Limfohistiocitozes diagnostika

Svarīgākās limfohistiocitozes laboratoriskās īpašības ir: perifēro asiņu attēla izmaiņas, daži bioķīmiskie parametri un mērena limfocītiski-monocitāra rakstura cerebrospinālā šķidruma pleocitoze. Visbiežāk tiek konstatēta anēmija un trombocitopēnija. Anēmija parasti ir normocītiska, ar nepietiekamu retikulocitozi, ko izraisa sarkano asins šūnu intramedulāra destrukcija un TNF inhibējošā iedarbība. Trombocitopēnija ir diagnostiski nozīmīgāks elements, kas ļauj novērtēt sindroma aktivitātes pakāpi un ārstēšanas aktivitāti. Leikocītu skaits var atšķirties, bet visbiežāk tiek konstatēta leikopēnija ar neitrofilo līmeni, kas mazāks par 1000 uz μl; leikocītu formulā bieži tiek konstatēti atipiski limfocīti ar hiperbazofilu citoplazmu.

Perifēro asiņu citopēnija parasti nav saistīta ar kaulu smadzeņu hipocelularitāti vai displāziju. Gluži pretēji, kaulu smadzenes ir bagātas ar šūnu elementiem, izslēdzot slimības vēlīnās stadijas. Pēc G. Jankas datiem, 2/3 no 65 pacientiem nav novērotas nekādas izmaiņas kaulu smadzenēs vai specifiskas izmaiņas bez nobriešanas un hipocelularitātes traucējumiem. Hemofagocitozes fenomens netiek atklāts visiem pacientiem, un bieži vien tikai atkārtoti kaulu smadzeņu un citu skarto orgānu pētījumi ļauj atklāt hemofagocītu šūnas.

Izmaiņas asins bioķīmiskajā sastāvā ir daudzveidīgākas. Dominējošie starp tiem ir rādītāji, kas raksturo lipīdu metabolisma un aknu darbības traucējumus. Tādējādi lipīdu metabolisma traucējumus, kas konstatēti 90–100 % pacientu, norāda uz hiperlipidēmiju triglicerīdu līmeņa paaugstināšanās, ļoti zema blīvuma IV vai V tipa prelipoproteīnu frakcijas palielināšanās un augsta blīvuma lipoproteīnu samazināšanās dēļ, kas, iespējams, ir saistīta ar lipoproteīnu lipāzes TMF sintēzes nomākšanu, kas ir nepieciešama triglicerīdu lipīdu hidrolīzes īstenošanai. Paaugstināts triglicerīdu līmenis ir uzticams slimības aktivitātes kritērijs.

Hipertransamināzes (5–10 reizes virs normas) un hiperbilirubinēmijas (līdz pat 20 reizēm virs normas) biežums, kas palielinās slimības progresēšanas laikā, tiek konstatēts 30–90 % bērnu. Bieži vien ir novērojamas dažādiem iekaisuma procesiem raksturīgas izmaiņas, piemēram, paaugstināts feritīna, laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis, hiponatriēmija un hipoproteinēmija/hipoalbuminēmija.

No hemostāzes sistēmas parametriem diagnostiski nozīmīga ir fibrinogēna līmeņa samazināšanās, kas slimības agrīnās stadijās tiek atklāta 74–83 % bērnu. Hipofibrinogēnēmija, domājams, ir saistīta ar palielinātu plazmogēna aktivatoru ražošanu makrofāgos. Tajā pašā laikā koagulogrammas parametru novirzes, kas ļauj aizdomām par DIC sindromu vai protrombīna kompleksa faktoru deficītu, parasti netiek atklātas. Hemorāģisko sindromu hemofagocitārās limfohistiocitozes gadījumā izraisa trombocitopēnija un hipofibrinogēnēmija.

Imunoloģiskos traucējumus raksturo šūnu citotoksicitātes aktivitātes samazināšanās, galvenokārt NK šūnu aktivitātes samazināšanās dēļ. Remisijas laikā to funkcija var daļēji normalizēties, bet pilnībā atjaunojas tikai pēc kaulu smadzeņu transplantācijas. Slimības aktīvajā fāzē asinīs tiek noteikts palielināts aktivēto limfocītu (CD25+HLA-DR+) un citokīnu (IFNy, TNF, šķīstošo receptoru IL-2, 1L-J, C-6) skaits.

