Aknu mazspēja vēža ķīmijterapijas laikā

Nav vispārpieņemtas aknu mazspējas (LF) definīcijas. Daudzi klīnicisti LF saprot kā sindromu, kas attīstās akūtu vai hronisku aknu slimību gadījumā, tā galvenais patogenētiskais mehānisms ir hepatocelulāra mazspēja un portāla hipertensija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemioloģija

Dažādas smaguma pakāpes zāļu izraisīts hepatīts attīstās 2–10 % hospitalizētu vēža pacientu.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Iemesli

Gados vecākiem pacientiem palielinās zāļu hepatotoksiskā iedarbība, kas veicina aknu mazspējas attīstību, tas ir saistīts ar zāļu biotransformācijā iesaistīto enzīmu aktivitātes samazināšanos, aknu tilpuma samazināšanos un aknu asins plūsmas samazināšanos.

[ 11 ]

Kā aknu mazspēja attīstās vēža ķīmijterapijas laikā?

Zāļu metabolismu aknās var iedalīt, lai gan nedaudz nosacīti, fāzēs:

• 1. fāze — metabolisms, kurā iesaistīta hepatocītu mikrosomālā frakcija, monooksigenāzes, citohroma C reduktāze un citohroms P450. Universālais kofaktors šajās sistēmās ir reducēts NADP.
• 2. fāze - biotransformācija, kurā tiek pakļautas zāles vai to metabolīti, fāzes būtība ir metabolītu konjugācija ar endogēnām molekulām. Enzīmu sistēmas, kas nodrošina konjugāciju, nav specifiskas aknām, tās ir atrodamas diezgan augstās koncentrācijās.
• 3. fāze - biotransformētu produktu aktīva transportēšana un izdalīšanās ar žulti un urīnu.

Ir vairāki galvenie zāļu izraisītu aknu bojājumu mehānismi:

• Metabolisma procesu traucējumi hepatocītos (īpaši acinus zonā).
• Subcelulāro struktūru toksiska iznīcināšana.
• Imūnās atbildes indukcija.
• Kanceroģenēze.
• Asins piegādes traucējumi hepatocītiem.
• Esošu hepatocelulāru bojājumu saasināšanās.

Hepatotoksisko zāļu saraksts

Aknu mazspējas simptomi vēža ķīmijterapijas laikā

Zāļu izraisītu aknu bojājumu klīniskās un morfoloģiskās izpausmes klasificē kā acini III un I zonas hepatocītu nekrozi, mitohondriju citopātijas, steatohepatītu, aknu fibrozi, asinsvadu bojājumus, akūtu un hronisku hepatītu, paaugstinātas jutības reakcijas, akūtu un hronisku holestāzi, holangītu, žults stāzi.

III acinus zonas hepatocītu nekroze rodas, lietojot paracetamolu, salicilātus un kokaīnu. Šāda veida zāļu izraisīta aknu bojājuma gadījumā hepatocītu bojājumus izraisa aktīvi zāļu metabolīti, kuriem ir augsta polaritāte. Šiem starpproduktiem ir izteikta alkilējoša vai acetilējoša iedarbība, ko pavada intracelulārās detoksikācijas samazināšanās un ko raksturo ievērojama glutationa (endogēnā peptīda), viena no svarīgākajiem intracelulārajiem detoksikācijas līdzekļiem, satura samazināšanās. Klīniskā gaita ietver citu orgānu un sistēmu, jo īpaši nieru, bojājumus, kas izpaužas kā to funkciju pārkāpums, līdz pat akūtas nieru mazspējas attīstībai.

Acinus pirmās zonas hepatocītu nekrozi izraisa dzelzs preparāti un organofosfora savienojumi, lietojot tos iekšķīgi lielās devās. Klīniskajā ainā nav izteiktu nieru iesaistes pazīmju, taču bieži tiek novēroti kuņģa-zarnu trakta bojājumi (gastrīts un enterīts).

Mitohondriju citopātijas ir saistītas ar tetraciklīna antibiotiku (doksiciklīna) un nukleozīdu analogu lietošanu vīrusu infekciju ārstēšanai (didanozīns, zidovudīns). Toksiskās iedarbības mehānisms ir saistīts ar elpošanas ķēdes enzīmu blokādi mitohondrijos. Aknu parenhīmas bojājumu morfoloģiskās pazīmes raksturo hepatocītu nekroze, galvenokārt III zonā. No klīniskā viedokļa tiek novērota hiperamonēmija, laktacidoze, hipoglikēmija, dispepsijas sindroms un polineiropātijas.

