Aplastiskās anēmijas patoģenēze

Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām, kas balstītas uz daudzām kultūras, elektronmikroskopiskām, histoloģiskām, bioķīmiskām un fermentatīvām pētījumu metodēm, aplastiskās anēmijas patogenezē ir trīs galvenie mehānismi: tiešs pluripotentu cilmes šūnu (PSC) bojājums, izmaiņas cilmes šūnas mikrovidē un rezultātā tās funkcijas inhibīcija vai traucējumi; un imunopatoloģisks stāvoklis.

Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām, pancitopēnijas cēlonis šūnu un kinētiskā līmenī ir ievērojama PSC un nobriedušu eritro-, mielo- un trombocitopoēzes prekursoru skaita samazināšanās. Noteikta loma ir arī atlikušo cilmes šūnu kvalitatīvajam defektam, kas izpaužas kā to nespēja radīt pietiekamu skaitu nobriedušu pēcnācēju. PSC defekts ir primāra slimība, kas izpaužas vai pastiprinās dažādu etioloģisku faktoru ietekmē. PSC defekta primārā loma kā vadošais faktors aplastiskās anēmijas patogenezē balstās uz straujas kaulu smadzeņu šūnu koloniju veidojošās spējas samazināšanās noteikšanu pacientiem, kas saglabājas pat klīniskās un hematoloģiskās remisijas periodā, un morfoloģiski defektīvu hematopoētisko šūnu noteikšanu, kas norāda uz PSC funkcionālo mazvērtību. Ir konstatēts, ka, ja PSC līmenis samazinās par vairāk nekā 10% no normas, rodas diferenciācijas un proliferācijas procesu nelīdzsvarotība, dominējot diferenciācijai, kas, visticamāk, izskaidro kaulu smadzeņu koloniju veidojošās spējas samazināšanos. PSC defekta primāro nozīmi aplastiskās anēmijas gadījumā apstiprina šādi fakti:

• Aplastiskās anēmijas attīstība ir iespējama, lietojot hloramfenikolu (levomicetīnu), kas neatgriezeniski kavē aminoskābju iekļaušanu mitohondriju olbaltumvielās un RNS sintēzi kaulu smadzeņu prekursoru šūnās, kas noved pie to proliferācijas un diferenciācijas traucējumiem;
• starojuma iedarbība izraisa daļas PSC nāvi, un izmaiņas, kas attīstās apstaroto indivīdu cilmes sistēmā, var būt aplastiskās anēmijas cēlonis;
• ir pierādīta allogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas efektivitāte aplastiskās anēmijas gadījumā;
• Ir apstiprināta saistība starp aplastisko anēmiju un klonālām slimībām - ir iespējama aplastiskās anēmijas transformācija par paroksizmālu nakts hemoglobinūriju, mielodisplastisku sindromu un akūtu mieloblastisku leikēmiju.

Pašlaik tiek uzskatīts, ka hematopoētisko cilmes šūnu kopas samazināšanos veicina programmētas šūnu nāves (apoptozes) mehānisms. Hematopoētisko aplaziju attīstības cēlonis, iespējams, ir pastiprināta cilmes šūnu apoptoze. Paaugstināta cilmes šūnu jutība pret apoptozi var būt iedzimta (šāds mehānisms ir postulēts iedzimtām aplazijām) vai izraisīta ar proapoptozes gēnu hiperekspresiju, ko veic aktivizēti imūnās atbildes dalībnieki (idiopātiskas aplazijas, aplazijas pēc donoru limfocītu infūzijām), vai mielotoksiska iedarbība (γ-starojums). Ir konstatēts, ka cilmes šūnu kopas samazināšanās ātrums un specifiskie apoptozes efektora mehānismi atšķiras dažādos AA variantos.

Svarīgs aplastiskās anēmijas patogenēzes aspekts ir hematopoētiskās mikrovides patoloģija. Iespējams hematopoētiskās mikrovides šūnu primārais defekts, par ko liecina kaulu smadzeņu fibroblastu koloniju veidojošās funkcijas samazināšanās un kaulu smadzeņu stromas mikrovides šūnu ultrastrukturālo un ultracitoķīmisko rādītāju izmaiņas. Tādējādi pacientiem ar aplastisko anēmiju līdztekus pilnīgai taukaino deģenerācijai tiek konstatētas izmaiņas, kas raksturīgas visām stromas šūnām neatkarīgi no to lokalizācijas kaulu smadzeņu parenhīmā. Turklāt tika konstatēts mitohondriju, ribosomu un polisomu satura palielināšanās šūnu citoplazmā. Iespējams kaulu smadzeņu stromas funkcijas defekts, kas noved pie stromas šūnu spējas samazināšanās izdalīt hematopoētiskos augšanas faktorus. Vīrusiem ir nozīmīga loma hematopoētiskās mikrovides mainīšanā. Ir zināms, ka pastāv vīrusu grupa, kas spēj ietekmēt kaulu smadzeņu šūnas - tie ir C hepatīta vīruss, Denges vīruss, Epšteina-Barra vīruss, citomegalovīruss, parvovīruss B19, cilvēka imūndeficīta vīruss. Vīrusi var ietekmēt hematopoētiskās šūnas gan tieši, gan caur izmaiņām hematopoētiskajā mikrovidē, ko apliecina vairāku patoloģisku ieslēgumu noteikšana gandrīz visu stromas šūnu kodolos saskaņā ar elektronmikroskopiju. Noturīgas vīrusu daļiņas spēj ietekmēt šūnu ģenētisko aparātu, tādējādi izkropļojot ģenētiskās informācijas nodošanas citām šūnām atbilstību un izjaucot starpšūnu mijiedarbību, kas var tikt mantota.

