Zāles un aknas

Mijiedarbību starp zālēm un aknām var iedalīt trīs aspektos:

1. aknu slimības ietekme uz zāļu metabolismu,
2. zāļu toksiska ietekme uz aknām un
3. zāļu metabolisms aknās. Iespējamo mijiedarbību skaits ir milzīgs.

[1], [2], [3], [4]

Aknu slimības ietekme uz narkotiku metabolismu

Aknu slimība var ietekmēt sarežģītas izdalīšanos, biotransformāciju un zāļu,. Šie efekti ir iesaistīti dažādi pathogenetic faktori: absorbciju zarnās saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, eliminācijas koeficienta aknu un intrahepatiskā portosystemic manevrēšanu asins plūsmu, sekrēciju žults, gepatoenteralnaya cirkulāciju un nieru klīrenss. Gala rezultāts zāļu darbības ir neparedzama un nav saistīts ar aknu bojājumu rakstura un smaguma vai laboratorijas analīžu aknu rezultātiem. Tādējādi nepastāv vispārīgi noteikumi, kas reglamentē izmaiņas dozēšanas shēmu pacientiem ar aknu slimību.

Klīniskais efekts var mainīties neatkarīgi no zāļu bioloģiskās pieejamības, īpaši hroniskas aknu slimības gadījumā; piemēram, smadzeņu jutīgums pret opiātiem un sedatīviem līdzekļiem bieži tiek palielināts pacientiem ar hronisku aknu slimību; tādēļ pietiekami zemas šo zāļu devas pacientiem ar cirozi var paātrināt encefalopātijas attīstību. Šā efekta mehānismu var izraisīt smadzenēs esošo narkotiku receptoru izmaiņas.

Aknu bojājumi, ko izraisa narkotikas

Zāļu radītie aknu bojājumi ir dažādi mehānismi, kas ir sarežģīti un bieži vien nav pietiekami skaidri. Dažām zālēm ir tieša toksiska ietekme, lietojot, bieži rodas toksiska ietekme, to iedarbība sākas dažu stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas un atkarīga no devas. Citas zāles reti rada traucējumus, un tikai jutīgām personām; parasti aknu bojājumi rodas dažu nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas, bet dažreiz to var novēloties vairākus mēnešus. Šie bojājumi nav atkarīgi no devas. Šādas reakcijas reti ir alerģiskas; precīzāk, tie atbilst īpatnības izpausmei. Atšķirība starp tiešo toksicitāti un īpatnību, iespējams, ne vienmēr ir skaidra; Piemēram, dažas zāles, kuru toksiskā iedarbība vispirms ir saistīta ar paaugstinātu jutību, var sabojāt šūnu membrānas tiešo toksisko ietekmi uz starpproduktu metabolītiem.

Neskatoties uz to, ka pašlaik nav zāļu izraisītas aknu bojājumu klasifikācijas sistēmas, var noteikt akūtas reakcijas (hepatocelulārā nekroze), holestāzi (ar vai bez iekaisuma) un jauktās reakcijas. Dažas zāles var izraisīt hronisku bojājumu, kas retos gadījumos izraisa audzēja augšanu.

