Limfohistiocitozes diagnostika

No limfohistiocitozes laboratorijas raksturlielumiem vissvarīgākie ir: perifērās asinsrites izmaiņas, daži bioķīmiskie parametri un limfocītu monocītu šķidruma mērens pleocitoze. Visbiežāk konstatētā anēmija un trombocitopēnija. Anēmija parasti ir normocitiska, ar nepietiekamu retikulocitozi, sakarā ar sarkano asinsvadu intramedulāro iznīcināšanu un TNF inhibējošo iedarbību. Trombocitopēnija ir diagnostiski nozīmīgāks elements, kas ļauj novērtēt sindroma aktivitātes pakāpi un ārstēšanas aktivitāti. Leukocītu skaits var būt atšķirīgs, bet biežāk tiek konstatēta leikopēnija ar neitrofilo līmeni, kas ir mazāks par 1000 uz μL, un atipiskie limfocīti ar hiperbasofīlo citoplazmu bieži ir sastopami leikocītu formā.

Perifērās asins citopēnija parasti nav saistīta ar hipocelulāriju vai kaulu smadzeņu displāziju. Turpretim kaulu smadzenes ir bagātas ar šūnu elementiem, izņemot slimības vēlu. Pēc G.Jankas domām, 2/3 no 65 pacientiem nav vērojamas nekādas izmaiņas kaulu smadzenēs, vai arī pastāv specifiskas izmaiņas, nesabojājot nobriešanu un hipocelulāriju. Hemofagocitozes fenomens nav konstatēts visiem pacientiem, un bieži vien tikai atkārtoti veiktie kaulu smadzeņu un citu skarto orgānu pētījumi var noteikt hemofagocītu šūnas.

Izmaiņas asins bioķīmiskajā sastāvā ir daudzveidīgākas. Starp tiem dominē rādītāji, kas raksturo tauku vielmaiņas un aknu darbības traucējumus. Tādējādi lipīdu vielmaiņu, kas konstatēta 90-100% pacientu, pierāda hiperlipidēmija, ko izraisa triglicerīdu līmeņa paaugstināšanās, ļoti zemas IV vai V tipa blīvuma prelipoproteīnu frakcijas palielināšanās un augsta blīvuma lipoproteīnu samazināšanās, iespējams, ir saistīta ar lipoproteīna lipāzes TMF sintēzes nomākšanu, kas nepieciešama triglicerīdu lipīdu hidrolīzes ieviešana. Paaugstināts triglicerīdu līmenis ir ticams slimības aktivitātes rādītājs.

Hipertransamīnēmijas biežums (5-10 reizes pārsniedz normas pārsniegumu) un hiperbilirubinēmija (līdz 20 normām), kas palielinās slimības progresēšanas laikā, tiek konstatēts 30-90% bērnu. Bieži vien ir tādas bieži sastopamas izmaiņas, kas raksturīgas dažādiem iekaisuma procesiem, piemēram, feritīna, laktāta dehidrogenāzes (LDH), hiponagrēmijas un hipoproteinēmijas / hipoalbuminēmijas līmeņa paaugstināšanās.

No hemostāzes sistēmas rādītājiem slimības sākumposmā konstatētā fibrinogēna līmeņa samazināšanās 74-83% bērnu ir diagnostiski nozīmīga. Iespējams, hipofibrinogenēmija ir saistīta ar palielinātu plaminogēna aktivatoru ražošanu ar makrofāgiem. Vienlaikus parasti nav konstatēti koagulogrammas parametru pārkāpumi, kas ļauj aizdomās par DIC vai protrombīna kompleksa faktoru trūkumu. Hemorāģisko sindromu hemofagocītu limfohistiocitozē izraisa trombocitopēnija un hipofibrinogenēmija.

Imunoloģiskos traucējumus atspoguļo šūnu citotoksicitātes aktivitātes samazināšanās, galvenokārt sakarā ar NK šūnu aktivitātes samazināšanos, remisijas laikā to funkcija var būt daļēji normalizēta, bet pilnībā atjaunota tikai pēc TKM. Slimības aktīvajā fāzē tiek noteikts palielināts aktivēto limfocītu skaits (CD25 + HLA-DR +) un citokīni (IFNy, TNF, šķīstoši IL-2 receptori, 1L-J, C-6).

