Ģenētiskās receptoru rezistences sindroms pret glikokortikoīdiem

Sindroms galvenais pretestība receptoru uz glikokortikoīdiem - slimība izpaužas hypercortisolemic, normāla diennakts ritmu kortizola sekrēciju, paaugstināta līmeņa AKTH asinīs, palielinot izdalīšanos brīvā kortizola izdalīšanos, ja nav klīnisko izpausmju Kušinga sindroma.

Cēloņi receptoru primārās rezistences sindroms pret glikokortikoīdiem

Pirmo reizi šis sindroms tiek saukta par "spontāno hypercortisolism bez Kušinga sindromu" aprakstīts Vingerhoeds A. M., Tijssen JHH, Schwarz F. 1976., tēvs un dēls.

52 gadus vecajam pacientam, kas tika pārbaudīts arteriālās hipertensijas ārstēšanai kombinācijā ar nezināmas izcelsmes hipokalēmijas alkalozi, tika konstatēts kortisola līmeņa paaugstināšanās serumā. Papildus kortizola līmeņa paaugstināšanās asinīs, tika novērots 17 CS izdalīšanās ar urīnu palielinājums. Kušinga sindroma klīniskās pazīmes netika konstatētas. Plazmas renīna aktivitāte bija normāla, un aldosterona izdalīšanās urīnā tika samazināta. Dēls vecumā no 20 gadiem arī konstatēja kortisola līmeņa paaugstināšanos serumā un tā sekrēcijas palielināšanos. Izdalījās 17 CS ar urīnu. Arteriālais spiediens un elektrolīti bija normālos robežās. Kušinga sindroma klīniskās pazīmes netika konstatētas. Saskaņā ar ASV datiem, virsnieru dziedzeru lielums nav novirzes no normas. Sindroma ģenēze pētītajos pacientiem palika neskaidra.

In 1980 g. K. Kontula et al., Ekspertīzi perifēros receptorus pacientiem ar virsnieru slimībām, ziņo pacientam ar augstu seruma kortizola (jo nav klīnisko Kušinga sindroms), kurā bija ievērojami samazinātām skaits glikokortikoīdu receptoru limfocītu kad to normāla afinitāte .

1982.-1983. Gadā. Chrousos et al. Ir publicējuši atkārtotas sīkas divu pirmo aprakstīto pacientu ar hiperkortizolitāti analīžu rezultātus. Sešus gadus pēc pacientiem konstatētās hiperkortizolemijas Cushinga sindroma klīniskās pazīmes nav. Seruma kortizola līmenis, dehidroepiandrosterons, androstenedions un brīvā kortizola ikdienas ekskrēta palielinājās gan pacientiem, gan tēvam.

17-hidroksiprogesterons un 11-deoksikortizols palielinājās tikai tēvā. AKTH saturs abos gadījumos bija divreiz augstāks par normālu. Surpresīvā deksametazons nomākšana tests bija pozitīvs (ti, samazināts bazālo kortizola līmeni normāli ..) Pēc vienas devas 3 mg uz narkotiku tēva, un 1,2 mg - y dēls. Autori norādīja, ka konstatēta hipofīzes rezistences pakāpe pret deksametazonu korelē ar sindroma smaguma pakāpi. Pētījums par glikokortikoīdu receptoru vienkodola leikocītu, fibroblastu, apliecinādams parasto daudzumu, bet samazinātu afinitāti kortizola gan pacientiem, kas ļāva autori lietot terminu "galvenais pretestību uz kortizola", lai raksturotu šo sindromu.

Termins "ģimenes galvenais izturība pret glikokortikoīdus" nesen izmantota literatūrā, jo pētījumu procesā ir konstatēts, un daļēji pretestība glikokortikoīdu receptoru (GR) deksametazons.

Saistībā ar glikokortikoīdiem primārās rezistences sindroms ir reta slimība. Līdz 1999. Gadam literatūrā ir publicēti apmēram 50 gadījumi, kuros iekļauti pacienti ar polimorfām klīniskām izpausmēm un asimptomātiskām formām, kuras izpaužas tikai ar hormonālajiem traucējumiem. Visbiežāk publicētie gadījumi ir slimības ģimenes formas, kurām raksturīga autosomu dominējošā mantošana. Tomēr ir aprakstīti sporādiski sindroma gadījumi. Pētījums par glikokortikoīdu receptoru daļējas rezistences cēloni kortizolim, kas tika veikts visos publicētajos gadījumos, gan probandēs, gan radiniekos noveda pie jauktiem rezultātiem.

Tika konstatēts, ka glikokortikoīdu receptoriem primārais pretestība sindroms var būt saistīts ar kvantitātes un / vai kvalitātes zaudējumiem glikokortikoīdu receptoriem samazinās to skaits, piederības, thermolability un / vai traucējumiem GR kodolenerģijas mijiedarbību ar DNS. Turklāt izraisīt var kalpot glikokortikoīdu receptoru gēnu mutācijas, kas samazina saistošus no GH uz DNS, un dzēšanu glikokortikoīdu receptoru gēnu. Point mutācija un microdeletion glikokortikoīdu receptoru gēnu, kopā ar samazināšanos par glikokortikoīdu receptoru skaitu un to afinitāti pret deksametazonu, bija iemesls sindromu primārā pretošanos glikokortikoīdus. Mutācijas gēnu glikokortikoīdu receptoriem, kas atrodas starp radiniekiem četrās no piecām ģimenēm ar sindromu rezistences pret glikokortikoīdus, kā arī klātbūtni samazināta jutība pret kortizola receptoriem hipofīzes un hipotalāmu.

