Akūta limfoblastiska leikēmija bērniem: simptomi un ārstēšana

Akūta limfoblastiska leikēmija bērniem ir ļaundabīga hematopoētiskās sistēmas slimība, kuras gadījumā nenobriedušas limfoīdās šūnas (blasti) nekontrolējami vairojas kaulu smadzenēs, izspiežot normālas hematopoētiskās līnijas. Visbiežāk tas ir B šūnu variants, savukārt T šūnu varianti ir retāk sastopami. Mūsdienu ALL diagnostika un ārstēšana balstās uz starptautiski atzītām pieejām: obligāta ir imūnfenotipa noteikšana ar plūsmas citometriju, citoģenētika, molekulārā testēšana un minimālās atlikušās slimības novērtēšana. Šie elementi kopā ļauj precīzi klasificēt pacientu risku un pielāgot terapiju audzēja genomikai. [1]

Pēdējos gados ir panākts nozīmīgs progress. Pasaules Veselības organizācijas 5. izdevuma klasifikācijā ir identificēti jauni ģenētiski definēti B limfoblastiskās leikēmijas/limfomas apakštipi: ETV6::RUNX1, DUX4 pārkārtotais apakštips, "Filadelfijas līdzīgais", PAX5 alternatīvais un citi. T šūnu varianta apakštipi ir strukturēti pēc virzītājspēka (TLX1/TLX3/HOXA/LMO, agrīnais T šūnu prekursors). Tās nav tikai akadēmiskas tukšas iztukšošanas: apakštipi maina prognozi un ārstēšanas lēmumus reālajā praksē. [2]

Standarta ārstēšana bērniem ar ALL ir daudzpakāpju ķīmijterapija ar centrālās nervu sistēmas profilaksi, devas palielināšanu vai deeskalāciju, pamatojoties uz agrīnu atbildes reakciju un minimālu atlikušo slimību, un dažu ģenētisko variantu gadījumā mērķtiecīgu un imūno zāļu pievienošanu. Refraktāros un recidivējošus gadījumos tiek izmantota imunoterapija (blinazumabs, inozumaba ozogamicīns) un šūnu terapija (himēriskās antigēnu receptoru T šūnas). [3]

Pateicoties šo principu sistemātiskai ieviešanai, 5 gadu izdzīvošanas rādītāji bērniem vecumā no 0 līdz 14 gadiem augsto ienākumu valstīs ir pārsnieguši 90 %. Tomēr globālā aina ir nevienmērīga: vidējo un zemo ienākumu valstīs rādītāji svārstās no 22 % līdz 79 %, kas uzsver ārstēšanas maršruta noteikšanas un standartizācijas nozīmi. [4]

Kods saskaņā ar ICD-10 un ICD-11

Starptautiskās slimību klasifikācijas 10. pārskatītajā versijā ALL pamatkods ir C91.0 “Akūta limfoblastiska leikēmija”. Remisijas statusa noteikšanai tiek izmantotas apakškategorijas: C91.00 — “remisija nav sasniegta”, C91.01 — “remisijā” un C91.02 — “recidīvā”. Šie kodi tiek izmantoti klīniskajā dokumentācijā, ziņošanā un apdrošināšanas aprēķinos. [5]

Starptautiskās slimību klasifikācijas 11. pārskatītajā versijā leikēmijas ir klasificētas sadaļā "Neoplazmas", apvienojot topogrāfiju un morfoloģiju cilmes kodos un ņemot vērā postkoordināciju. Akūtu leikēmiju gadījumā tiek izmantotas atbilstošās 2.B sadaļas kategorijas (hematopoētisko un limfoīdo audu ļaundabīgie audzēji). Svarīgi ir tas, ka ICD-11 ļauj kombinēt "kodola" un "ekspandera" kodus, lai nodrošinātu lielāku precizitāti (uzvedība, molekulārās īpašības). Oficiālā ICD-11 pārlūkprogramma ir galvenais kodēšanas avots. [6]

1. tabula. ALL kodēšana (ICD-10 un ICD-11)

Klasifikators	Kods	Nosaukums/Paskaidrojums
ICD-10	C91.0	Akūta limfoblastiska leikēmija (vispārējs apzīmējums)
ICD-10 (apakškategorijas)	C91.00 / C91.01 / C91.02	Attiecīgi: nav remisijas / remisija / recidīvs
ICD-11 (vispārīgie principi)	2.B sadaļa…	Jauns modelis: topogrāfijas un morfoloģijas apvienošana, pēckoordinācija
Piezīme	-	Morfoloģiskie kodi ICD-O-3 tiek izmantoti arī reģistriem (piemēram, 9811/3 utt.).

