Narkoņu dziedzera hormonu sintēze, sekrēcija un metabolisms

Atšķirības starp galveno steroīdu savienojumu ķīmisko struktūru, kas sintezētas virsnieru dziedzeros, tiek samazinātas līdz nevienādai oglekļa atomu piesātināšanai un papildu grupu klātbūtnei. Lai noteiktu steroīdu hormonus, tiek izmantota ne tikai sistemātiska ķīmiskā nomenklatūra (bieži vien ļoti apgrūtinoša), bet arī triviāli nosaukumi.

Sākotnējā steroīdu hormonu sintēzes struktūra ir holesterīns. Saražoto steroīdu daudzums ir atkarīgs no fermentu aktivitātes, kas katalizē attiecīgo transformāciju atsevišķos posmos. Šie fermenti lokalizējas dažādās šūnu daļās - mitohondrijās, mikrosomās un citozelos. Holesterīns tiek izmantots sintēzei steroīdo hormonu, kas ražots virsnieru dziedzeru paši acetāts un daļēji iekļūst dzelzs molekulas lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma (ABL) holesterīna sintezēts aknās. Šajās šūnās dažādi holesterīna avoti tiek dažādi mobilizēti dažādos apstākļos. Tādējādi, pieaugums ražošanā steroīdo hormonu akūtas AKTH stimulācijas tiek nodrošināts, pārvēršot nelielu daudzumu brīvā holesterīna ražota, hidrolizējot esteri. Vienlaicīgi palielinās arī holesterīna sintēze no acetāta. Ilgstošas stimulācijas virsnieru garozas holesterīna sintēzes laikā, gluži pretēji, ir samazināts, un tās galvenais avots plazmas lipoproteīnu ir (saskaroties ar pieaugošo skaitu ZBL receptoru). Ar abetalipoproteinēmiju (ZBL trūkumu), virsnieru dziedzeri reaģē uz AKTH ar zemāku kortizola izdalīšanos nekā parasti.

In mitohondrijos tur ir transformācija holesterīna pregnenolonu, kas ir prekursors visiem steroīdu hormonu mugurkaulniekiem. Tās sintēze - daudzpakāpju process. Tas ierobežo temps biosintēzes virsnieru steroīdu ir objekts regula (ar AKTH, angiotenzīna II un kālija cm. Zemāk). Dažādās jomās garozā virsnieru pregnenolonu tas notiek dažādas pārmaiņas. Glomerulārās zona tas tiek pārvērsts galvenokārt uz progesteronu un tālāk līdz 11-deoxycorticosterone (DOC), un stars - in 17a-hydroxypregnenolone, kortizola apkalpo prekursors, androgēnu un estrogēnu. Uz kortizola sintēzi 17a-hydroxypregnenolone 17a-hidroksiprogesterona ir izveidota, kas secīgi hidroksilētām 21- un 11 beta-hidroksilāzes 11.-dezoksi-hidrokortizona (cortexolone, vai S savienojumu), un pēc tam (ar mitohondriju) - lai kortizola (hidrokortizons vai savienojums F).

Galvenais produkts zona glomerulosa virsnieru garozas ir aldosterona sintēze ceļš, kas ietver starpposmiem formēšanas progesterons, PKD, kortikosterons (Compound B) un 18 oksikortikosterona. Pēdējais ar mitohondriju 18-hidroksistroīddehidrogenāzes iedarbību iegūst aldehīdu grupu. Šis ferments atrodas tikai glomerulārajā zonā. No otras puses, tai nav 17a-hidroksilāzes, kas šajā zonā novērš kortizola veidošanos. MLC var sintezēt visās trīs garozas zonās, bet lielākais daudzums tiek iegūts staru zonā.

Ir C-19 steroīdi kam androgēnu aktivitāti starp sekrētā gaismu un neto zonas dehydroepiandrosterone (DHEA), dehydroepiandrosterone sulfāta (DHEAS), androstendions (un 11-beta-analogs) un testosterona. Visi no tiem ir veidoti no 17a-hydroxypregnenolone. Kvantitatīvā izteiksmē, ir galvenais virsnieru androgēnu DHEA un DHEA-S, kurā dzelzs var tikt pārvērsti viens otru. DHEA sintēze notiek ar piedalīšanos 17a-hidroksilāzes, kas ir klāt glomerulārās zonā. Androgēnu darbību virsnieru steroīdi galvenokārt nosaka to spēja pārveidot testosterona. Sami virsnieru dziedzeri ražot ļoti maz no vielas, kā arī estrogēnus (estrona un estradiola). Tomēr virsnieru androgēnu var būt avots estrogēns zemādas taukaudos, matu folikulu, krūts. In zonā augļa virsnieru 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya aktivitāte ir klāt, un tāpēc galvenie produkti ir DHEA un DHEA-S, tiek pārvērsti estrogēna placentas, kas nodrošina 90% no estriols ražojumu, un 50% no estradiola un estrona mātes organismā.