[1], [2], [3], [4]

Pathogenesis

Šā sindroma klīnisko izpausmju patoģenēze šobrīd parādās šādi. Daļēja rezistence pret audu receptoru kortizolu, ieskaitot hipofīzes receptorus, noved pie atsauksmes pārtraukuma, un tādēļ kortizola sekrēcija tiek kompensēta, lai pārvarētu rezistenci. Palielināts ražošana AKTH stimulē sekrēciju androgēnu un minerālkortikoīdiem, tādējādi palielinot produktu Doxa kortikosterons un izraisa hipertoniju, ar vai bez alkalozi. Varbūt ražošanas pieaugums virsnieru steroīdu pieejamo tik ilgi kā apjoma pieaugumu plazmas, kas noved pie apspiešanu aldosterona un renīna sekrēciju bez attīstības arteriālās hipertensijas dažos gadījumos.

Paaugstināta 8-androstenediona, DHEA un DHEA-sulfāta sekrēcija izraisa norāžu par pārmērīgu androgēnu līmeni. Sievietēm tas izpaužas kā simptomu komplekss ar anknehirsutimisma, kaulietības, disko un oposomenorei attīstību, anovulāciju, neauglību. Vīriešiem var rasties spermatogēnija traucējumi un neauglība, kas rodas traucējumu dēļ atgriezeniskās saites starp androgēniem un FSH. Tiek parādīts primārās rezistences pret kortizolu sindroms 6 gadus vecajam zēnam, kas izpaužas ar izozeksuālu priekšlaicīgu pubertātiju.

Lielam pacientu skaitam ir tikai hormonālas izpausmes, ja nav receptoru primārās rezistences pret glikokortikoīdiem pretestības sindroma klīnisko pazīmju. Šie pacienti tiek identificēti tikai tad, kad tiek pārbaudīti probanda radinieki. Tādējādi M. Karls et al. Aprakstīta 26 gadus veca sieviete ar hirsutismu, baldness un dismenorrēzi ar kortisola bazālo līmeni 1110-1290 nmol / L bez hipertensijas un hipokaliēmijas. Kušinga sindroma klīnika nebija pieejama. Kortizola diennakts ritms bija normāls, un palielinājās AKTH, 8-androstenediona un testosterona līmenis. Reaģējot uz insulīna hipoglikēmiju, tika iegūta AKTH un kortizola normāla reakcija. Ņemot 1 mg deksametazona, hiperkortizolēmija tika nomākta līdz 580 nmol / l. Tēvs un divi brāļi vienīgā gēnu receptoru rezistences pret glikokortikoīdiem sindroma pazīme bija hiperkortizoloma.

Tādējādi klīnisko izpausmju galvenais rezistences sindromu receptoriem daba  glikokortikoīdus  lielā mērā ir saistīts ar smaguma izturību glikokortikoīdu receptoru uz kortizola un AKTH atbildot uz lielākā vai mazākā mērā stimulējot steroīdu minerālkortikoīdu un androgēnu. Turklāt ir īpaša jutība pret hormoniem, kas var ievērojami atšķirties.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostika receptoru primārās rezistences sindroms pret glikokortikoīdiem

Diagnosis no primārā rezistences sindromu glikokortikoīdu receptoru rada ievērojamas grūtības sakarā ar augstu polimorfisms un klīniskas izpausmes trūkums kardināls klīniskas slimības pazīmes. Tāpēc sindroma diagnoze bija lielā mērā nejauša, kad slimības būtība bija saistīta ar līdzdalību tās virsnieru hormonu radīšanā. Vairumā gadījumu, ir aizdomas glikokortikoīdu receptoriem galvenais pretestība sindroms izskatīšanas pacientiem ar arteriālo hipertensiju un hipokaliēmiju laikā un par pacientiem - sievietēm ar zīmēm androgenemii.

Apstiprināšana diagnoze, lai palielinātu satura  kortizola  un minerālkortikoīdu metabolītu asinīs steroīdu ģenēzi (normālos vai samazinātas aldosterona) vai virsnieru androgēnu (dehydroepiandrosterone vai tā sulfātu, androstendions, kopā ar testosterona). Galvenais simptoms ir klātbūtne hypercortisolemia proband radiniekiem. Parastais diennakts ritms un bloķējošās ietekme deksametazona uz seruma kortizola, un, ja nepieciešams, veikt testus ar insulīnu, CT un MRI ļauj izslēgtu citas slimības un nosacījumi, kas nav kopā ar Kušinga sindroma (ar ārpusdzemdes AKTH sindromu klīniskās pazīmes, kas 60% gadījumu nav pievienoti klīnisko Kušinga sindroma, audzēji, virsnieru garozā, pretestības glikokortikoīdu kortizola receptori, ko izraisa ārstēšana, izmantojot Ru 486) formulējumu.

[11], [12]