Ahondroplāzija

Ir daudz retu iedzimta rakstura slimību, un viena no tām ir kaulu augšanas pārkāpums - ahondroplāzija, kas noved pie izteikta nesamērīga īsa auguma.

Sadaļā par ICD-10 attīstības anomālijām šāda veida iedzimtas osteohondrālās displāzijas kods ar cauruļveida kaulu un mugurkaula augšanas defektiem ir Q77.4 [1]

Epidemioloģija

Dažādu pētījumu statistika par ahondroplāzijas izplatību ir neskaidra. Daži apgalvo, ka šī anomālija rodas vienam jaundzimušajam no 10 tūkstošiem, citi - vienā no 26-28 tūkstošiem un vēl citi - 4-15 gadījumos uz 100 tūkstošiem. [2]

Ir arī informācija, ka tad, kad tēvam ir vairāk nekā 50 gadu, 1875 jaundzimušajiem ahondroplāzijas biežums ir viens no gadījumiem.

Cēloņi ahondroplāzijas

Ahondroplāzijas cēlonis slēpjas osteoģenēzes pārkāpumā, jo īpaši vienā no skeleta cauruļveida kaulu diafīzes intrauterīnās osifikācijas veidiem - intrakartilīnā (endohondrālā) ossifikācijā, kuras laikā notiek skrimšļa izmaiņas kaulaudos. Sīkāku informāciju skatīt -  Kaulu attīstība un augšana

Garo kaulu ossifikācijas pārkāpums, tas ir, augļa ahondroplāzija rodas membrānas tirozīna kināžu gēna mutāciju dēļ - fibroblastu augšanas faktora receptora 3 (FGFR3 uz 4p16.3 hromosomas), kas ietekmē šūnu augšanu un diferenciāciju. FGFR3 mutāciju klātbūtne ir saistīta ar ģenētisko nestabilitāti un hromosomu skaita izmaiņām (aneuploīdija).

Bērns saņem ahondroplāziju kā autosomāli dominējošu pazīmi, tas ir, viņš saņem vienu mutanta gēna eksemplāru (kas ir dominējošs) un vienu normālu gēnu uz pāri, kas nav dzimums (autosomāli) hromosomas. Tādējādi šī defekta mantojuma veids ir dominējošs autosomāli, un, šķērsojot attiecīgā gēna (genotipa) alēļu kombināciju, anomālija var izpausties 50% pēcnācēju.

Turklāt mutācijas var būt sporādiskas, un, kā rāda prakse, 80% gadījumu bērni ar ahondroplāziju piedzimst normāla auguma vecākiem.

Riska faktori

Galvenie riska faktori bērnu ar ahondroplāziju dzimšanai ir iedzimti. Ja vienam no vecākiem ir šis defekts, tad slima bērna piedzimšanas varbūtība tiek lēsta 50%; šīs anomālijas klātbūtnē abiem vecākiem - arī 50%, bet ar 25% homozigotas achondroplāzijas risku, kas noved pie nāves pirms dzimšanas vai agrā zīdaiņa vecumā.

Līdz ar tēva vecumu (tuvāk 40 gadiem un vecākiem) palielinās FGFR3 gēna jaunas mutācijas (de novo mutācijas) risks.

Pathogenesis

Skaidrojot ahondroplāzijas patoģenēzi, eksperti uzsver transmembrānas olbaltumvielu tirozīna proteīnkināzes (ko kodē FGFR3 gēns) nozīmi augšanas plākšņu skrimšļa audu - hondrocītu - šūnu dalīšanās, diferenciācijas un apoptozes regulēšanā, kā arī normālā stāvoklī. Skeleta attīstība - osteoģenēze un kaulu mineralizācija.

Embrionālās attīstības laikā gēnu mutācijas klātbūtnē aktivizējas fibroblastu augšanas faktora 3 receptori. Viņu funkciju stiprināšana traucē šūnu signālu pārraidi un šī proteīna ārpusšūnu daļas mijiedarbību ar polipeptīdu fibroblastu augšanas faktoriem (FGF). Tā rezultātā rodas neveiksme: skrimšļa audu šūnu izplatīšanās stadija kļūst īsāka, un to diferenciācija sākas agrāk nekā noteikts laiks. Tas viss noved pie nepareizas galvaskausa un skeleta displāzijas kaulu veidošanās un saplūšanas - garo kaulu samazināšanās, ko papildina izteikts īss augums vai pundurisms.