Steroīdu hormonus virsnieru garozai dažādi saista plazmas olbaltumvielas. Attiecībā uz kortizolu 90-93% plazmā esošā hormona ir saistītā formā. Apmēram 80% šīs saistīšanās ir saistītas ar specifisku kortikosteroīdus saistošu globulīnu (transkortinu), kam ir augsta afinitāte pret kortizolu. Mazāks hormona daudzums ir saistīts ar albumīnu un ļoti maz - ar citiem plazmas olbaltumvielām.

Transcortin sintezēts aknās. Tas ir glikolizētu proteīns ar apmēram 50000 relatīva molekulārā masa, kas savieno no veselīga personas% līdz 25 ug kortizola. Tāpēc, kad augstas koncentrācijas hormonu līmeņu brīvā kortizola nebūs proporcionāls tā kopējais saturs plazmā. Tādējādi, kad kopējā koncentrācija kortizola koncentrāciju plazmā 40 mg% brīvu hormonu (aptuveni 10 ug%) būtu 10 reizes lielāks nekā kopējo līmeni kortizola 10 mg%. Kā likums, transcortin jo tā lielāko afinitāti pret kortizola ir saistīta tikai ar šo steroīdu, bet vēlīnā grūtniecības laikā, cik vien 25% saistīta transcortin steroīds pārstāv progesteronu. No steroīdo kompleksa daba var mainīties ar transcortin un iedzimtu virsnieru hiperplāzijas, kad tā rada lielu daudzumu kortikosterons, progesterons, 11-deoxycortisol, PKD un 21.-deoxycortisol. Vairums sintētiskās glikokortikoīdus vāji savienots transcortin. Tās līmenis plazmā regulē dažādi (tostarp hormonālo) faktori. Tādējādi, estrogēni paaugstināt šo proteīnu. Viņiem ir līdzīga īpašuma un vairogdziedzera hormonus. Palielinot transcortin novērota diabētu un daudzām citām slimībām. Piemēram, aknas un nieres (nefroze) izmaiņas ir pievienots samazinās plazmas transcortin saturu. Synthesis transcortin var inhibēt un glikokortikoīdiem. Ģenētiski noteikta variācijas šī proteīna līmenis parasti nav pavada klīniskie simptomi hiper- vai hypocorticoidism.

Atšķirībā no kortizola un vairākiem citiem steroīdiem aldosterons specifiski neietekmē plazmas proteīnus. Tas ir ļoti vāji piesaistīts albumīnam un transkortīnam, kā arī sarkanajam asins šūnām. Fizioloģiskos apstākļos tikai aptuveni 50% no kopējā hormona daudzuma ir saistīta ar plazmas olbaltumvielām, un 10% no tā ir saistīta ar transkortinu. Tāpēc, palielinoties kortizola līmenim un transkortinas pilnīgai piesātināšanai, brīvā aldosterona līmenis var būt maznozīmīgi. Aldosterona saistība ar transkortinu ir spēcīgāka nekā ar citiem plazmas olbaltumvielām.

Nepārtrauktās un androgēnas, izņemot testosteronu, galvenokārt saistās ar albumīnu un diezgan vāji. Testosterons gandrīz pilnībā (98%) īpaši mijiedarbojas ar testosterona un estradiola saistošo globulīnu. Pēdējo koncentrācija plazmā palielinās estrogēnu un vairogdziedzera hormonu ietekmē un samazinās testosterona un STH iedarbības rezultātā.

Hidrofobus steroīdus filtrē caur nierēm, bet gandrīz pilnībā (95% kortizola un 86% aldosterona) tiek atkārtoti uzsūcas kanāliņos. Lai tos izolētu ar urīnu, nepieciešams veikt fermentatīvas transformācijas, palielinot to šķīdību. Tie galvenokārt samazina ketonu grupu pāreju uz karboksilu un C-21 grupām skābās formās. Hidroksila grupas spēj mijiedarboties ar glikuronskābēm un sērskābēm, kas vēl vairāk palielina steroīdu šķīdību ūdenī. Starp daudziem audiem, kuros notiek metabolisms, vissvarīgākā vieta ir aknās, bet grūtniecības laikā - ar placentu. Daļa no metabolizētajiem steroīdiem ieplūst zarnu saturam, no kurienes tos var atkārtoti absorbēt nemainītā vai modificētā formā.