Biežas hepatotoksisku zāļu reakcijas

Zāles	Reakcija
Paracetamols	Akūta tieša hepatocelulāra toksicitāte; hroniska toksicitāte
Allopurinolu	Dažādas akūtas reakcijas
Sēņu baltā grebe (Amanita)	Akūta tieša hepatocelulāra toksicitāte
Aminosalicilskābe	Dažādas akūtas reakcijas
Amiodarons	Hroniska toksicitāte
Antibiotikas	Dažādas akūtas reakcijas
Antineoplastiski līdzekļi	Jauktas akūtas reakcijas
Arsēna atvasinājumi	Hroniska toksicitāte
Aspirīns	Dažādas akūtas reakcijas
C-17-alkilētie steroīdi	Akūta holestāze, steroīda tips
Hlorampropamīds	Akūta holestāze, fenotiazīna tips
Diklofenaka	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte
Eritromicīna estolāts	Akūta holestāze, fenotiazīna tips
Halotāns (anestēzijas līdzeklis)	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte
Aknu pretvēža zāles intraarteriārai ievadīšanai	Hroniska toksicitāte
HMGCOoA reduktāzes inhibitori	Dažādas akūtas reakcijas
Hidrokarbonāti	Akūta tieša hepatocelulāra toksicitāte
Indometacīns	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte
Dzelzs	Akūta tieša hepatocelulāra toksicitāte
Isoniāzes	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte; hroniska toksicitāte
Metotreksāts	Hroniska toksicitāte
Metildopa	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte; hroniska toksicitāte
Metilestosterons	Akūta holestāze, steroīda tips
Monoamīnoksidāzes inhibitori	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte; hroniska toksicitāte
Nikotīnskābe	Hroniska toksicitāte
Nitrofurantoīns	Hroniska toksicitāte
Phenothiazines (piemēram, hlorpromazīns)	Akūta holestāze, fenotiazīna tips; hroniska toksicitāte
Fenilbutazon	Akūta holestāze, fenotiazīna tips
Fenitoīns	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte
Fosfors	Akūta tieša hepatocelulāra toksicitāte
Propiltiorouracils	Akūta idiosinkrātiska hepatocelulāra toksicitāte
Hinidīns	Jauktas akūtas reakcijas
sulfonamīdiem	Jauktas akūtas reakcijas
Tetraciklīns, lielas devas in / in	Akūta tieša hepatocelulāra toksicitāte
Tricikliskie antidepresanti	Akūta holestāze, fenotiazīna tips
Valproāts	Dažādas akūtas reakcijas
Vitamīns A	Hroniska toksicitāte
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi	Akūta holestāze, steroīda tips

Hepatocelulāra nekroze

Saskaņā ar attīstības mehānismu, hepatocelulārā nekroze var būt saistīta ar tiešu toksisku iedarbību un individualitāti, lai gan šī atšķirība ir nedaudz mākslīga. Galvenā iezīme ir aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās, bieži vien līdz ārkārtīgi lielām vērtībām. Pacientiem ar vieglu vai mērenu hepatocelulāru nekrozi var attīstīties hepatīta klīniskās izpausmes (piemēram, dzelte, savārgums). Smaga nekroze var rasties kā fulminants hepatīts (piem., Aknu mazspēja, portosistātiska encefalopātija).

Tieša toksicitāte. Lielākā daļa zāļu, kurām ir tieša hepatotoksiska iedarbība, izraisa no devas atkarīgu aknu nekrozi; Citas orgānas (piemēram, nieres) bieži tiek ietekmētas.

Ja tiek ieteikti stingri ievērot zāļu maksimālās devas un tiek novērots pacienta stāvoklis, var novērst vai mazināt tiešu hepatotoksisku kaitējumu parakstīto zāļu lietošanas laikā. Saindēšanās ar tiešiem hepatotoksīniem (piemēram, paracetamols, dzelzs preparāti, pallid grebe) bieži noved pie gastroenterīta vairākas stundas. Tomēr aknu bojājums var rasties tikai pēc 1-4 dienām. Kokaīna lietošana dažkārt izraisa akūtu hepatocelulāru nekrozi - iespējams, pateicoties hepatocelulārās išēmijas attīstībai.

Idiomikroskopija. Zāles var izraisīt akūtu hepatocelulāru nekrozi, kas pat histoloģiski ir grūti atšķirt no vīrusu hepatīta. Tās attīstības mehānismi nav pilnīgi skaidri un, iespējams, atšķiras dažādiem preparātiem. Pilnībā izpētīts izoniazīds un halotāns.

