konstatēts neorganisko fosfātu palielinātais saturs. Šis un citi novērojumi ļāva domāt, ka pacientiem ar pirofosfāta artropātiju ir lokāli traucējumi pirofosfātu metabolismā. Aprakstīti fermentu nukleozīdtrifosfāts-pirofosfogidrolaza kas var piedalīties veidošanos pirofosfātiem kristālu zonā to noguldījumu VCR. In sporādiskiem gadījumiem, pirofosfāts artropātijas novērota palielināta saturu fermenta, bet netika novērota pārmantotās slimības formas šādas anomālijas (Ryan LM et al., 1986). Tomēr, ja kultivētas fibroblasti un limfoblastiem par pacientiem ar ģimenes pirofosfāts artropātijas konstatēts paaugstināts neorganisko fosfātu, kas arī atbalsta hipotēzi par lomu vietējo vielmaiņas traucējumiem pirofosfātu patoģenēzē slimības.

Pēdējos gados, mēģinājumi tika veikti, lai noteiktu gēnu, "vainīgs", kas izraisa ģimeniskā kastītei pirofosfāts artropātijas. Tātad, analīze ģenētiskā materiāla, ko iegūst no locekļiem liela ģimene ar pirofosfāts artropātiju (Maine, ASV), kurā chondrocalcinosis izstrādāts sekundāri smagu strauji attīstās osteoartrīta nedisplasticheskomu izslēdz savienojumu ar slimību locus COL ₂. Tomēr šī pētījuma autori konstatēja saistību starp pētīta fenotips pirofosfāts locītavu un lokalizāciju, kas atrodas uz garo roku hromosomas 8 (locus simbols SSAL). AG Hughes et al (1995) konstatēja saistību starp fenotipa primārās chondrocalcinosis ģimenē no Apvienotās Karalistes un locus CCAL1 ,, kas ir lokalizēts uz īsu rokas hromosomas 5. Reģionā 5r15. Iesniegts CJ Williams et al (1996), CCAL1 lokusā ģimenes locekļiem, no Argentīnas ar pirofosfāts artropātijas vairākiem lokalizētas piegulošā nekā iepriekšējā gadījumā - šajā 5r15.1 reģionā. Līdzīgs genotips tika atklāts arī Francijas ģimenes locekļiem.

Tādējādi aprakstīto pētījumu dati liecina, ka pirofosfāta artropātijas ģimenes forma ir klīniski un ģenētiski neviendabīga slimība, ko izraisa vismaz trīs dažādu gēnu mutācijas.