Kortizola izzušana no asinīm notiek ar pusi laika periodu 70-120 minūtes (atkarībā no ievadītās devas). Dienas laikā aptuveni 70% no marķētā hormona nonāk urīnā; 3 dienas ar urīnu, 90% šāda hormona izdalās. Aptuveni 3% ir atrodama izkārnījumos. Neizmainīts kortizols ir mazāk nekā 1% no izdalītiem marķētiem savienojumiem. Pirmais nozīmīgais hormonu degradācijas posms ir neatgriezenisks dubultās saites samazinājums starp 4. Un 5. Oglekļa atomu. Šīs reakcijas rezultātā veidojas 5 reizes vairāk 5a-dihidrokortizola nekā tā 5beta-formas. Saskaņā ar 3-hidroksistroīda-hidrogēna iedarbību šie savienojumi ātri pārveidojas par tetrahidrokortizolu. Kortizola 11β-hidroksilgrupas oksidēšanās izraisa kortizona veidošanos. Principā šī transformācija ir atgriezeniska, bet, pateicoties mazākam kortizona daudzumam, ko ražo virsnieru dziedzeri, tas tiek pārvietots pret šī konkrētā savienojuma veidošanos. Turpmākais kortizona metabolisms notiek gan kortizola, gan dihidro- un tetrahidroforma stadijās. Tāpēc attiecība starp šīm divām vielām urīnā tiek saglabāta attiecībā uz to metabolītiem. Kortizols, kortizons, un to tetrahidro var tikt pakļauti un citādai pārveidošanai, tostarp izglītības un kortolov kortolonov, un kortolovoy kortolonovoy skābes (oksidācijas pie 21-stāvoklī) un oksidācijas sānu ķēdes at 17 pozīcijā. Beta-hidroksilētie kortizola un citu steroīdu metabolīti arī var veidoties. Bērniem, kā arī daudzos patoloģiskos apstākļos šis kortizola metabolizēšanas veids ir galvenais. 5-10% kortizola metabolītu ir C-19, 11-hidroksilgrupa un 17-ketosteriīdi.

Aldosterona eliminācijas pusperiods plazmā nepārsniedz 15 minūtes. Tas ir gandrīz pilnībā ekstrahēts ar aknām vienā asins šķidrumā, un mazāk nekā 0,5% no dabīgā hormona ir atrodama urīnā. Aptuveni 35% aldosterona tiek izdalīti kā tetrahidroldosterona glikuronīds un 20% ir aldosterona glikuronīds. Šo metabolītu sauc par skābes-labilu vai 3-okso-konjugātu. Atrodami urīnā kā dezoksitetragidroaldosterona 21, kas veidojas no izdalās ar žults tetragidroaldosterona, iedarbojoties ar zarnu floras un daļa hormonu atkārtotai uzsūkties asinīs.

Vienai caur asinīm caur aknām izdalās vairāk nekā 80% androstenediona un tikai aptuveni 40% testosterona. Urīnā galvenokārt atrodami androgēnu konjugāti. Neliela daļa no tām izdalās caur zarnu. DHEA-C var tikt parādīts bez izmaiņām. DHEA un DHEA-S spēj tālāk metabolizējas hidroksilācijā pie 7. Un 16. Pozīciju vai pârvèrøot 17-keto kopu uz 17-hidroksilgrupas. DHEA ir neatgriezeniski pārveidota androstenedionā. Pēdējo var pārvērst testosteronā (galvenokārt ārpus aknām), kā arī ortosteronam un etioholanolonam. Šo steroīdu turpmāka atveseļošanās noved pie androstanediola un etioholandiola veidošanās. Testosterona tkanyah- "target" tiek pārvērsts 5a-dihydrotestosterone, kas ir neatgriezeniski inaktivēts, kļūstot Behind-androstanediol vai atgriezeniska - 5a-androstendions. Abas šīs vielas var pārveidot par androsteronu. Katrs no šiem metabolītiem spēj veidot glikuronīdi un sulfātus. Vīriešiem, testosterons un androstendions izzūd no plazmas ar 2-3 reizes ātrāk nekā sievietes, iespējams, sakarā ar ietekmi uz dzimumhormonu ar testosterona estradiolsvyazyvayuschego proteīna plazmā.

Aknu hormonu virsnieru garozas fizioloģiskais efekts un to darbības mehānisms

Savienojumi, ko iegūst virsnieru dziedzeri, ietekmē daudzus vielmaiņas procesus un ķermeņa funkcijas. Jau paši vārdi - gliko un mineralokortikoīdi - parāda, ka tie veic svarīgas funkcijas dažādu metabolismu aspektu regulēšanā.