Steatohepatītu izraisa sintētisko estrogēnu, kalcija jonu antagonistu un pretmalārijas līdzekļu lietošana. Klīniski bojājums izpaužas ļoti plaši, sākot no asimptomātiska transamināžu aktivitātes pieauguma līdz fulminantas aknu mazspējas attīstībai (2–6 % šāda veida zāļu izraisītu bojājumu gadījumu), un ir iespējama arī holestātiska sindroma attīstība.

Aknu fibroze ir saistīta ar citostatiķu, retinoīdu un arsēna savienojumu lietošanu. Dažādas smaguma pakāpes fibroze kā morfoloģisks process attīstās ar praktiski jebkura veida aknu parenhīmas bojājumiem. Tomēr dažos zāļu izraisītu aknu bojājumu variantos šī morfoloģiskā pazīme ir galvenā, un šķiedru audi veidojas galvenokārt perisinusoidālajās telpās, izraisot asinsrites traucējumus sinusoīdos un daudz mazākā mērā hepatocītu darbības traucējumus. Klīniskā izpausme - necirotiska portāla hipertensija.

Asinsvadu bojājumi izpaužas kā pelioze, vēnu nosprostošanās slimība un sinusoīdu paplašināšanās. Pacienta izmeklēšanas laikā sākotnējā stadijā tiek konstatēta palielināta aknu darbība, ascīts, izteikta citolīze un neliela dzelte.

• Sinusoīdu paplašināšanās galvenokārt lokalizējas acinus I zonā; process tiek novērots, lietojot kontracepcijas līdzekļus, anaboliskos steroīdus un azatioprīnu.
• Pelioze ir zāļu izraisīta aknu bojājuma morfoloģiska variācija, kurā veidojas lieli, ar asinīm pildīti dobumi. Šo aknu bojājumu izraisa kontracepcijas līdzekļu, androgēnu, anabolisko steroīdu, antiestrogēnu zāļu (tamoksifēna) un antigonadotropo zāļu lietošana.
• Veno-okluzīvā slimība visbiežāk ir saistīta ar citostatisko līdzekļu (ciklofosfamīda, urīnvielas atvasinājumu) lietošanu, un to raksturo acinus trešās zonas mazo aknu vēnu bojājumi, kas ir īpaši jutīgi pret toksiskām vielām.

Lietojot prettuberkulozes līdzekļus (izoniazīdu), aminoglikozīdus, pretsēnīšu līdzekļus (ketokonazolu, flukonazolu), androgēnus (flutamīdu), ir aprakstīts akūts hepatīts, taču nav iespējams paredzēt akūta hepatīta attīstību. Aknu bojājumi tiek atklāti aptuveni 5–8 dienas pēc zāļu lietošanas sākuma. Preikteriskajam periodam raksturīgi nespecifiski anoreksijas, dispepsijas un adinamijas simptomi. Ikteriskā periodā tiek novērota ahola, tumšs urīns, hepatomegālija, kas korelē ar transamināžu aktivitātes palielināšanos. Pārtraucot zāļu, kas, iespējams, izraisīja slimību, lietošanu, klīniskie simptomi ātri regresē, bet var attīstīties fulminanta aknu mazspēja. Šāda veida aknu bojājumus nav iespējams klīniski un morfoloģiski atšķirt no akūta vīrusu hepatīta; iekaisuma infiltrācijas smagums ir atšķirīgs, un bieži attīstās nekroze.

Hronisks hepatīts pēc simptomiem atgādina autoimūnu hepatītu: nav vīrusu infekcijas marķieru, un dažos gadījumos var noteikt autoantivielas. Hronisks zāļu izraisīts hepatīts bieži tiek atklāts nejauši, bez iepriekš diagnosticēta akūta hepatīta epizodes. Morfoloģisko ainu galvenokārt raksturo bojājumu acināra un periportāla lokalizācija, liels skaits plazmas šūnu infiltrātā un dažreiz izteikta fibroze. No zālēm, kas var izraisīt šāda veida aknu bojājumus, var atzīmēt izoniazīdu, nitrofurānus un antibiotikas.

