Kas izraisa Icenko-Kušinga slimību?

Itsenko-Kušinga slimības cēloņi nav noskaidroti. Sievietēm Itsenko-Kušinga slimība visbiežāk rodas pēc dzemdībām. Abu dzimumu pacientu anamnēzē ir galvas traumas, smadzeņu satricinājums, galvaskausa traumas, encefalīts, arahnoidīts un citi CNS bojājumi.

Itsenko-Kušinga slimības patogenētiskais pamats ir AKTH sekrēcijas kontroles mehānisma izmaiņas. Sakarā ar dopamīna aktivitātes samazināšanos, kas ir atbildīga par CRH un AKTH sekrēcijas inhibējošo ietekmi, un serotonīnerģiskās sistēmas tonusa palielināšanos, tiek traucēts hipotalāma-hipofīzes-virsnieru sistēmas regulēšanas mehānisms un CRH-AKTH-kortizola sekrēcijas dienas ritms; pārstāj darboties "atgriezeniskās saites" princips ar vienlaicīgu AKTH un kortizola līmeņa paaugstināšanos; izzūd reakcija uz stresu - kortizola līmeņa paaugstināšanās insulīna hipoglikēmijas ietekmē.

Vairumā gadījumu tiek atklātas hipofīzes adenomas. Makroadenomas tiek konstatētas 10% pacientu, bet pārējiem ir mikroadenomas, kuras netiek atklātas ar turkas stumbra tradicionālās rentgenogrāfijas palīdzību un kuras var diagnosticēt tikai ar datortomogrāfiju ķirurģiskas diagnostiskas adenomektomijas laikā (nelielam skaitam pacientu audzēji netiek konstatēti, bet histoloģiskās izmeklēšanas laikā tiek konstatēta hipofīzes bazofilo šūnu hiperplāzija).

Itsenko-Kušinga slimības gadījumā izņemto hipofīzes adenomu audzēja šūnas dod pozitīvu imūncitoķīmisku reakciju pret AKTH, beta-lipotropīnu, beta-endorfīnu, alfa-MSH un met-enkefalīnu.

Pašlaik nav pārliecinoši pierādīts, vai hipofīzes audzēji Itsenko-Kušinga slimības gadījumā ir primārs hipofīzes bojājums vai arī to attīstība ir saistīta ar traucējumiem centrālās nervu sistēmas virsējās daļās. Adenomu centrālās izcelsmes iespējamību norāda ne tikai AKTH un kortizola, bet arī somatotropā hormona un prolaktīna sekrēcijas ritma traucējumi, rezistence pret eksogēniem kortikosteroīdiem un III un IV stadijas neesamība lēnā miega fāzē; pretēji tam - AKTH un kortizola ikdienas sekrēcijas atjaunošana pēc hipofīzes audzēja izņemšanas ievērojamam skaitam pacientu. Lielākā daļa AKTH izdalošo adenomu ir lokalizētas hipofīzes priekšējā daivā (60%), pārējās - tās aizmugurējā un vidējā daļā.

Itsenko-Kušinga slimības patoģenēzes pamatā ir gan pastiprināta AKTH sekrēcija hipofīzē, gan kortizola, kortikosterona, aldosterona un androgēnu izdalīšanās virsnieru garozā. Hroniska ilgstoša kortizolinēmija noved pie hiperkorticisma simptomu kompleksa - Itsenko-Kušinga slimības - attīstības.

Hipotalāma-hipofīzes-virsnieru attiecību traucējumi slimības laikā tiek kombinēti ar citu hipofīzes tropisko hormonu sekrēcijas izmaiņām. Somatotropiskā hormona sekrēcija ir ievērojami samazināta, samazinās gonadotropīnu un TSH līmenis, un palielinās prolaktīns.

Muskuļu audu atrofija un sarkano svītru parādīšanās uz vēdera un augšstilbu ādas ir saistīta ar olbaltumvielu metabolisma pārkāpumu. Atrofiskie procesi ietekmē svītrotos muskuļus un ir īpaši pamanāmi augšējo un apakšējo ekstremitāšu muskuļos. Pārbaudot muskuļu audus, tiek konstatēti smagi mitohondriju bojājumi.