Aplastiskās anēmijas attīstības imunoloģiskie mehānismi ir nozīmīgi. Ir aprakstītas dažādas imūnās parādības, kas var būt vērstas pret hematopoētiskajiem audiem: paaugstināta T limfocītu aktivitāte (galvenokārt ar CD8 fenotipu) ar palielinātu interleikīna-2 veidošanos un interleikīna-1 nomākšanu, dabisko killeru aktivitātes nomākšana, traucēta monocītu nobriešana makrofāgos, palielināta interferona veidošanās un, iespējams, antivielu klātbūtne, kas kavē koloniju veidojošo šūnu aktivitāti. Ir ziņots par paaugstinātu DR2 histosaderības antigēnu ekspresiju un paaugstinātu audzēja nekrozes faktora līmeni, kas ir potenciāls hematopoēzes inhibitors. Šīs imunoloģiskās izmaiņas noved pie hematopoēzes nomākšanas un veicina hematopoētiskās aplazijas attīstību.

Tādējādi aplastiskās anēmijas attīstība balstās uz daudzfaktorāliem patoloģiskiem mehānismiem.

Kaitīgās ietekmes rezultātā aplastiskās anēmijas pacientu kaulu smadzenēs notiek vairākas būtiskas izmaiņas. Neizbēgami samazinās proliferējošo hematopoētisko šūnu saturs, kas noved pie dažādas pakāpes kaulu smadzeņu šūnu skaita (nukleācijas) samazināšanās, kā arī pie kaulu smadzeņu aizstāšanas ar taukaudiem (tauku infiltrācija), limfoīdo elementu un stromas šūnu skaita palielināšanās. Smagos gadījumos hematopoētiskie audi gandrīz pilnībā izzūd. Ir zināms, ka eritrocītu dzīves ilgums aplastiskās anēmijas gadījumā saīsinās, kas parasti ir saistīts ar atsevišķu eritroīdu enzīmu aktivitātes samazināšanos, savukārt slimības saasināšanās laikā tiek novērots augļa hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās. Turklāt ir konstatēts, ka notiek eritroīdu šūnu intramedulāra destrukcija.

Leikopoēzes patoloģija izpaužas kā granulocītu skaita samazināšanās un to funkcijas pārkāpums, limfoīdā baseinā notiek strukturālas izmaiņas kombinācijā ar limfocītu kinētikas traucējumiem. Samazināti humorālās imunitātes rādītāji (imūnglobīnu G un A koncentrācija) un nespecifiskie aizsardzības faktori (beta-lizīni, lizocīms). Trombopoēzes traucējumi izpaužas kā trombocitopēnija, strauja megakariocītu skaita samazināšanās kaulu smadzenēs, dažādas morfoloģiskas izmaiņas. Trombocītu dzīves ilgums ir mēreni saīsināts.