Paaugstinātas jutības reakcijas izraisa sulfonamīdi, NPL, antitireoīdie un pretkrampju līdzekļi. Morfoloģiskā aina ir "raiba" nekroze, žultsvadu iesaistīšanās procesā, ievērojama eozinofila infiltrācija aknu parenhīmā, granulomu veidošanās. Aknu bojājumu klīniskā aina ir daudzveidīga, sākot no parasta akūta hepatīta izpausmēm ar mērenu aktivitāti līdz ļoti aktīvām formām ar smagu dzelti, artrītu, ādas vaskulītu, eozinofiliju un hemolīzi.

Tubulāra holestāze attīstās, lietojot hormonālos medikamentus (androgēnus, estrogēnus), kas satur ciklopentāna perhidrofenantrēna gredzenu. Turklāt šo aknu patoloģiju izraisa anaboliskie steroīdi ciklosporīns A. Procesa patofizioloģija balstās uz žults plūsmas samazināšanos, kas nav atkarīga no žultsskābēm, sinusoīdu membrānu plūstamības un peritubulāro mikrofilamentu kontraktilitātes samazināšanos, kā arī starpšūnu kontaktu blīvuma pārkāpumu. Morfoloģiskā pazīme ir saglabāta aknu arhitektonika, holestātiskais komponents galvenokārt ietekmē acinus III zonu, attīstoties vāji izteiktai šūnu reakcijai. Galvenās klīniskās izpausmes ir ādas nieze ar nenozīmīgu bilirubīna līmeni, pārejošs transamināžu aktivitātes pieaugums, savukārt sārmainās fosfatāzes (AP) aktivitātes pieaugums ne vienmēr tiek reģistrēts, tas bieži vien paliek normas robežās.

Parenhimatozi-tubulāras holestāzes gadījumā novērojami nozīmīgāki hepatocītu bojājumi. Galvenās zāles, kas izraisa šāda veida aknu bojājumus, ir sulfonamīdi, penicilīni, makrolīdi (eritromicīns). Morfoloģisko ainu raksturo holestātiska komponente, galvenokārt acinus III un I zonā, ar izteiktu šūnu reakciju, kas lokalizējas galvenokārt portāli, savukārt infiltrātā ir liels daudzums eozinofilu, un ir iespējama arī granulomu veidošanās. Klīniski atšķirīga pazīme ir ilgstošs holestātiskais sindroms (vairākus mēnešus vai gadus, neskatoties uz zāļu lietošanas pārtraukšanu).

Intraduktāla holestāze. Žultsvadi un kanāliņi ir piepildīti ar recekļiem, kas satur bilirubīnu un koncentrētu žulti, bez iekaisuma reakcijas apkārtējos audos. Šis zāļu izraisītais aknu bojājums ir ļoti reti sastopams (līdzīga reakcija ir aprakstīta, lietojot tikai benoksiprofēnu, ar kuru ārstēšana pašlaik ir aizliegta).

Žultsceļu dūņas raksturo žults caurbraukšanas traucējumus caur ekstrahepatiskajiem kanāliem. Šo parādību izraisa žultsskābju transporta pārkāpums aknās un lipīdu izdalīšanās ar žulti. Žults fizikāli ķīmisko īpašību izmaiņas tiek kombinētas ar zāļu kalcija sāļu satura palielināšanos. Galvenās zāles, kuru lietošana ir saistīta ar dūņu sindroma attīstību, ir cefalosporīnu antibiotikas (ceftriaksons, ceftazidīms). Klīniski dūņas bieži ir asimptomātiskas, bet dažiem pacientiem attīstās žults koliku lēkme.

Sklerozējošais holangīts attīstās, ja pretvēža līdzekļus (5-fluoruracilu, cisplatīnu) ievada tieši aknu artērijā, rentgena terapiju ar vēdera lejasdaļas apstarošanu. Klīnisko ainu raksturo pastāvīga un noturīga holestāze. Galvenā pazīme, pēc kuras šo komplikāciju var atšķirt no primārā sklerozējošā holangīta, ir aizkuņģa dziedzera kanālu neskartība.

Diagnostika

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Laboratorijas pētījumi

Lai novērtētu hepatocītu bojājumus, tiek izmantoti klīniskie un bioķīmiskie pētījumi par šūnu integritāti, ekskrēcijas spēju un holestāzi, aknu darbību, mezenhimālo aktivitāti un imūnreakciju.