Divas trešdaļas pundurisma gadījumu ir saistīti tieši ar ahondroplāziju.

Simptomi ahondroplāzijas

Nenormāla kaulu augšana izraisa tādus achondroplasia klīniskos simptomus kā:

• izteikts īss augums (nesamērīgs pundurisms) ar pieaugušā vidējo augstumu 123-134 cm; 
• tuvāko apakšējo un augšējo ekstremitāšu saīsināšana ar relatīvi normālu rumpja izmēru;
• saīsināti pirksti un pirksti;
• palielināta galva (makro vai megalocefālija); [3]
• specifiskas sejas iezīmes izvirzītas pieres un sejas vidusdaļas hipoplāzijas formā - nomākts deguna tilts.
• šaurs craniocervical savienojums. Daži mazuļi ar ahondroplāziju mirst pirmajā dzīves gadā no komplikācijām, kas saistītas ar kraniocervikālo mezglu; Iedzīvotāju pētījumi rāda, ka šis pārmērīgais nāves risks var būt pat 7,5% bez novērtēšanas un iejaukšanās. [4]
• Vidusauss disfunkcija bieži ir problēma, [5]un, ja tā netiek pienācīgi ārstēta, tā var izraisīt pietiekamu smaguma vadošu dzirdes zudumu, lai traucētu runas attīstību. Vairāk nekā pusei bērnu būs nepieciešama spiediena izlīdzināšanas caurule. [6] Kopumā aptuveni 40% cilvēku ar ahondroplāziju ir funkcionāli ievērojams dzirdes zudums. Bieži tiek aizkavēta arī izteiksmīga valodas attīstība, lai gan saikne starp dzirdes zudumu un izteiksmīgām runas problēmām ir apšaubāma.
• kāju izliekums ir ļoti izplatīts pacientiem ar ahondroplāziju. Vairāk nekā 90% neārstētu pieaugušo ir pakļauti zināmai pakāpei. [7] Dievkalpojums faktiski ir sarežģīta deformācija, kas rodas no sānu slīpuma, iekšējā stilba kaula vērpes un dinamiskas ceļa nestabilitātes kombinācijas. [8]

Zīdaiņiem ar ahondroplāziju raksturīga muskuļu hipotonija, kuras dēļ viņi vēlāk sāk apgūt kustību un staigāšanas prasmes. Intelekta un kognitīvās spējas šī attīstības traucējumi neietekmē. [9], [10]

Sekas un komplikācijas

Šāda veida iedzimta osteohondrālā displāzija ir raksturīga šādām komplikācijām un sekām:

• atkārtotas ausu infekcijas;
• obstruktīva miega apnoja;
• hidrocefālija;
• malokliūzija un savīti zobi:
• kāju deformācija (varus vai valgus) ar gaitas maiņu;
• hipertrofēta  mugurkaula jostas daļas lordoze  vai tās izliekums (torakolumbu kyphosis vai jostas skolioze) - ar muguras sāpēm staigājot;
• locītavu sāpes (nepareizas kaulu izvietošanas vai nervu sakņu saspiešanas dēļ);
• mugurkaula stenoze un muguras smadzeņu saspiešana; Biežākā medicīniskā sūdzība pieaugušā vecumā ir simptomātiska mugurkaula stenoze, kas saistīta ar L1-L4. Simptomi ir no periodiskas, atgriezeniskas fiziskas slodzes izraisītas spīlēšanās līdz smagiem, neatgriezeniskiem kāju funkcijas un urīna kontinences traucējumiem. [11] Klibums un stenoze var izraisīt gan maņu (nejutīgums, sāpes, smaguma sajūta), gan kustību simptomus (vājums, klupšana, ierobežota izturība staigājot). Asinsvadu klibums rodas asinsvadu pietūkumā pēc stāvēšanas un staigāšanas, un tas ir pilnībā atgriezenisks ar atpūtu. Mugurkaula stenoze ir faktisks muguras smadzeņu vai nervu saknes bojājums, ko izraisa mugurkaula kanāla stenotiskais kauls, un simptomi ir neatgriezeniski. Simptomi, kas lokalizēti noteiktā dermatomā, var rasties no specifisku nervu sakņu atveru stenozes.
• krūšu kurvja daļas samazināšanās ar plaušu augšanas ierobežošanu un to funkciju samazināšanos (izteikta elpas trūkuma formā). Zīdaiņa vecumā nelielai cilvēku grupai ar ahondroplāziju ir ierobežojošas plaušu problēmas. Mazas krūtis un palielināta krūšu kurvja atbilstība samazina plaušu tilpumu un ierobežo plaušu slimību  [12]