Patomorfoloģiskas izmaiņas

Limfohistiocitozes morfoloģiskais substrāts ir difūza limfohistiocitāra infiltrācija ar hemofagocitozi, galvenokārt kaulu smadzenēs, liesā, limfmezglos, centrālajā nervu sistēmā, aknās un aizkrūts dziedzerī.

Histiocīti nes nobriedušu parasto makrofāgu marķierus un tiem nav citoloģisku ļaundabīguma vai paaugstinātas mitotiskās aktivitātes pazīmju. Hemofagocitoze ir galvenā, bet nespecifiskā hemofagocitārās limfohistiocitozes patomorfoloģiskā pazīme. Histopatoloģiskā novērtēšana ir apgrūtināta 30–50 % pacientu, jo slimības agrīnajās stadijās nav hemofagocitozes vai tā izzūd terapijas ietekmē. Daži autori limfohistiocitārās infiltrācijas pakāpi un hemofagocitozes klātbūtni saista ar pacienta vecumu un slimības ilgumu.

Parasti, ņemot vērā citopēnijas un splenomegālijas klātbūtni, kas ir obligātas hemofagocitāras limfohistiocitozes pazīmes, kaulu smadzenes tiek pārbaudītas savlaicīgi. Sākotnējās kaulu smadzeņu izmeklēšanas laikā hemofagocitoze tiek atklāta tikai 30–50% pacientu. Trepanobiopsija ir obligāta, ja kaulu smadzeņu punkcijas rezultāti ir negatīvi, taču arī tās diagnostiskās iespējas ir ierobežotas. Slimības "progresējošās" stadijās kaulu smadzeņu šūnu skaits ir ievērojami samazināts, ko var kļūdaini interpretēt par labu areģeneratīvām asins slimībām vai uzskatīt par ķīmijterapijas blakusparādību.

Arī hemofagocitoze reti tiek konstatēta limfmezglos, izņemot slimības vēlīnās stadijas. Aknu morfoloģiskās izmeklēšanas diagnostiskās iespējas ir diezgan ierobežotas: hemofagocitoze tiek konstatēta reti, Kupfera šūnu proliferācija ir mērena, bet vispārējā histoloģiskā aina, kas atgādina hronisku persistējošu hepatītu, citu slimības izpausmju klātbūtnē var kļūt par svarīgu papildu kritēriju hemofagocitārai limfohistiocitozei. Hemofagocitārā aktivitāte gandrīz vienmēr tiek konstatēta liesā, bet tehnisku grūtību dēļ liesas biopsija tiek veikta ārkārtīgi reti.

Ar diezgan spilgtiem un biežiem neiroloģiskiem simptomiem tā morfoloģisko pamatu parasti pārstāv limfohistiocītiska smadzeņu apvalku un smadzeņu vielas infiltrācija. Pati par sevi tai nav nekādu specifisku pazīmju. Hemofagocitoze ne vienmēr ir izteikta; īpaši smagos gadījumos tiek konstatēti vairāki smadzeņu vielas nekrozes perēkļi bez izteiktas asinsvadu nosprostošanās.

Citos orgānos hemofagocitozes attēls tiek reti konstatēts.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnostika

Kā parādīts iepriekš, ir ārkārtīgi grūti objektīvi objektīvi noteikt hemofagocitārās limfohistiocitozes iespējamo diagnozi. Diagnozes grūtības ir saistītas ar specifisku klīnisku un laboratorisku simptomu trūkumu. Diagnozes noteikšanai nepieciešama rūpīga visu anamnētisko, klīnisko, laboratorisko un morfoloģisko datu visaptveroša izvērtēšana.

Ņemot vērā slimības patognomonisko pazīmju trūkumu, Starptautiskā histiocītisko slimību izpētes biedrība ierosināja šādus diagnostikas kritērijus (1991).

Hemofagocītu limfohistiocitozes diagnostikas kritēriji, 1991.

Klīniskie kritēriji:

1. Drudzis 7 dienu laikā > 38,5 grādi.
2. Splenomegālija 3 vai vairāk cm attālumā no ribu malas.

Laboratorijas kritēriji:

1. 1. Perifēro asiņu citopēnija ar vismaz 2 mikrobu bojājumiem, ja nav hipocelulāras vai mielodisplastiskas izmaiņas kaulu smadzenēs: (hemoglobīns mazāks par 90 g/l, trombocīti mazāki par 100 x 109 ^/ l, neitrofili mazāki par 1,0 x 109 ^/ l).
2. 2. Hipertrigleciridēmija un/vai hipofibrinogēnēmija (trigleciridēmija > 2,0 mmol/l; fibrinogēns < 1,5 g/l).