Šūnu integritātes pētījums

Klīniskie simptomi izpaužas kā dažādas smaguma pakāpes intoksikācija un dzelte. Enzīmu testi ir ļoti jutīgi hepatocītu citolīzes rādītāji, kas nosaka to lomu dažādu etioloģiju akūta hepatīta primārajā diagnostikā. Tiek aprēķināta ASAT/ALAT attiecība, kas parasti ir tuvu 1. Tās samazināšanās līdz mazāk nekā 0,7 papildus apstiprina aknu darbību, bet palielināšanās līdz vairāk nekā 1,3 - neaknu ģenēzes hiperenzimēmiju. Īpaši ievērojama attiecības samazināšanās tiek uzskatīta par smagu aknu bojājumu indikatoru. Lai novērtētu hiperenzimēmijas raksturu, tās hepatogēno atkarību, tiek izmantoti tā saukto aknu specifisko enzīmu - sorbīta dehidrogenāzes (SDH), fruktozes-1-fosfāta aldolāzes, urokināzes un dažu citu - aktivitātes pētījumi. Smagāki aknu šūnu bojājumi rodas mitohondriju iznīcināšanas dēļ, un to pavada glutamāta dehidrogenāzes (GLD) līmeņa paaugstināšanās.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Ekskrēcijas kapacitātes un holestāzes pētījums

Bilirubīna metabolisma rādītāji būtiski papildina dzeltes klīnisko novērtējumu un nosaka aknu parenhīmas bojājuma pakāpi. Informatīvāki ir brīvās un saistītās bilirubīna frakcijas atsevišķas kvantitatīvas noteikšanas rezultāti asinīs. Bilirubīna indekss raksturo saistītās frakcijas attiecību pret tās kopējo saturu vīrusu hepatīta gadījumā un sasniedz 50–60%, savukārt fizioloģiskos apstākļos saistītās frakcijas nav vai tās saturs nepārsniedz 20–25%. Dzeltes rakstura noskaidrošana (citolīzes vai holestāzes pārsvars) ir svarīga pacienta ārstēšanas plāna pamatošanai un racionālāko terapeitisko līdzekļu izvēlei. Holestāze ir funkcionāls jēdziens, kas raksturo žults atteces pārkāpumu. Attiecīgi aknās un asinīs uzkrājas ne tikai žults pigmenti (bilirubīna glikuronīdi), kā citolītiskas dabas dzeltes gadījumā, bet arī citas žults sastāvdaļas (žultsskābes, holesterīns, izvadenzīmi, t.i., sārmainā fosfatāze, leicīna aminopeptidāze (LAP), γ-glutamiltranspeptidāze (SGT) un ilgstošas holestāzes gadījumā varš). Dzeltes parādīšanās pati par sevi neliecina par holestāzes attīstību. Žults atteces traucējumu pazīmes ir daudz retāk sastopamas anikteriskās aknu mazspējas formās. Holestāzes kritērijs šajā gadījumā ir aknu ultraskaņas dati, paplašinātu žultsvadu noteikšana.

Aknu funkcionālie testi

Plaša aknu parenhīmas bojājuma jeb fulminantas PN gadījumā samazinās gandrīz visu plazmas olbaltumvielu sintēze. Hroniskas aknu slimības pavada albumīna, holīnesterāzes (ChE) un koagulācijas faktoru līmeņa pazemināšanās plazmā.

Mezenhimālās aktivitātes pētījums

Pētījums tiek veikts, nosakot γ-globulīnu, imūnglobulīnu un prokolagēna-III peptīda līmeni. Hroniskas aknu slimības pavada paaugstināts γ-globulīnu, IgA, IgG un IgM līmenis. Turklāt imūnglobulinēmija norāda uz izteiktiem autoimūniem procesiem.

Imūnās atbildes novērtējums

Šo metodi izmanto diferenciāldiagnozei un aknu slimību gaitas novērtēšanai.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentālie pētījumi

Lai apstiprinātu dažādu klīnisko un bioķīmisko pētījumu rezultātus, tiek izmantoti instrumentāli pētījumi, piemēram, datortomogrāfija, aknu scintigrāfija, ultraskaņa un laparoskopija.