Iedzimtas aplastiskas anēmijas patoģenēzē liela nozīme tiek piešķirta ģenētiskiem defektiem un nelabvēlīgu ietekmju ietekmei embriogenēzes sākumposmā. Pašlaik ir noskaidrots, ka iedzimtas aplastiskas anēmijas rašanās ir saistīta ar paaugstinātu iedzimtu PSC tieksmi uz apoptozi. Fankoni anēmija var tikt mantota autosomāli recesīvā veidā; aptuveni 10–20% pacientu ir dzimuši asinsradniecīgās laulībās. Citoģenētiskie pētījumi, kas veikti bērniem ar Fankoni anēmiju, atklāja izteiktas izmaiņas hromosomu struktūrā dažādu hromosomu aberāciju veidā (hromatīdu pārrāvumi, spraugas, pārkārtojumi, apmaiņas, endoreduplikācijas), ko izraisa izmaiņas 1. un 7. hromosomā (pilnīga vai daļēja delēcija vai transformācija). Iepriekš tika uzskatīts, ka Fankoni anēmijas patoģenēzes pamatā ir DNS atjaunošanas defekts, jo Fankoni anēmijas diagnosticēšanai tiek izmantoti daudzi līdzekļi, ko sauc par klastogēniem, kas liecina par iepriekš minēto mehānismu. Šie līdzekļi (mitomicīns C, diepoksibutāns, slāpekļa sinepes) bojā DNS, izraisot starpdzīslu šķērssaites, iekšdzīslu šķērssaites un pārrāvumus. Pašlaik alternatīva hipotēze ir tāda, ka Fankoni anēmijas šūnu paaugstinātā jutība pret mitomicīnu C ir saistīta ar skābekļa radikāļu radītiem bojājumiem, nevis DNS šķērssaišu anomālijām. Skābekļa brīvie radikāļi ietver superoksīda anjonu, ūdeņraža peroksīdu un hidroksilradikāli. Tie ir mutagēni, un jo īpaši hidroksiljons var izraisīt hromosomu anomālijas un DNS pārrāvumus. Pastāv dažādi detoksikācijas mehānismi, lai noņemtu skābekļa brīvos radikāļus un aizsargātu šūnas no bojājumiem. Tie ietver fermentatīvās sistēmas superoksīda dismutāzi (SOD) un katalāzi. SOD vai katalāzes pievienošana Fankoni anēmijas pacientu limfocītiem samazina hromosomu bojājumus. Klīniskie pētījumi, izmantojot rekombinanto SOD, ir parādījuši, ka tā ievadīšana dažos gadījumos samazina pārrāvumu skaitu. Iegūtie dati kalpoja par pamatu, lai pārskatītu skābekļa brīvo radikāļu lomu Fankoni anēmijas pacientu šūnu paaugstinātas jutības pret mitomicīnu C esamībā un pētītu apoptozes lomu šajā situācijā. Mitomicīns C pastāv inaktivētā stāvoklī un kā oksīds. Daudzi šūnas enzīmi var katalizēt viena elektrona zudumu mitomicīna C molekulā, kas kļūst ļoti aktīva. Zemās skābekļa koncentrācijās, kas pastāv hipoksisku šūnu līniju šūnās, mitomicīns C reaģē ar DNS un izraisa šķērssaišu veidošanos. Tomēr augstās skābekļa koncentrācijās, kas ir raksturīgas normālai šūnu kultūrai, mitomicīns C tiek pārmērīgi oksidēts ar skābekli, veidojot skābekļa brīvos radikāļus, un tā spēja savstarpēji saistīt DNS ir ievērojami samazināta. Apoptozes pētījumi, izmantojot īpašas pētniecības sistēmas, ir parādījuši, ka zemās (5%) skābekļa koncentrācijās nav atšķirību apoptozes smagumā normālās šūnās un pacientu ar Fankoni anēmiju šūnās. Tomēr augstās skābekļa koncentrācijās (20%),kas veicina brīvo radikāļu veidošanos mitomicīna C ietekmē, Fankoni anēmijas pacientu šūnās apoptoze ir izteiktāka un kvalitatīvi atšķirīga nekā normālās šūnās.

Blackfan-Diamond anēmijas gadījumā ir noskaidrots, ka slimība nav saistīta ne ar mikrovides spēju zudumu atbalstīt eritropoēzi, ne ar imūnreakciju pret eritroīdiem prekursoriem (pētījumi, kas apstiprina šo hipotēzi, ir parādījuši no transfūzijas aloimunizāciju). Visticamākā hipotēze Blackfan-Diamond anēmijas attīstībai ir intracelulārs signāltransdukcijas mehānismu vai transkripcijas faktoru defekts agrīnās hematopoēzes stadijā (agrākais eritroīdais prekursors vai pluripotentās cilmes šūnas). Šādas izmaiņas var izraisīt eritroīdu šūnu jutības palielināšanos pret apoptozi: kultivējot in vitro bez eritropoetīna, šādas šūnas ieprogrammētā šūnu nāvē nonāk ātrāk nekā normālas šūnas no kontroles grupas indivīdiem.

Blekfāna-Diamonda anēmijas ģenētika: vairāk nekā 75% gadījumu ir sporādiski, 25% pacientu ir mutācija gēnā, kas atrodas 19ql3 hromosomā un kodē ribosomu proteīnu S19. Šīs mutācijas sekas ir Blekfāna-Diamonda anēmijas attīstība. Gēna mutācija tika konstatēta gan sporādiskos, gan ģimenes anēmijas gadījumos, kad vienā ģimenē tika novēroti vairāki pacienti ar šo anēmiju. Ģimenes gadījumiem ir raksturīga skaidra dominējoša anēmijas iedzimtība probandam un vienam no vecākiem vai anomāliju rašanās brāļiem un māsām, kas dzimuši viens pēc otra; nevar izslēgt autosomāli recesīvas un ar X hromosomu saistītas iedzimtības veidu iespējamību. Lielākajai daļai pacientu ar Blekfāna-Diamonda anēmiju tika konstatētas nejaušas anomālijas, piemēram, 1. un 16. hromosomas anomālijas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]