Patoloģiskas izmaiņas

Limfohistiocitozes morfoloģiskais substrāts ir difūzā limfohistiocitiskā infiltrācija ar hemofagocitozi, galvenokārt kaulu smadzenēs, liesā, limfmezglos, CNS, aknās, thymus.

Histiocītiem ir nobriedušu parasto makrofāgu marķieri, un tiem nav ļaundabīgu audzēju citoloģiskas pazīmes un pastiprināta mitotiska aktivitāte. Hemofagocitoze ir galvenais, bet nespecifisks, patoloģisks hemofagocītu limfohistiocitozes morfoloģiskais simptoms. Histopatoloģiskais novērtējums ir grūti 30-50% pacientu, jo slimības sākumposmā nav hemofagocitozes vai tā izzūd terapijas ietekmē. Daži autori saista limfohistiocītu infiltrācijas pakāpi un hemofagocitozes klātbūtni ar pacienta augšanu un slimības ilgumu.

Parasti, ņemot vērā citopēnijas un splenomegālijas klātbūtni, kas ir obligātas hemofagocītu limfohistiocitozes pazīmes, kaulu smadzenes tiek pārbaudītas savlaicīgi. Sākotnējā kaulu smadzeņu pārbaudes laikā hemofagocitoze konstatēta tikai 30-50% pacientu. Trefīna biopsijas veikšana ar negatīviem kaulu smadzeņu punkcijas rezultātiem ir obligāta, bet arī tās diagnostikas iespējas ir ierobežotas. Slimības „progresīvajās” stadijās kaulu smadzeņu šūnu skaits ir ievērojami samazināts, ko var kļūdaini interpretēt par labu reģeneratīvām asins slimībām vai kā ķīmijterapijas blakusparādību.

Hemofagocitoze reti sastopama limfmezglos, izņemot slimības vēlākos posmus. Aknu morfoloģiskā pētījuma diagnostikas iespējas ir samērā ierobežotas: reti tiek konstatēta hemofagocitoze, Kupffera šūnu proliferācija ir mērena, bet vispārējais histoloģiskais attēls, kas atgādina hronisku noturīgu hepatītu, ar citām slimības izpausmēm, var kļūt par svarīgu papildu kritēriju hemofagocītu limfohistiocitozei. Hemofagocītu aktivitāte gandrīz vienmēr tiek konstatēta liesā, bet tehnisku grūtību dēļ liesas biopsiju veic ļoti reti.

Ar diezgan spilgtiem un biežiem neiroloģiskiem simptomiem tā morfoloģisko pamatu parasti raksturo meningēnu un smadzeņu vielas limfohistiocītiskā infiltrācija. Tā pati par sevi nav nekādu konkrētu pazīmju. Hemofagocitoze ne vienmēr ir izteikta, smagos gadījumos daudzas smadzeņu vielas nekrozes fokusus konstatē bez izteiktas asinsvadu aizsprostošanās.

Citos orgānos hemofagocitozes attēlu reti konstatē.

[1], [2], [3], [4]

Diagnostika

Kā parādīts iepriekš, ir ārkārtīgi grūti iebilst pret iespējamo hemofagocītu limfohistiocitozes diagnozi. Diagnozes grūtības ir saistītas ar specifisku klīnisku un laboratorisku simptomu trūkumu. Diagnozes noteikšana prasa rūpīgu, visaptverošu visu anamnētisko, klīnisko, laboratorisko un morfoloģisko datu novērtējumu.

Ņemot vērā slimības patognomonisko pazīmju trūkumu, Starptautiskā histiocītu slimību izpētes biedrība ierosināja šādus diagnostikas kritērijus (1991).

Hemofagocītiskās limfohistiocitozes diagnostikas kritēriji, 1991.

Klīniskie kritēriji:

1. Drudzis 7 dienu laikā virs> 38,5 grādiem.
2. Splenomegālija 3 un vairāk, skatiet no piekrastes malas malas.

Laboratorijas kritēriji:

1. 1. Perifēro asiņu citopēnija ar vismaz 2 asnu bojājumiem, ja nav hipocelulārās vai kaulu smadzeņu mielodisplastiskas izmaiņas (hemoglobīna līmenis ir mazāks par 90 g / l, trombocīti ir mazāki par 100 x ¹⁰⁹ / l, neitrofili mazāk par 1,0 x 10 ⁹ / l).
2. 2. Hipertriglebirēmija un / vai hipofibrinogenēmija (triglicerēmija> 2,0 mmol / l; fibrinogēns <1,5 g / l).