Raksturīgā halotāna izraisītā hepatīta attīstības mehānisms nav skaidrs, bet tas var ietvert aktīvu starpproduktu veidošanos, šūnu hipoksiju, lipīdu peroksidāciju un autoimūna bojājumus. Riska faktori ir aptaukošanās (iespējams, pateicoties halotāna metabolītu nogulsnēm taukaudos) un atkārtotu anestēziju relatīvi īsā laika periodā. Hepatīts parasti attīstās pēc dažām dienām (līdz 2 nedēļām) pēc zāļu lietošanas, ko izraisa drudzis; hepatīta kurss bieži ir smags. Dažreiz eozinofilija vai izsitumi uz ādas. Mirstība sasniedz 20-40% stipra dzelte, bet pārdzīvojušie pacienti parasti atgūstas pilnībā. Metoksiflurāns un enflurāns - līdzīgi kā halotāna anestēzijas līdzekļi - var izraisīt to pašu sindromu.

Holestāze

Daudzas zāles galvenokārt izraisa holestāzes reakciju. Patogēze nav pilnībā izprotama, taču vismaz klīniski un histoloģiski ir izdalītas divas holestāzes formas: fenotiazīns un steroīdu veidi. Diagnostikas pārbaude parasti ietver neinvazīvu instrumentālo pētījumu, lai izslēgtu žults traucējumu. Turpmāki pētījumi (piemēram, magnētiskās rezonanses holangiopankreogrāfija, ERCPH, aknu biopsija) ir nepieciešami tikai ar holestāzes saglabāšanu, neskatoties uz zāļu izņemšanu.

Fenotiazīna tipa holestāze ir periportāla iekaisuma reakcija. Imunoloģiskos mehānismus apstiprina tādas izmaiņas kā periodiska eozinofīlija vai citas paaugstinātas jutības izpausmes, kā arī iespējami toksiski bojājumi aknu kanāliem. Šāda veida holestāze rodas aptuveni 1% pacientu, kuri lieto hlorpromazīnu, un retāk - ar citu fenotiazīnu lietošanu. Kā parasti, holestāze ir akūta, un to pavada drudzis un augsts aminotransferāžu un sārmainās fosfatāzes līmenis. Holestāzes un ārkārtējas obstrukcijas diferenciālā diagnoze var būt grūti pat uz aknu biopsijas pamata. Zāles atcelšana parasti noved pie pilnīgas procesa atrisināšanas, lai gan retos gadījumos ir iespējama hroniskas holestazes progresēšana ar fibrozi. Holestazes klīniskajās izpausmēs līdzīgs ir tricikliskie antidepresanti, hlorpropamīds, fenilbutazons, eritromicīna estolāts un daudzi citi; bet hronisku aknu bojājumu iespēja nav pilnībā noteikta.

Holestāzes steroīda veids ir vairāk, pateicoties dzimumhormonu fizioloģiskās ietekmes palielināšanai žults veidošanā, nevis imunoloģiskai jutībai vai citotoksiskai iedarbībai uz šūnu membrānām. Var būt svarīga izdales kanālu bojājums, mikrofilmas disfunkcija, izmaiņas membrānas plūsmā un ģenētiskie faktori. Hepatocelulārs iekaisums var būt mazs vai nav. To skaits ir atšķirīgs atkarībā no valsts, vidēji 1-2% sieviešu, kas lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus. Raksturīgs pakāpenisks asimptomātisks holestāzes attīstības sākums. Sārmainās fosfatāzes līmenis paaugstinās, bet aminotransferāžu līmenis parasti nav ļoti augsts, un aknu biopsija liecina tikai par žults stagnāciju centrālajās zonās ar nelielu portālu vai hepatocelulāru bojājumu. Vairumā gadījumu pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas rodas pilnīga holestāzes atgriezeniska attīstība, bet var būt ilgāks laiks.