Epidemioloģija

ALL ir visizplatītākais ļaundabīgais audzējs bērniem. Visā pasaulē 2021. gadā tika reģistrēti aptuveni 58 785 jauni bērnu leikēmijas gadījumi, no kuriem ALL veido ievērojamu daļu; vidējā saslimstība pasaulē ir aptuveni 2,9 uz 100 000 iedzīvotāju (standartizēts pēc vecuma). Zēniem saslimstība ir nedaudz augstāka nekā meitenēm. [7]

Vecuma sadalījums ir nevienmērīgs: ALL sastopamības maksimums ir vecumā no 2 līdz 5 gadiem, kas ir saistīts ar imūnsistēmas nobriešanas īpašībām un "ievainojamības logiem" attiecībā uz genoma notikumiem. Ģeogrāfiskās atšķirības atspoguļo gan ārstēšanas pieejamību, gan iespējamos etnokulturālos ģenētiskos faktorus (piemēram, biežākas CRLF2 pārkārtošanās noteiktās populācijās). [8]

Izdzīvošanas rādītāji četru gadu desmitu laikā ir ievērojami uzlabojušies un piecu gadu novērošanas periodā augsto ienākumu valstīs pastāvīgi pārsniedz 90 %. Valstīs ar ierobežotiem resursiem mainība ir liela, un to izskaidro diagnozes noteikšanas aizkavēšanās, ārstēšanas pārtraukumi un zāļu un atbalsta pieejamības trūkums. Šīs atšķirības rada lielus izaicinājumus globālajai bērnu onkoloģijai. [9]

2. tabula. Bērnu ALL epidemioloģija (aplēstā vērtība)

Indikators	Nozīme
Visā pasaulē sastopamība (standartizēta pēc vecuma)	≈2,9 uz 100 000
Maksimālais vecums	2–5 gadi
5 gadu izdzīvošana valstīs ar augstiem ienākumiem	>90%
Izdzīvošanas diapazons valstīs ar zemiem/vidējiem ienākumiem	22–79%

Iemesli

ALL rodas no ģenētisko izmaiņu uzkrāšanās limfoīdos prekursoros: translokācijas (piemēram, ETV6::RUNX1), aneiploīdijas (hiper- un hipodiploīdija), strukturāli pārkārtojumi (KMT2A pārkārtojumi) un virzītājspēka mutācijas (JAK-STAT, RAS kaskāde utt.). Šie notikumi izjauc diferenciāciju un proliferācijas kontroli, radot "iesaldētu" klonu, kas iegūst selektīva priekšrocība. Daudzas izmaiņas ir agrīnā embrionālā stadijā, bet klīniskas slimības attīstībai bieži vien ir nepieciešams "otrs trieciens". [10]

Pastāv atšķirīgi etioloģiskie apakštipi. "Filadelfijas pozitīvo" ALL nosaka BCR::ABL1 hibrīda gēna klātbūtne, un tā ir jutīga pret tirozīnkināzes inhibitoriem. "Filadelfijas līdzīgā" (BCR::ABL1 līdzīgā) ir transkriptomiski līdzīga, bet heterogēna tās virzītājspēkos: JAK-STAT ass pārkārtošanās (CRLF2, JAK1/2), kā arī ABL klases kināzes (ABL1/2, PDGFRB utt.). Tas izskaidro atbilstošo mērķtiecīgo zāļu efektivitāti dažiem bērniem. [11]

Ar Dauna sindromu saistītajiem variantiem ir unikāla ģenētiskā ainava: CRLF2 pārkārtošanās un JAK kināzes mutācijas ir biežāk sastopamas, savukārt izmaiņas, kas raksturīgas "nespecifiskai" bērnības ALL, piemēram, ETV6::RUNX1 un augsta hiperdiploīdija, ir retāk sastopamas. Tas nosaka ārstēšanas un uzraudzības specifiku šajā grupā. [12]

Eksogēniem faktoriem ir daudz mazāka loma nekā cieto audzēju gadījumā. Ir aprakstīti jonizējošā starojuma un noteiktu ķīmijterapijas zāļu riski, taču lielākajai daļai bērnu cēloņsakarība ar ārējām ietekmēm nav acīmredzama. Iedzimti predispozīcijas sindromi un intrauterīnie notikumi tiek uzskatīti par galvenajiem faktoriem. [13]

Riska faktori

Lielākais konstatētais riska faktors ir Dauna sindroms: leikēmijas risks ir 10–20 reizes lielāks nekā vispārējā populācijā, un terapijas molekulārais profils un panesamība ir atšķirīga. Šādiem pacientiem nepieciešami specializēti protokoli. [14]

Ar paaugstinātu risku ir saistītas arī citas retas iedzimtas slimības: ataksikotelangiektāzija, 1. tipa neirofibromatoze, DNS remonta traucējumu sindromi utt. To ietekme uz kopējo saslimstību ir neliela, taču konkrētai ģimenei risks ir ievērojams, un diagnozes noteikšanai nepieciešama ģenētiskā konsultācija. [15]