Histopatoloģiskie kritēriji:

1. Hemofagocitoze kaulu smadzenēs, liesā vai limfmezglos.
2. Nav ļaundabīgu audzēju pazīmju.

Piezīme: Ģimenes hemofagocītu limfohistiocitozes diagnozi nosaka tikai ar ģimenes vēsturi vai ar to saistītām laulībām.

Piezīmes: kā papildu kritērijus var izmantot mononukleāra rakstura pleocitozes klātbūtni cerebrospinālajā šķidrumā, histoloģisku attēlu aknās pēc hroniska noturīga hepatīta veida un samazinātu dabisko slepkavu aktivitāti. Citas klīniskās un laboratoriskās pazīmes, kas kopā ar pārējiem simptomi var liecināt par diagnozi hemophagocytic lymphohistiocytosis šādiem: neiroloģiskus simptomus Meningoencephalitis tipa, limfadenopātija, dzelte, izsitumi, paaugstināts aknu enzīmu, giperferritinemiya, hypoproteinemia, hiponatriēmiju. Ja nav konstatētas hemofagocitozes izpausmes, ir jāturpina morfoloģiskā apstiprinājuma meklēšana. Uzkrātā pieredze rāda, ka, ja kaulu smadzeņu punkcija un / vai trepanobiolīze nav diagnosticēta, ir nepieciešams veikt citas orgāna (liesas vai limfmezgla) punkcijas biopsiju, un atkārtoti kaulu smadzeņu testi ir pamatoti, lai apstiprinātu diagnozi.

Saskaņā ar šiem diagnostikas kritērijiem ir nepieciešami 5 kritēriji primārās hemofagocītiskās limfohistiocitozes diagnosticēšanai: drudzis, citopēnija (2 no 3 rindām), splenomegālija, hipertrigliceridēmija un / vai hipofibrinogenēmija un hemofagocitoze. Lai apstiprinātu ģimenes slimības formu, ir nepieciešama pozitīva ģimenes vēsture vai ar to saistītā laulība.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Diferenciālā diagnostika

Slimības, kas diferencētas ar hemofagocītisko limfohistiocitozi, klāsts ir diezgan liels. Tās ir vīrusu infekcijas, bakteriālas infekcijas, leishmaniasis; asins slimības - hemolītiska un aplastiska anēmija, mielodisplastiskais sindroms, kombinēts imūndeficīts. Hemofagocītu limfohistiocitoze var rasties arī smagu CNS bojājumu aizsegā.

Veicot diferenciāldiagnozi ar citu fragmentu histiocitozi, vislielākā uzmanība ir jāpievērš Langerhans šūnu histiocitozei, kas rodas ar daudzu sistēmu bojājumiem. Gan hemofagocītu limfohistiocitozē, gan hemofagocītu limfohistiocitozes multisistēmiskajā variantā zīdaiņi un bērni vecumā ir slimi, bet hemofagocītu limfohistiocitozē vienmēr nav ģimenes vēstures. No klīniskajām atšķirībām raksturīgākās ir kaulu bojājumi hemofagocītiskā limfohistiocitozē, kas nekad nenotiek hemofagocītu limfohistiocitozē un raksturīga izsitumi (līdzīgi seborejai), kas arī nenotiek limfohistiocitozē. Hemofagocītu limfohistiocitozē ļoti reti rodas centrālās nervu sistēmas bojājumi, kas konstatēti 80% gadījumu hemofagocītiskā limfohistiocitozē. Viena no nozīmīgākajām atšķirībām PGLG un GCR ir morfoloģiskās un imūnhistoķīmiskās īpašības. Hemofagocītu limfohistiocitozes infiltrācijā ir monoklonāla CL izplatīšanās, nav limfocītu un histiocītu sajaukuma, kā arī limfoidālās atrofijas un hemofagocitozes pazīmes. Šūnas satur CDla antigēnu, S-100 proteīnu, Bnrbek granulas.

[14], [15],