Primārās rezistences pret glikokortikoīdu receptoriem sindroms

Primārais glikokortikoīdu receptoru rezistences sindroms ir slimība, ko raksturo hiperkortizolēmija, normāls kortizola sekrēcijas diennakts ritms, paaugstināts AKTH līmenis asinīs un palielināta brīvā kortizola izdalīšanās ar urīnu, ja nav Kušinga sindroma klīnisko izpausmju.

Cēloņi primārās rezistences pret glikokortikoīdu receptoriem sindroms

Šo sindromu, ko sauc par “spontānu hiperkortizolismu bez Kušinga sindroma”, pirmo reizi aprakstīja Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. 1976. gadā tēva un dēla gadījumā.

52 gadus vecam pacientam, kuram tika izmeklēta arteriāla hipertensija kombinācijā ar nezināmas ģenēzes hipokaliēmisku alkalozi, tika konstatēts seruma kortizola līmeņa paaugstināšanās. Papildus kortizola līmeņa paaugstināšanās asinīs tika novērota arī 17 KS izdalīšanās palielināšanās ar urīnu. Kušinga sindroma klīniskās pazīmes nebija. Plazmas renīna aktivitāte bija normāla, un aldosterona izdalīšanās ar urīnu bija samazināta. 20 gadus vecam dēlam arī tika konstatēts kortizola līmeņa paaugstināšanās serumā un tā sekrēcijas ātruma palielināšanās. Bija paaugstināta 17 KS izdalīšanās ar urīnu. Asinsspiediens un elektrolītu līmenis bija normas robežās. Kušinga sindroma klīniskās pazīmes nebija. Saskaņā ar ultraskaņas datiem virsnieru dziedzeru izmērs neatšķīrās no normas. Sindroma ģenēze izmeklētajiem pacientiem palika neskaidra.

1980. gadā Kontula K. et al., pētot perifēros receptorus pacientiem ar virsnieru slimībām, ziņoja par pacientu ar augstu kortizola līmeni serumā (bez klīniska Kušinga sindroma), kuram glikokortikoīdu receptoru skaits limfocītos bija ievērojami samazināts ar to normālu afinitāti.

1982.–1983. gadā Hrouss un līdzautori publicēja detalizētas atkārtotas izmeklēšanas rezultātus diviem pacientiem ar pirmo reizi aprakstītu hiperkortizolismu. Sešus gadus pēc tam, kad pacientiem tika konstatēta hiperkortizolēmija, Kušinga sindroma klīniskās pazīmes nebija. Kortizola līmenis serumā, dehidroepiandrosterona, androstenediona līmenis un brīvā kortizola ikdienas izdalīšanās bija paaugstināta abiem pacientiem un vēl nozīmīgāk tēvam.

17-hidroksiprogesterona un 11-deoksikortizola līmenis bija paaugstināts tikai tēvam. Abiem pacientiem AKTH līmenis bija divreiz lielāks par normu. Deksametazona supresijas tests bija pozitīvs (t. i., kortizola bazālais līmenis samazinājās līdz normai) pēc vienreizējas 3 mg devas tēvam un 1,2 mg devas dēlam. Autori norādīja, ka hipofīzes rezistences pakāpe pret deksametazonu korelē ar sindroma smagumu. Glikokortikoīdu receptoru testēšana mononukleārajos leikocītos un fibroblastos uzrādīja normālu līmeni, bet samazinātu afinitāti pret kortizolu abiem pacientiem, kas lika autoriem šī sindroma raksturošanai lietot terminu "primārā kortizola rezistence".

Pēdējā laikā literatūrā arvien biežāk tiek lietots termins “ģimenes primārā rezistence pret glikokortikoīdiem”, jo pētījumu procesā tika atklāta arī glikokortikoīdu receptoru (GR) daļēja rezistence pret deksametazonu.

Primārais glikokortikoīdu receptoru rezistences sindroms ir reta slimība. Līdz 1999. gadam literatūrā tika publicēti aptuveni 50 gadījumi, kas ietver pacientus gan ar polimorfām klīniskām izpausmēm, gan asimptomātiskām formām, kas izpaužas tikai hormonālu traucējumu dēļ. Lielākā daļa publicēto gadījumu ir slimības ģimenes formas, kurām raksturīga autosomāli dominējoša iedzimtība. Tomēr ir aprakstīti arī sporādiski sindroma gadījumi. Pētījums par iespējamiem glikokortikoīdu receptoru daļējas rezistences pret kortizolu cēloņiem, kas tika veikts visos publicētajos gadījumos gan probandos, gan radiniekos, deva neviennozīmīgus rezultātus.