Bioloģiskie faktori, kas pasliktina prognozi diagnozes noteikšanas laikā, ir nelabvēlīgas ģenētiskas aberācijas (piemēram, IKZF1-del un CRLF2/JAK kaskādes Ph tipa ALL gadījumā), augsts leikocitozes līmenis un “lēna” agrīna reakcija uz terapiju. Mūsdienās dažus no šiem riskiem “pārtver” mērķtiecīgas un imūnsistēmas zāles. [16]

3. tabula. Riska faktori un klīniskā nozīme

Faktors	Tips	Klīniskā nozīme
Dauna sindroms (trisomija 21)	Iedzimts	Paaugstināts ALL risks; īpaša genomika un taktika
DNS atjaunošanas sindromi, NF1 utt.	Iedzimts	Reti, nepieciešama ģenētiskā konsultācija
CRLF2/JAK izmaiņas, IKZF1 del.	Bioloģiskais	Saistīts ar Ph līdzīgu un sliktāku iznākumu bez mērķtiecīgas terapijas
Augsta leikocitoze sākumā	Klīniskā	Pazīme, kas liecina par lielāku recidīva risku

Patoģenēze

Pamatmehānisms ir limfoblastu diferenciācijas bloks un proliferācijas priekšrocība. Klasiskās translokācijas (ETV6::RUNX1, TCF3::PBX1), aneiploīdijas (augsta hiperdiploīdija) un KMT2A pārkārtojumi maina agrīnās limfoīdo audu attīstības transkripcijas faktoru darbību. Tas rada klonus, kas "iestrēgst" agrīnā stadijā un ir jutīgi pret antileikēmijas līdzekļiem. [17]

Signalizācijas ceļi (JAK-STAT, RAS/MAPK, ABL klase) nodrošina klonu augšanu un izdzīvošanu. Tādēļ tirozīnkināzes inhibitori (imatinibs/dasitinibs BCR::ABL1 gadījumā) un JAK ass inhibitori (klīniskajos pētījumos Ph līdzīgas mutācijas gadījumā) ir loģisks papildinājums ķīmijterapijai apakšgrupās ar atbilstošiem virzītājspēkiem. [18]

Imūnsistēmas uzraudzību pasliktina ne tikai normālo limfocītu skaits un funkcija, bet arī kaulu smadzeņu mikrovide. Tam ir praktiskas sekas: minimālās atlikušās slimības dziļums pēc indukcijas atspoguļo ne tikai "atlikušās šūnas", bet arī audzēja holistisko bioloģiju un tā jutīgumu. 0,01% (10⁻⁴) slieksnis tiek plaši izmantots kā klīniski nozīmīgs terapijas eskalācijas kritērijs. [19]

T-šūnu ALL gadījumā patogeneze ir saistīta ar transkripcijas programmu (TLX, LMO, HOXA) aktivāciju, un agrīnajam T-šūnu prekursoram (ETP-ALL) ir jauktas mieloīdās iezīmes un bieži vien agresīvāka gaita, kas tiek ņemta vērā riska stratifikācijā. [20]

Simptomi

Attēlā redzamas nomāktas normālas hematopoēzes pazīmes: bālums, vājums, elpas trūkums slodzes laikā (anēmija), tendence uz zilumiem un asiņošanu (trombocitopēnija), drudzis un infekcijas (neitropēnija). Simptomi bieži attīstās nedēļu laikā, bet maziem bērniem tie var progresēt strauji. Vecākus satrauc tādu simptomu kombinācijas kā "bieža slikta dūša", "zilumi bez traumas" un "kļuva letarģisks" [21].

Klasiskas pazīmes ir ģeneralizēta limfadenopātija, hepatosplenomegālija un kaulu sāpes. Dažreiz simptomi parādās kāju sāpes un klibums, ko kļūdaini uzskata par ortopēdisku problēmu. T šūnu varianta gadījumā iespējama mediastināla masa ar klepu vai elpas trūkumu. [22]

Centrālās nervu sistēmas bojājumi izpaužas kā galvassāpes, vemšana, meningeāli simptomi un galvaskausa nervu paralīze, bet tos bieži atklāj tikai ar jostas punkcijas palīdzību. Ādas infiltrāti un sēklinieku palielināšanās ir retāk sastopami, taču tie ir jāpārbauda. [23]

Ir svarīgi atcerēties: nespecifiskiem simptomiem nevajadzētu aizkavēt asins analīzi. Jebkurš pastāvīgs drudzis bez perēkļa, zilumi, smags nogurums vai kaulu sāpes bērnam ir iemesli, lai veiktu pilnu asins analīzi "šodien". [24]