Holestāze grūtniecības laikā ir cieši saistīta ar steroīdu izraisīto holestāzi. Sievietes ar grūtniecības holestāzi var attīstīt holestāzi, lietojot perorālos kontracepcijas līdzekļus un otrādi.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Dažādas akūtas reakcijas

Dažas zāles izraisa jauktu aknu disfunkcijas formu, granulomatozes reakcijas (piemēram, hinidīnu, allopurinolu, sulfonamīdus) vai dažādus aknu bojājumus, kurus ir grūti klasificēt. HMGCoA reduktāzes inhibitori (statīni) izraisīja subklīnisku aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos 1-2% pacientu, lai gan klīniski smags aknu bojājums ir reti. Daudzi pretaudzēju līdzekļi arī izraisa aknu bojājumus; aknu bojājumu mehānismi ir atšķirīgi.

[12], [13], [14], [15], [16],

Hroniska aknu slimība

Dažas zāles var izraisīt hronisku aknu bojājumu. Izoniazīds, metildopa un nitrofurantoīns var izraisīt hronisku hepatītu. Ja fibroze nav, parasti notiek reversā attīstība. Slimība var sākties akūti vai neuzmanīgi. Var attīstīties aknu cirozes attīstība. Retos gadījumos hipoglikemizējošā hepatīta ar sklerozi līdzīgs histoloģisks simptoms rodas pacientiem, kuri ilgstoši lieto paracetamolu, lietojot nelielas devas, piemēram, 3 g dienā, lai gan parasti tiek lietotas lielākas devas. Cilvēki, kuri lieto alkoholu, ir vairāk tendētas uz hronisku aknu bojājumu, iespēja, kas būtu jāņem vērā, nejauši atklājot neparasti augstu transamināžu, it īpaši likuma (paaugstinot reti pārsniedz 300 ME tikai ar alkohola hepatītu). Amiodarons dažreiz izraisa hronisku aknu bojājumu ar Mallory ķermeņiem un histoloģiskām pazīmēm, kas atgādina alkohola aknu slimību; Pathogenesis pamatojas uz šūnu membrānu fosfolipidozi.

Skeleta-holangīta gadījumā līdzīgs sindroms var attīstīties ar intraarteriālo aknu ķīmijterapiju, īpaši ar floksuridīnu. Pacienti, kas saņem ilgtermiņa MTX (parasti psoriāzi vai reimatoīdā artrīta) var nemanāmi izstrādāt pakāpenisku aknu fibrozi, it īpaši ar alkohola ļaunprātīgas izmantošanas vai diennakts deva narkotiku; funkcionālie aknu testi bieži vien nav informatīvi, un aknu biopsija ir nepieciešama. Kaut fibroze izraisa metotreksātu, klīniski reti, vairums iestādes iesaka aknu biopsija, ja kopējā deva sasniedz 1,5-2 g, un dažreiz pēc ārstēšanas primārā slimība. Aknu fibroze bez cirozes, kas var novest pie portāla hipertensiju, var būt saistīts ar saturošu preparātu lietošanas arsēna, pārmērīgas devas A vitamīna (piemēram, vairāk nekā 15 000 SV / dienā vairāku mēnešu laikā) vai nikotīnskābes. Daudzos tropu un subtropu valstīs, hroniskas aknu slimības un aknu šūnu karcinomas, domājams, rodas sakarā ar norīšanas pārtikas produktiem, kas satur aflatoksīnu.

Papildus holestazes gadījumam perorālie kontraceptīvie līdzekļi dažkārt var izraisīt aknu labdabīgu adenomu veidošanos; ļoti retos gadījumos vērojama hepatocelulāra karcinoma. Adenomas parasti notiek subklīniski, bet to var sarežģīt pēkšņa intraperitoneāla plīsuma un asiņošanas dēļ, kam nepieciešama ārkārtas laparotomija. Lielākā daļa adenomu ir asimptomātiski un tiek diagnosticēti nejauši instrumentālās izmeklēšanas laikā. Tā kā perorālie kontracepcijas līdzekļi izraisa hiperkoagulāciju, tie palielina aknu vēnu trombozes (Badd-Chiari sindroma) risku. Šo zāļu lietošana palielina arī žultsakmeņu risku, jo palielinās žultspūšļa lipohidrāti.

[17], [18], [19], [20]