Kušinga slimībai raksturīgais ādas apsārtums, marmorējums, retināšana un sausums ir saistīti gan ar policitēmiju, gan ādas atrofiju, ko izraisa pastiprināts katabolisms un samazināta kolagēna sintēze, kas noved pie kapilāru caurspīdības. Ādas retināšana un strauja tauku nogulsnēšanās izraisa striju (striju) parādīšanos. Tās ir sastopamas 77% pacientu un parasti rodas agrāk vai vienlaikus ar citiem simptomiem, un ir ļoti raksturīgas šai slimībai. To neesamība neizslēdz Kušinga slimību.

Galvenā kortikosteroīda, kortizola, pārpalikuma ietekme organismā ir tāda, ka, traucējot enzīmu sistēmas, paātrinās aminoskābju disimilācijas un deaminācijas procesi. Šo procesu rezultātā palielinās olbaltumvielu sadalīšanās ātrums un palēninās to sintēze. Olbaltumvielu metabolisma traucējumi izraisa slāpekļa izdalīšanās palielināšanos ar urīnu un albumīnu līmeņa pazemināšanos.

Raksturīga slimības pazīme ir muskuļu vājums, ko izskaidro distrofiskas izmaiņas muskuļos un hipokaliēmija. Hipokaliēmiskā alkaloze ir saistīta ar glikokortikoīdu ietekmi uz elektrolītu metabolismu. Hormoni veicina nātrija aizturi organismā, kas noved pie kālija sāļu izdalīšanās. Kālija saturs plazmā, eritrocītos, muskuļu audos un sirds muskulī ir ievērojami samazināts.

Arteriālās hipertensijas patoģenēze Itsenko-Kušinga slimības gadījumā ir sarežģīta un maz izpētīta. Neapšaubāmu lomu spēlē traucējumi asinsvadu tonusa regulēšanas centrālajos mehānismos. Svarīga ir arī glikokortikoīdu ar izteiktu mineralokortikoīdu aktivitāti, īpaši kortikosterona un aldosterona, hipersekrēcija. Renīna-angiotenzīna sistēmas disfunkcija noved pie pastāvīgas hipertensijas attīstības. Ilgstoša kortizola hiperprodukcija izraisa renīna satura palielināšanos, kas piedalās angiotenzīna I veidošanā un izraisa arteriālā spiediena paaugstināšanos. Kālija zudums muskuļu šūnās izraisa izmaiņas asinsvadu reaktivitātē un asinsvadu tonusa palielināšanos. Hipertensijas patoģenēzē zināma loma ir arī kateholamīnu un biogēno amīnu, īpaši serotonīna, iedarbības pastiprināšanai ar glikokortikoīdiem.

Itsenko-Kušinga slimības osteoporozes patoģenēzē liela nozīme ir glikokortikoīdu kataboliskajai iedarbībai uz kaulu audiem. Samazinās pašu kaulu audu masa, kā arī organisko vielu un to sastāvdaļu (kolagēna un mukopolisaharīdu) saturs tajos, samazinās sārmainās fosfatāzes aktivitāte. Masas saglabāšanas un olbaltumvielu matricas struktūras traucējumu dēļ samazinās kaulu audu spēja fiksēt kalciju. Nozīmīga loma osteoporozes attīstībā ir kalcija absorbcijas samazināšanās kuņģa-zarnu traktā, kas saistīta ar kalciferola hidroksilēšanas procesu inhibīciju. Kaula olbaltumvielu komponentu iznīcināšana un sekundāra demineralizācija noved pie osteoporozes. Liela kalcija daudzuma izdalīšanās caur nierēm izraisa nefrokalcinozi, nierakmeņu veidošanos, sekundāru pielonefrītu un nieru mazspēju. Ogļhidrātu metabolisma traucējumi Itsenko-Kušinga slimības gadījumā ir saistīti ar aizkuņģa dziedzera alfa, beta un 6 šūnu funkciju palielināšanos. Steroīdu diabēta patogenezē liela nozīme ir relatīvam insulīna deficītam, insulīna rezistencei un pretinsulāro hormonu līmeņa paaugstināšanās.