Klasifikācija, formas un posmi

Pašreizējā nomenklatūra atbilst WHO-HAEM5. B šūnu variantam ir identificēti apakštipi, kuru pamatā ir ģenētika: ETV6::RUNX1, ļoti hiperdiploīds, hipodiploīds, BCR::ABL1, BCR::ABL1 līdzīgs, DUX4 pārkārtots, MEF2D pārkārtots, ZNF384 pārkārtots, PAX5alt/PAX5 p.P80R utt. T šūnu ALL ietver apakštipus, kuru pamatā ir transkripcijas aktivatori un atsevišķa agrīna T šūnu prekursora forma. [25]

Leikēmijas gadījumā netiek izmantota stadiju noteikšana, kas ir līdzīga cieto audzēju stadijām; tā vietā tiek aprakstīta slimības izplatība (ieskaitot centrālo nervu sistēmu un sēkliniekus), agrīna atbildes reakcija un minimāla atlikušā slimība. Galvenās ārstēšanas iespējas nosaka minimāla atlikušā slimība pēc indukcijas/konsolidācijas. [26]

4. tabula. B limfoblastiskā leikēmija/limfoma (PVO-HAEM5 apakštipa fragments)

Apakštips	Apzīmējuma piemērs
B-ALL ar ETV6::RUNX1	t(12;21)
B-ALL ļoti hiperdiploīds	≥51 hromosoma
B-ALL BCR::ABL1 (Ph+)	t(9;22)
B-ALL BCR::ABL1 līdzīgs	Ph tipa, dažādi JAK/ABL klases vadītāji

5. tabula. Aprēķinātā izplatība ALL sākumā

Reģions	Ko mēs meklējam?	Kā labot
Kaulu smadzenes	Sprādziena procents	Morfoloģija + plūsma
Centrālā nervu sistēma	Šūnas cerebrospinālajā šķidrumā/citozē	Jostas punkcija
Sēklinieki	Paplašināšanās, infiltrācija	Izmeklēšana/ultraskaņa pēc indikācijām
Mediastīns (parasti T-ALL)	Mezglu/svaru pakete	Rentgena/DT skenēšana

Komplikācijas un sekas

Ārstēšanas sākumā visbiežākā ārkārtas situācija ir audzēja sabrukšanas sindroms: strauja blastu destrukcija izraisa hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hiperfosfatēmiju un akūtu nieru mazspēju. Profilakse ietver hidratāciju, alopurinolu vai rasburikāzi un agrīnu elektrolītu līmeņa kontroli. [27]

Ar neitropēniju saistītas infekcijas komplikācijas ir galvenais hospitalizācijas cēlonis; nepieciešami profilakses protokoli un tūlītēja antibiotiku terapijas uzsākšana drudža laikā. Ar asparagināzi saistītā toksicitāte ietver paaugstinātu jutību, pankreatītu un trombozi; nepieciešama uzraudzība un, ja nepieciešams, aizstāšana vai pārtraukšana. [28]

Ilgtermiņa sekas ietver antraciklīna kardiotoksicitāti, neirokognitīvus un endokrīnus traucējumus (īpaši pēc galvaskausa apstarošanas) un sekundārus ļaundabīgus audzējus. Pašreizējie protokoli parasti pilnībā izvairās no smadzeņu apstarošanas vai paredz to ierobežotām indikācijām. [29]

Recidīvs joprojām ir galvenais drauds. Prognoze ir atkarīga no recidīva laika, atrašanās vietas (kaulu smadzenes/centrālā nervu sistēma/kombinēta), ģenētikas un atbildes reakcijas dziļuma uz glābšanas terapiju. Tas nosaka imūnās un šūnu terapijas izvēli un nepieciešamību pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas. [30]

Kad apmeklēt ārstu

Jums jāmeklē medicīniskā palīdzība "šodien", ja rodas divu vai trīs no šiem simptomiem kombinācija: pastāvīgs drudzis bez perēkļa, zilumi vai asiņošana bez traumas, smags nogurums, bālums, kaulu sāpes, pietūkuši limfmezgli vai svara zudums. Vienīgā pārbaude, kuru nedrīkst atlikt, ir pilna asins aina. [31]

Nekavējoties nepieciešama palīdzība elpošanas mazspējas pazīmju (aizdomās par mediastinālu masu), krampju, stipru galvassāpju un vemšanas ar stīvu kaklu (iespējams centrālās nervu sistēmas bojājums), kā arī audzēja sabrukšanas sindroma simptomu (sāpes muguras lejasdaļā, vājums, aritmija) gadījumā. [32]

Bērniem ar iedzimtiem predispozīcijas sindromiem un viņu ģimenēm ir noderīgi iepriekš saskaņoti drudža un citopēnijas ārstēšanas plāni, kā arī specializēta centra kontaktinformācija. Tas samazina kavēšanās un komplikāciju risku. [33]