Citas ortopēdiskas problēmas

• Locītavu vājums. Lielākā daļa locītavu bērnībā ir hipermobili. Parasti tam ir maza ietekme, izņemot dažu cilvēku ceļa nestabilitāti.
• Diskoīdais sānu menisks. Šī nesen noteiktā strukturālā novirze dažiem cilvēkiem var izraisīt hroniskas ceļa sāpes. [13]
• Artrīts. FGFR-3 konstitutīva aktivācija, tāpat kā ahondroplāzijā, var pasargāt no artrīta attīstības. [14]
• Acanthosis nigricans sastopams aptuveni 10% cilvēku ar ahondroplāziju. [15]Šajā populācijā tas neatspoguļo hiperinsulinēmiju vai ļaundabīgu jaunveidojumu.

Homozigota ahondroplāzija, ko izraisa FGFR3 1138 nukleotīda bialēliski patogēni varianti, ir nopietna slimība ar radioloģiskām izmaiņām, kas kvalitatīvi atšķiras no ahondroplāzijas. Agrīna nāve rodas elpošanas mazspējas dēļ nelielas krūtis un neiroloģiska deficīta rezultātā dzemdes kakla un mezglu stenozes dēļ [Hall 1988].

Diagnostika ahondroplāzijas

Lielākajai daļai pacientu ahondroplāzija tiek diagnosticēta, pamatojoties uz raksturīgajām klīniskajām pazīmēm un radiogrāfiskajiem atklājumiem. Zīdaiņiem vai, ja nav noteiktu simptomu, precīzas diagnozes noteikšanai izmanto ģenētisko testēšanu - kariotipa testu  . [16]

Veicot  pirmsdzemdību diagnostiku,  izmantojot molekulāro ģenētiku, testus var veikt ar amnija (amnija) šķidruma vai horiona villus paraugu.

Augļa ultraskaņas ahondroplāzijas pazīmes   - ekstremitāšu un tipisko sejas pazīmju saīsināšana - tiek vizualizētas pēc 22 grūtniecības nedēļām.

Instrumentālā diagnostika ietver arī skeleta rentgenogrāfiju vai  kaulu ultraskaņu . Rentgenogrāfija apstiprina diagnozi par tādiem datiem kā liela galvaskauss ar šauru pakauša priekšgalu un salīdzinoši mazu pamatni; īsi cauruļveida kauli un saīsinātas ribas; īsi un saplacināti mugurkaula ķermeņi; sašaurināts mugurkaula kanāls, samazināts gurnu spārnu izmērs.

Diferenciālā diagnoze

Nepieciešama diferenciāldiagnoze ar  hipofīzes pundurismu (pundurismu) , iedzimtu spondiloepifizālo un diastrofisko displāziju, hipohondroplāziju, Šereševska-Tērnera un Noonana sindromiem, pseidoondondroplāziju. Tātad atšķirība starp pseidoondondroplāziju un ahondroplāziju ir tāda, ka pacientiem ar pundurismu ar pseidoondondroplāziju galvas lielums un sejas vaibsti ir normāli.

Profilakse

Vienīgais profilakses līdzeklis ir  iedzimtu slimību pirmsdzemdību diagnostika . [41], [42]

Prognoze

Cik ilgi dzīvo cilvēki ar ahondroplāziju? Vidējais paredzamais dzīves ilgums ir aptuveni par 10 gadiem mazāks.

Tā kā kaulu audu un locītavu patoloģiskas izmaiņas noved pie pašaprūpes un kustību ierobežošanas, bērni ar šo diagnozi saņem invalīdu statusu. Ilgtermiņā lielākajai daļai pacientu prognozes ir normālas, taču ar vecumu palielinās sirds slimību risks. [43]