Itsenko-Kušinga slimības patoloģiskā anatomija

Itsenko-Kušinga slimības gadījumā bojājumi bieži lokalizējas hipotalāma paraventrikulārajos un supraoptiskajos kodolos un noved pie difūzas vai fokālas kortikotrofu hiperplāzijas un/vai to hiperfunkcijas, ko apliecina šūnu un to organellu hipertrofija. Vairāk nekā 50% gadījumu tas noved pie mikroadenomu veidošanās no AKTH producējošām šūnām ar daļēji autonomu funkcionēšanas raksturu. Dažas no tām ir primāras hipofīzes adenomas. 5–15% pacientu adenomas ir bazofilas-šūnu un pārstāv mazus, vientuļus priekšējās daivas audzējus ar specifiskām neirosekrēcijas granulām 250–700 nm diametrā, kas atrodas gar šūnas membrānu, un mikrofilamentu kūlīšiem ap kodolu. Lielākā daļa adenomu ir jauktas šūnu (no bazofiliem un hromofobiem), retāk – hromofobi-šūnu. Audzēja hromofobi acīmredzami ir hipofīzes starpdaivas bazofilu variants, kas specializējas AKTH veidošanā. Dažas kortikotropinomas ir starpdaivas audzēji. Tie bieži ir vairāki un satur nervu audus. Audzēju ieskaujošās priekšējās daivas audos tiek novērota bazofilu hialinizācija, kas raksturīga jebkuras izcelsmes kortikosteroīdu pārpalikumam. Dažām paraadenomu šūnām ir deģeneratīvas izmaiņas, un stroma bieži ir fibrotiska. Iespējami kortikotropinomu ļaundabīgi varianti ar agresīvu augšanu.

AKTH hiperprodukcija izraisa virsnieru audu masas palielināšanos un šūnu funkcionālās aktivitātes palielināšanos to skaita palielināšanās (hiperplāzija) un hipertrofijas dēļ. Šīs parādības ir visizteiktākās ārpusdzemdes AKTH sindroma gadījumā. Bērniem dominē virsnieru šūnu paaugstinātas funkcionālās aktivitātes pazīmes, cilvēkiem, kas vecāki par 30 gadiem, - orgāna hiperplāzija un hipertrofija. II stadijā ķirurģiskas ārstēšanas laikā izņemtās virsnieru dziedzeri vienmēr ir lielāki nekā I stadijā izņemtie. Virsnieru dziedzera masa nav atkarīga no pacientu vecuma vai iepriekš izņemtā dziedzera masas. Mikroskopiski tiem raksturīga fascikulārās zonas un mazākā mērā retikulārās zonas sabiezēšana. Glomerulu zonas izmaiņas ir dažādas: no atrofiskas līdz fokālai hiperplastiskai. 30% pacientu hiperplāzija ir difūzi-nodulāra. Mezgliņi veidojas galvenokārt fascikulārajā zonā, bieži izaugot cauri virsnieru dziedzera kapsulai un veidojot sēnes formas izaugumus uz virsmas. To funkcionālā aktivitāte ir salīdzināma ar visa garozas aktivitāti. Cilvēkiem, kas vecāki par 40 gadiem, veidojas pseidotubulāru struktūru mezgliņi ar zemu funkcionālo aktivitāti, kuru šūnas ir pārpildītas ar lipīdiem. Difūzi-nodulāra hiperplāzija 1/3 pacientu attīstās arī palīgvirsnieru audos.

Itsenko-Kušinga slimības pubertātes-juvenīlajā, bieži ģimenes formā ar pigmentētu virsnieru garozas multinodulāru displāziju pēdējiem ir normāla izmēra un masa. Tos viegli var pārbaudīt pēc daudzu tumši brūnas krāsas mezglainu ieslēgumu klātbūtnes griezuma virsmā; mikroskopiski tiem raksturīgi daudzi mezglaini veidojumi, ko ieskauj atrofēta garoza un ko veido lielas šūnas ar hipertrofētiem, bieži polimorfiem kodoliem, citoplazma ir oksifīla, satur brūnu pigmentu. Pēdējiem ir neparasti augsta funkcionālā aktivitāte. Mezgliņu stromā infiltrējas limfoīdi elementi un tauku šūnas.

Itsenko-Kušinga slimības menstruāciju un reproduktīvās disfunkcijas izraisa agrīni sākušās, bet atgriezeniskas endometrija atrofiskas izmaiņas ar funkcionālā slāņa retināšanu, dziedzeru skaita samazināšanos un atlikušo dziedzeru cistisko deģenerāciju. Izmaiņas olnīcās notiek vēlāk. Tās reducējas līdz atrofiskām izmaiņām folikulu aparāta bojāejas, atlikušo folikulu nobriešanas traucējumu, intersticiālā audu atrofijas, hilus šūnu izzušanas un olnīcu tīkla elementu samazināšanās dēļ.

Atrofiskas izmaiņas ar funkcionālās aktivitātes samazināšanos attīstās arī citos endokrīnajos dziedzeros: sēkliniekos, epitēlijķermenīšos utt.