Pediatram/ģimenes ārstam vajadzētu būt zemam slieksnim, lai nosūtītu pacientus uz testiem: “labāk ir vēlreiz apskatīt asins uztriepi, nekā nepamanīt leikēmiju.” [34]

Diagnostika

Pirmais solis ir pilna asins aina (PAA), ieskaitot leikocītu skaitu (WBC), un perifēro asiņu uztriepi. Bieži sastopama anēmija, trombocitopēnija un leikocitoze vai leikopēnija; blastu klātbūtne uztriepē apstiprina aizdomas, bet to neesamība neizslēdz ALL. Jebkura nozīmīga citopēnija prasa steidzamu hematologa konsultāciju. [35]

Apstiprināšanas zelta standarts ir kaulu smadzeņu aspirācija ar morfoloģiju un plūsmas citometriju. Plūsmas citometrija 24–48 stundu laikā nosaka imūnfenotipu (B-/T-šūnas), izslēdz imitējošas mutācijas un nodrošina "enkura" marķierus minimālas atlikušās slimības turpmākai uzraudzībai. Vienlaikus tiek savākts materiāls citoģenētikai (kariotipēšana/fluorescences in situ hibridizācija) un molekulārajiem paneļiem (polimerāzes ķēdes reakcija/sekvencēšana) apakštipa noteikšanai. [36]

Trešais pīlārs ir patvēruma vietu noteikšana un novērtēšana. Pirms lielu steroīdu devu lietošanas (ja klīniski droši) ir obligāta jostas punkcija ar citoloģiju, lai diagnosticētu centrālās nervu sistēmas iesaistīšanos. Ja ir aizdomas par mediastinālu masu, nepieciešama attēldiagnostika (krūškurvja rentgenogrāfija, datortomogrāfija, ja indicēts). Zēniem tiek pārbaudīti sēklinieki un, ja indicēts, tie tiek testēti. [37]

Ceturtais elements ir minimāla atlikušā slimība: klona izzušanas dziļums pēc indukcijas ir galvenais recidīva riska prognozētājs. Protokolos eskalācijas/deeskalācijas lēmumu pieņemšanai plaši tiek izmantots 0,01% (10⁻⁴) slieksnis, kas balstīts uz plūsmas vai molekulārajām metodēm. Minimālo atlikušo slimību pēc tam uzrauga konsolidācijas beigās un saskaņā ar norādījumiem. [38]

6. tabula. Diagnostikas algoritms aizdomu gadījumā par ALL

Skatuve	Ko mēs darām?	Par ko
1	Pilna asins aina + uztriepe	Ātra citopēnijas/blastu skrīnings
2	Kaulu smadzeņu aspirācija + plūsma	Fenotips, apstiprinājums, minimālas atlikušās slimības "enkurs"
3	Citoģenētiskie/molekulārie testi	Riska stratifikācija, mērķterapija
4	Jostas punkcija	Centrālās nervu sistēmas stāvoklis
5	Minimāla atlikušo slimību kontrole	Lēmumu pieņemšana par risku un taktiku

Diferenciālā diagnoze

Galvenais veids, kā atšķirt ALL no akūtas mieloleikozes, ir imūnfenotipa noteikšana (mieloīdie vai B/T limfoīdie marķieri). Aplastiskā anēmija izraisa citopēnijas bez blastiem un bez kaulu smadzeņu infiltrācijas, bet ar hipocelulāru kaulu smadzenēm un retiem blastiem ir nepieciešama atkārtota pārbaude. [39]

Infekciozā mononukleoze, parvovīruss un citas infekcijas var izraisīt atipiskus limfocītus un citopēnijas, taču tām ir raksturīgs seroloģiskais profils un nav novērojams monoklonāls blastu fenotips. Šaubu gadījumā pēdējais solis ir plūsmas un molekulārā testēšana. [40]

Limfomas (īpaši limfoblastiskas) var izpausties ar kaulu smadzeņu iesaistīšanos. Šeit svarīgs ir infiltrācijas apjoms un morfoloģija: ja blastu skaits kaulu smadzenēs ir <25%, biežāk tiek apsvērta limfoma; ≥25% - leikēmija, lai gan klīniskā vadība parasti ir līdzīga. [41]

Bērna skeleta sāpes un drudzis dažreiz tiek kļūdaini diagnosticēti kā reimatoloģiska patoloģija. Vienkāršs noteikums palīdz izvairīties no kļūdām: ja rodas pastāvīgas sāpes un citopēnijas, vienmēr jāpārbauda uztriepe un jānosūta bērns pie hematologa. [42]