Histopatoloģiskie kritēriji:

1. Hemofagocitoze kaulu smadzenēs, liesā vai limfmezglos.
2. Nav ļaundabīgu audzēju pazīmju.

Piezīme: Ģimenes hemofagocitārās limfohistiocitozes diagnoze tiek noteikta tikai ģimenes anamnēzes klātbūtnē vai laulībās ar asinsradniecību.

Komentāri: kā papildu kritērijus var izmantot mononukleāro pleocitozi cerebrospinālajā šķidrumā, hroniska persistējoša hepatīta tipa histoloģisko ainu aknās un dabisko killeru aktivitātes samazināšanos. Citas klīniskās un laboratoriskās pazīmes, kas kombinācijā ar citiem simptomiem var liecināt par labu hemofagocitāras limfohistiocitozes diagnozei, ir šādas: meningoencefalīta tipa neiroloģiskie simptomi, limfadenopātija, dzelte, izsitumi, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, hiperferitinēmija, hipoproteinēmija, hiponatriēmija. Ja hemofagocitozes izpausmes netiek konstatētas, jāturpina meklēt morfoloģisku apstiprinājumu. Uzkrātā pieredze liecina, ka, ja kaulu smadzeņu punkcija un/vai trefīna biopsija nav diagnostiska, nepieciešams veikt cita orgāna (liesas vai limfmezgla) punkcijas biopsiju, un diagnozes apstiprināšanai ir pamatoti atkārtoti kaulu smadzeņu pētījumi.

Saskaņā ar šiem diagnostikas kritērijiem primārās hemofagocitārās limfohistiocitozes diagnosticēšanai nepieciešami 5 kritēriji: drudzis, citopēnija (2 no 3 rindām), splenomegālija, hipertrigliceridēmija un/vai hipofibrinogenēmija un hemofagocitoze. Lai apstiprinātu slimības ģimenes formu, nepieciešama pozitīva ģimenes anamnēze vai asinsradniecība.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diferenciālā diagnostika

Slimību klāsts, kas atšķiras no hemofagocītiskās limfohistiocitozes, ir diezgan plašs. Tās ir vīrusu infekcijas, bakteriālas infekcijas, leišmanioze; asins slimības - hemolītiskā un aplastiskā anēmija, mielodisplastiskais sindroms, kombinēti imūndeficīti. Hemofagocītiskā limfohistiocitoze var rasties arī smagu CNS bojājumu gadījumā.

Diferenciāldiagnozē ar histiocitozi un citiem veidiem vislielākā uzmanība jāpievērš Langerhansa šūnu histiocitozes variantam, kas rodas ar multisistēmiskiem bojājumiem. Gan hemofagocītiskā limfohistiocitoze, gan hemofagocītiskās limfohistiocitozes multisistēmiskais variants skar zīdaiņus un mazus bērnus, taču ģimenes anamnēzē vienmēr nav hemofagocītiskās limfohistiocitozes. No klīniskajām atšķirībām raksturīgākās ir kaulu bojājumi hemofagocītiskās limfohistiocitozes gadījumā, kas nekad nav sastopami hemofagocītiskās limfohistiocitozes gadījumā, un raksturīgi izsitumi (līdzīgi seborejai), kas arī nerodas limfohistiocitozes gadījumā. CNS bojājumi, kas rodas 80% gadījumu ar hemofagocītisko limfohistiocitozi, hemofagocītiskās limfohistiocitozes gadījumā ir ārkārtīgi reti. Viena no visuzticamākajām atšķirībām PHHLH un LCH ir morfoloģiskās un imūnhistoķīmiskās īpašības. Hemofagocitārās limfohistiocitozes infiltrātā ir novērojama CL monoklonāla proliferācija, nav limfocītu un histiocītu piejaukuma, kā arī limfoīdās atrofijas un hemofagocitozes pazīmes. Šūnas satur CDla antigēnu, S-100 proteīnu, Brenbeka granulas.

[ 14 ], [ 15 ]