Izrādījās, ka receptoru primārās rezistences pret glikokortikoīdiem sindromu var izraisīt kvantitatīvs un/vai kvalitatīvs glikokortikoīdu receptoru bojājums, kas izpaužas kā to skaita, afinitātes, termostabilitātes samazināšanās un/vai kodola GR mijiedarbības traucējumi ar DNS. Turklāt cēlonis var būt glikokortikoīdu receptoru gēna mutācijas, kas samazina GR saistīšanos ar DNS, kā arī glikokortikoīdu receptora gēna delēcijas. Glikokortikoīdu receptoru gēna punktmutācija un mikrodelēcija, ko pavada glikokortikoīdu receptoru skaita un to afinitātes pret deksametazonu samazināšanās, bija primārās rezistences pret glikokortikoīdiem sindroma cēlonis. Glikokortikoīdu receptora gēna mutācija tika konstatēta četru no piecām ģimenēm ar glikokortikoīdu rezistences sindromu radiniekiem, kā arī samazināta hipofīzes un hipotalāma receptoru jutība pret kortizolu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenesis

Šī sindroma klīnisko izpausmju patoģenēze pašlaik ir šāda. Audu receptoru, tostarp hipofīzes receptoru, daļēja rezistence pret kortizolu noved pie atgriezeniskās saites pārkāpuma, kā rezultātā kortizola sekrēcija palielinās kompensējoši, lai pārvarētu rezistenci. Paaugstināta AKTH ražošana stimulē mineralokortikoīdu un androgēnu sekrēciju, kā rezultātā DOXA un kortikosterona ražošanas palielināšanās izraisa arteriālu hipertensiju ar alkalozi vai bez tās. Iespējams, ka šo virsnieru steroīdu ražošanas palielināšanās saglabājas līdz plazmas tilpuma palielināšanās brīdim, kas dažos gadījumos noved pie aldosterona un renīna sekrēcijas nomākšanas, dažos gadījumos neattīstoties arteriālai hipertensijai.

Paaugstināta 8-androstenediona, DHEA un DHEA sulfāta sekrēcija izraisa androgēnu pārpalikuma pazīmes. Sievietēm tas izpaužas kā simptomu komplekss ar aknes (hirsutisma), plikpaurības, dis- un opsomenorejas, anovulācijas un neauglības attīstību. Vīriešiem spermatogenēzes traucējumi un neauglība var rasties traucētas atgriezeniskās saites rezultātā starp androgēniem un FSH. 6 gadus vecam zēnam ir aprakstīts primārās kortizola rezistences sindroms, kas izpaužas kā izoseksuāla priekšlaicīga pubertāte.

Lielam skaitam pacientu ir tikai hormonālas izpausmes, ja nav primārā glikokortikoīdu receptoru rezistences sindroma klīnisko pazīmju. Šie pacienti tiek atklāti tikai, pārbaudot probanta radiniekus. Tā, piemēram, M. Karls un līdzautori aprakstīja 26 gadus vecu sievieti ar hirsutismu, alopēciju un dismenoreju ar bazālo kortizola līmeni 1110–1290 nmol/l bez arteriālas hipertensijas un hipokaliēmijas. Kušinga sindroma klīniskā aina nebija. Kortizola dienas ritms bija normāls, un AKTH, 8-androstenediona un testosterona līmenis bija paaugstināts. Reaģējot uz insulīna izraisītu hipoglikēmiju, tika iegūta normāla AKTH un kortizola reakcija. Hiperkortizolēmija tika nomākta līdz 580 nmol/l, lietojot 1 mg deksametazona. Tēvam un diviem brāļiem vienīgā primārā glikokortikoīdu receptoru rezistences sindroma pazīme bija hiperkortizolēmija.

Tādējādi primārā glikokortikoīdu receptoru rezistences sindroma klīnisko izpausmju raksturu lielā mērā nosaka glikokortikoīdu receptoru rezistences pakāpe pret kortizolu un AKTH reakcija, kas lielākā vai mazākā mērā stimulē mineralokortikoīdu un androgēnu steroīdu veidošanos. Turklāt lomu spēlē arī individuālā jutība pret hormoniem, kas var ievērojami atšķirties.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostika primārās rezistences pret glikokortikoīdu receptoriem sindroms

Primārā glikokortikoīdu receptoru rezistences sindroma diagnoze ir diezgan sarežģīta klīnisko izpausmju augstā polimorfisma un slimības kardinālo klīnisko pazīmju trūkuma dēļ. Tāpēc sindroma diagnoze lielā mērā bija nejauša, kad slimības raksturs paredzēja virsnieru hormonu līdzdalību tās ģenēzē. Visbiežāk primāro glikokortikoīdu receptoru rezistences sindromu var aizdomas sniegt, izmeklējot pacientus ar arteriālu hipertensiju kombinācijā ar hipokaliēmiju, kā arī izmeklējot sievietes pacientes ar androgenēmijas pazīmēm.

Diagnozi apstiprina kortizola un steroīdu sintēzes mineralokortikoīdu metabolītu (ar normālu vai samazinātu aldosterona līmeni) vai virsnieru androgēnu (dehidroepiandrosterona vai tā sulfāta, androstenediona kombinācijā ar testosteronu) satura palielināšanās asinīs. Galvenais simptoms ir hiperkortizolēmijas klātbūtne probanda radiniekiem. Normāls diennakts ritms un deksametazona nomācošā ietekme uz kortizola līmeni serumā, un, ja nepieciešams, insulīna tests, datortomogrāfija un magnētiskās rezonanses attēlveidošana ļauj izslēgt citas slimības un stāvokļus, kas nav saistīti ar Kušinga sindroma klīniskajām izpausmēm (ārpusdzemdes AKTH sindroms, kas 60% gadījumu nav saistīts ar klīnisku Kušinga sindromu, virsnieru garozas audzēji, glikokortikoīdu receptoru rezistence pret kortizolu zāļu Ru 486 terapeitiskās lietošanas dēļ).

[ 11 ], [ 12 ]