Ārstēšana

Ārstēšana sastāv no šādām fāzēm: remisijas indukcija, konsolidācija/intensifikācija, uzturošā terapija un centrālās nervu sistēmas bojājumu profilakse. Indukcijas fāzes laikā tiek izmantotas glikokortikoīdu, vinkristīna, antraciklīna un asparagināzes kombinācijas, obligāti kontrolējot agrīnu atbildes reakciju un minimālu atlikušo slimību. Mērķis ir samazināt blastu skaitu zem noteikšanas sliekšņa un atjaunot normālu hematopoēzi. Šajā posmā riska faktori jau ir noteikti. [43]

Centrālās nervu sistēmas profilakse mūsdienās galvenokārt ir ķīmijterapija: regulāra intratekāla metotreksāta ievadīšana (dažreiz kombinācijā ar citarabīnu un glikokortikoīdiem) un lielas sistēmiskas metotreksāta/citarabīna devas. Galvaskausa apstarošana mūsdienu pediatrijas protokolos ir samazināta līdz minimumam vai pilnībā novērsta; tā ir paredzēta tikai atsevišķai pacientu grupai ar stingrām indikācijām, ņemot vērā ilgtermiņa riskus. [44]

Riska stratifikācija balstās uz klīniskajām pazīmēm (vecums, leikocitoze), ģenētiku (piemēram, BCR::ABL1, hipodiploīdija, IKZF1-del) un minimālu atlikušo slimību pēc indukcijas/konsolidācijas. 0,01% slieksnis bieži kalpo kā vadlīnija terapijas intensifikācijai un transplantācijas izvēlei atsevišķiem pacientiem. Šī pieeja ļauj "samazināt zema riska terapiju un uzlabot augsta riska terapiju", palielinot izārstēšanas iespējamību un samazinot vēlīnās sekas. [45]

Filadelfijas pozitīvas ALL gadījumā ķīmijterapijai pievieno tirozīnkināzes inhibitoru (imatinibu vai dasitinibu). Jaunākie pētījumi liecina, ka dasitiniba kombinācija ar pediatriskiem protokoliem nodrošina augstu efektivitāti, un hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija pirmās remisijas laikā kļūst mazāk nepieciešama, ja tiek sasniegta dziļa atbildes reakcija. [46]

Filadelfijas tipa (BCR::ABL1 tipa) anomālija ir heterogēns apakštips. ABL klases pārkārtojumu gadījumā tiek apsvērta ABL inhibitoru pievienošana, un JAK ass aktivācijas gadījumā tiek apsvērti JAK inhibitori (kā daļa no klīniskajiem pētījumiem). Šo anomāliju ģenētiskā skrīnings kļūst par standarta praksi centros, jo tā maina ārstēšanas plānu jau no paša sākuma. [47]

Bērniem ar minimālu atlikušo slimību pēc indukcijas terapijas vai konsolidācijas beigās arvien biežāk tiek lietots blinazumatabs (bispecifisks anti-CD3×CD19 T-šūnu aktivators). Bērnu onkoloģijas grupas randomizētajā pētījumā AALL1731 tika pierādīts, ka divu 28 dienu blinazumataba ciklu pievienošana ķīmijterapijai bērniem ar standarta risku, bet paaugstinātu recidīva risku ievērojami uzlaboja dzīvildzi bez recidīva. Tas nosver līdzsvaru par labu "ķīmijterapijas minimizēšanai", vienlaikus saglabājot audzēja kontroli. [48]

Recidivējošas/refraktāras B šūnu ALL gadījumā lieto inosumaba ozogamicīnu (anti-CD22 konjugātu). 2024. gadā zāles tika apstiprinātas lietošanai bērniem vecumā ≥1 gads ar recidivējošu vai refraktāru CD22 pozitīvu B-ALL; tām ir augsta remisija un minimāls atlikušās slimības izskaušanas rādītājs, taču nepieciešama sinusoidāla obstruktīva aknu sindroma riska uzraudzība, īpaši turpmākās transplantācijas laikā. [49]

CAR-T šūnu terapija (tesagenlekleucels, anti-CD19) ir kļuvusi par izvēles iespēju bērniem un jauniešiem ar recidivējošu/refraktāru B-ALL. Saskaņā ar reģistrācijas datiem remisijas līmenis pirmo 3 mēnešu laikā pārsniedz 80%, un ievērojama daļa pacientu sasniedz negatīvu minimālo reziduālo slimību. Toksicitāti (citokīnu atbrīvošanās sindromu, neirotoksicitāti) var kontrolēt ar moderniem protokoliem. Tas piedāvā iespēju ilgstošai remisijai smagi slimiem pacientiem. [50]

T-šūnu ALL ārstēšanai ir nepieciešams savs iespēju "grozs". Nelarabīnu lieto glābšanas režīmos, un saskaņā ar NCCN 2.2025 tas joprojām ir nozīmīgs elements recidivējošas/refraktāras slimības gadījumā; tiek apspriestas arī kombinācijas ar bortezomibu, venetoklaksu un jauniem mērķiem noteiktos apakštipos. Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija tiek apsvērta augsta riska un refraktāros gadījumos. [51]

Uzturošā terapija (parasti 6-merkaptopurīns un mazas metotreksāta devas 1,5–2 gadus) joprojām ir vēlu recidīvu novēršanas stūrakmens. Dzīves kvalitāti un drošību nodrošina atbilstoša infekcijas profilakse, trombozes kontrole ar asparagināzi, sirdsdarbības monitorēšana ar antraciklīniem un galvaskausa apstarošanas ierobežošana vai novēršana. Pēc ārstēšanas pabeigšanas ir svarīgas vēlu efektu uzraudzības programmas. [52]

7. tabula. Bērnu ALL terapijas galvenās sastāvdaļas

Komponents	Kas tajā iekļauts?	Mērķis
Indukcija	Kombinēta ķīmijterapija + minimāla atlikušās slimības kontrole	Remisija
CNS profilakse	Intratekāla ķīmijterapija ± sistēmiskas lielas devas; starojums - reti	Novērst CNS recidīvu
Mērķtiecīga/imūna	Tirozīnkināzes inhibitori Ph+ gadījumā, blinazumbs/inozumabs B-ALL gadījumā	Padziļiniet atbildi
CAR-T	Anti-CD19 pret R/R B-ALL	Dažiem pacientiem ilgstoša remisija bez transplantācijas

Profilakse

ALL specifiskas primārās profilakses nav. Mērķis ir agrīna simptomu atpazīšana un tūlītēja nosūtīšana uz specializētu centru aizdomu gadījumā. Pediatriem un vecākiem jāņem vērā "bažu triāde": pastāvīgs drudzis, zilumi/asiņošana un smags nogurums. [53]

Ģimenēm ar iedzimtiem predispozīcijas sindromiem nepieciešama ģenētiskā konsultēšana, izglītošana par "brīdinājuma signāliem" un iepriekš izstrādāts rīcības plāns drudža un citopēniju gadījumā. Tas neizslēdz risku, bet samazina diagnozes noteikšanas aizkavēšanos. [54]

Terciārā profilakse — vēlīno efektu mazināšana: galvaskausa apstarošanas novēršana, ja tas ir droši, antraciklīnu kumulatīvo devu ierobežošana, kardiovaskulārā un endokrīnā skrīnings pēc terapijas pabeigšanas, vakcinācija saskaņā ar individuālu grafiku. [55]

Visbeidzot, dalība klīniskajos pētījumos ir veids, kā iegūt labākos mūsdienās pieejamos standartus un veicināt to uzlabošanu nākotnes pacientiem, īpaši valstīs ar zemiem un vidējiem resursiem. [56]

Prognoze (ar tabulu)

Kopumā valstīs ar augstiem ienākumiem 5 gadu izdzīvošanas rādītājs bērniem ar ALL pārsniedz 90%, un izārstēšanas rādītājs turpina pieaugt, pateicoties mērķtiecīgām un uz imunitāti balstītām pieejām un terapijām, kuru mērķis ir minimāla reziduālā slimība. Galvenie nelabvēlīgie faktori ir agrīna recidīva, kaulu smadzeņu recidīvs, noteikti ģenētiskie varianti (hipodiploīdija, dažas KMT2A pārkārtošanās) un pastāvīga minimāla reziduālā slimība. [57]

Filadelfijas pozitīvs vairs nenozīmē "nepieciešama transplantācija": sasaistot to ar tirozīnkināzes inhibitoru, daži pacienti pirmās remisijas laikā sasniedz dziļu remisiju bez transplantācijas, īpaši ar labu minimālas reziduālās slimības kontroli [58].

Recidivējošu gadījumu gadījumā imūnās un šūnu metodes (blinazumabs, inosumabs, anti-CD19 CAR-T) ievērojami uzlabo izredzes. Tās ļauj noteikt negatīvu minimālo atlikušo slimību pirms transplantācijas vai pat pilnībā no tās izvairīties dažiem pacientiem ar ilgstošu remisiju pēc CAR-T. [59]

8. tabula. Integrēts prognožu novērtējums

Situācija	5 gadu izdzīvošana / komentāri
Pirmā remisija, valstis ar augstiem ienākumiem	>90%
Agrīna kaulu smadzeņu recidīva	Ievērojami sliktāk; nepieciešama imūnterapija/šūnu terapija
Ph+ mūsdienu ārstēšanā	Augstas remisijas iespējas ar TKI; HSCT ir individuāla
R/R B-ALL ar piekļuvi CAR-T	Augsta dziļu remisiju biežums

Papildu rakurstabulas

9. tabula. Obligātie laboratorijas testi sākumā

Bloks	Tests	Par ko
Vispārējā klīniskā	Vispārēja asins analīze, uztriepe	Citopēnijas/blastu skrīnings
Bioķīmija	Laktātdehidrogenāze, urīnskābe, kreatinīns, elektrolīti	Audzēja masa, līzes risks
Koagulācija	Starptautiskā normalizētā attiecība, fibrinogēns	Asiņošanas risks
Infekcijas	Vīrushepatīts, cilvēka imūndeficīta vīruss	Terapijas drošība

10. tabula. Minimālā atlikušā slimība: sliekšņi un metodes

Metode	Jūtība	Lēmumu pieņemšanas slieksnis
Plūsmas citometrija	Līdz 10⁻⁴	≥0,01% - satraucošs līmenis
Polimerāzes ķēdes reakcijas/NGS izsekošana	Līdz 10⁻⁵-10⁻⁶	Atbildes dziļuma apstiprināšana

11. tabula. Mērķtiecīgas/imunoloģiskās zāles bērniem (īsa atsauce)

Sagatavošana	Mērķis/uzdevums	Kur to lieto?
Imatinibs/dasitinibs	BCR::ABL1	Ph+ debija/no pirmajiem cikliem
Blinazumabs	CD19×CD3	Minimāla atlikušā slimība+, recidivējoša/refraktāra
Inosumaba ozogamicīns	CD22	Recidivējoša/refraktāra B-ALL (apstiprināta bērniem no 2024. gada)
CAR-T (tesagenlekleucels)	CD19	Recidivējoša/refraktāra B-ALL pirms 25 gadu vecuma

12. tabula. Kad apspriest hematopoētisko cilmes šūnu transplantāciju

Konteksts	Komentārs
Agrīna kaulu smadzeņu recidīva	Bieži norādīts pēc remisijas sasniegšanas.
Saglabāta minimāla atlikušā slimība konsolidācijas beigās	Apsveriet, īpaši nelabvēlīgas ģenētikas gadījumā
Ugunsizturīgs līdz 1. rindai	Pēc imūnās/šūnu "tilta terapijas"

13. tabula. Toksicitāte un monitorings

Risks	Ko mēs darām?
Līzes sindroms	Hidratācija, alopurinols/rasburikāze, elektrolītu līmeņa kontrole
Infekcijas neitropēnijas gadījumā	Profilakse, "antibiotikas pēc pieprasījuma" drudža gadījumā
Asparagināze: pankreatīts/tromboze	Uzraudzība, aizstāšana/atcelšana atbilstoši indikācijām
Vēlie efekti	Sirds skrīnings, kognitīvā/endokrīnā uzraudzība

Bieži uzdotie jautājumi

1) Vai galvaskausa apstarošana vienmēr ir nepieciešama ALL gadījumā? Nē. Mūsdienu protokoli bērniem ir gandrīz pilnībā atteikušies no galvaskausa apstarošanas, paļaujoties uz intratekālu un sistēmisku ķīmijterapiju. Apstarošana ir paredzēta ļoti specifiskām indikācijām, jo pastāv novēlotu efektu risks. [60]

2) Ko nozīmē "minimāla atlikušā slimība 0,01%"? Tas ir 1 blasts uz 10 000 normālām šūnām. Šis līmenis pēc indukcijas liecina par paaugstinātu risku un ir iemesls pastiprināt ārstēšanu vai pievienot uz imunitāti balstītas terapijas; konkrētus lēmumus pieņem ekspertu grupa. [61]

3) Vai tā ir taisnība, ka bērniem ar Filadelfijas hromosomu tagad transplantācija ir nepieciešama retāk? Jā. Pediatrisko protokolu kombinācija ar tirozīnkināzes inhibitoriem nodrošina augstu efektivitāti; dziļas remisijas gadījumā jautājums par transplantāciju pirmās remisijas laikā tiek izlemts individuāli. [62]

4) Kas ir mainījies pirmās izvēles terapijā standarta riska pacientiem? Blinazumb pievienošana ķīmijterapijai dažiem bērniem ar standarta risku, bet paaugstinātu recidīva risku, uzlabo dzīvildzi bez recidīva un kļūst par jaunu normu protokolos. [63]

5) Kad tiek apsvērta CAR-T? Recidivējošas/refraktāras B-ALL gadījumā bērniem un jauniešiem līdz 25 gadu vecumam, īpaši, ja vairākas terapijas līnijas nav devušas rezultātus. Dziļas remisijas rādītāji ir augsti, taču ir nepieciešama apņemšanās pārvaldīt citokīnu atbrīvošanās sindromu un neirotoksicitāti. [64]