Excess glikokortikoīdus palielina glikogēna veidošanos un glikozes producēšanu aknās un samazina uzņemšanu un glikozes izmantošanu pa perifērajiem audiem. Tā rezultātā rodas hiperglikēmija un glikozes tolerances samazināšanās. Savukārt glikokortikoīdu deficīts samazina glikozes veidošanos aknās un palielina jutīgumu pret insulīnu, kas var izraisīt hipoglikēmiju. Glikokortikoīdu iedarbība ir pretstatā insulīna iedarbībai, kuras sekrēcija palielinās steroīdu hiperglikēmijas apstākļos. Tas noved pie glikozes līmeņa asinīs normalizēšanas tukšā dūšā, lai gan saglabājas tolerances pret ogļhidrātiem pārkāpums. Cukura diabēta apstākļos glikokortikoīdu pārsniegums pastiprina glikozes toleranci un palielina ķermeņa nepieciešamību pēc insulīna. Kad Adisona slimība, atbildot saņemšanai glikozi rada mazāku insulīna (sakarā ar nelielo pieaugumu cukura līmeni asinīs), saskaņā ar kuru tendence hipoglikēmiju mīkstināta un dūšas cukura līmenis asinīs parasti paliek normāls.

No glikozes producēšanu aknās stimulācija reibumā glikokortikoīdus, ir saistīts ar to ietekmi uz glikoneoģenēzes aknās, release substrātiem glikoneoģenēzes no perifēros audos un glyukoneogennyi efektivitāti un citu hormonu. Tādējādi, adrenalectomized dzīvniekiem izbaro bazālo glikoneoģenēzi saglabāti, taču zaudēja savu spēju augt saskaņā ar rīcības glikagonu vai kateholamīnu. Gāzētiem vai diabētiskiem dzīvniekiem adrenalektomija samazina glikoneoģenēzes intensitāti, ko atjauno kortizola ievadīšana.

Reibumā glikokortikoīdus, tiek aktivizēti praktiski visus posmus glikoneoģenēzes. Šie steroīdi palielina kopējo proteīnu sintēzi aknās ar palielinātu veidošanos vairāku transamināžu. Tomēr rodas vissvarīgākā darbība glikokortikoīdi glikoneoģenēzi soļiem, iespējams, pēc tam, kad transamination reakcijas, pie darbības fosfoenolpiruvatkarboksikinazy un glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes, kura darbība pieaugums klātbūtnē kortizola.

Muskuļos, taukaudu un limfoīdo audu steroīdi ne tikai inhibē olbaltumvielu sintēzi, bet arī paātrināt tās samazinājuma, kas noved pie atbrīvošanu aminoskābju nonāk asinsritē. Cilvēkam, akūtā ietekme glikokortikoīdiem, lai būtu selektīva un izteikts palielināšanās plazmā, BCAA. Ar ilgstošu steroīdu darbību tas palielina tikai alanīna līmeni. Ņemot vērā tukšā dūšā, aminoskābju līmenis palielinās tikai īsi. Quick glikokortikoīdu efekts ir iespējams, pateicoties to pret insulīna darbību un selektīvu atbrīvošanu alanīnu (glikoneoģenēzi lielākā substrāta), ir saistīts ar tiešu stimulāciju transamination procesus audos. Reibumā glikokortikoīdus, palielinās un atbrīvojot glicerīna no taukaudiem (lipolīzi dēļ stimulācijas) un laktāta no muskuļiem. Paātrinājums lipolīze izraisa intensīvāku asins un bez taukskābēm, kas, kaut arī ne kalpo kā tiešus substrāti glikoneoģenēzes, bet, nodrošinot procesa enerģiju taupīt citiem substrātiem, ko var pārveidot glikozi.

Glikokortikoīdu būtiska ietekme ogļhidrātu vielmaiņas procesā ir glikozes uzņemšanas un izmantošanas nomākums perifērā audos (galvenokārt taukos un limfoīdos). Šis efekts var notikt pat agrāk nekā glikoneoģenēzes stimulēšana, tādēļ pēc kortizola ievadīšanas glikēmija palielinās pat bez aknu palielinātas glikozes līmeņa. Ir arī pierādījumi par glikagonu sekrēcijas glikokortikoīdu stimulāciju un insulīna sekrēcijas inhibēšanu.

Novērots Kušinga sindroma pārdali tauku ķermeņa (nogulsnēšanās uz kakla, sejas un ķermeņa, un izzušanu ekstremitāšu), varētu būt saistīts ar nevienādas jutību dažādu tauku depo uz steroīdiem un insulīnu. Glikokortikoīdi atvieglo citu hormonu (augšanas hormona, kateholamīnu) lipolītisko darbību. Glikokortikoīdu ietekme uz lipolīzi ir saistīta ar glikozes uzņemšanas un vielmaiņas inhibēšanu tauku audos. Rezultātā tas samazina taukskābju esterifikācijai nepieciešamo glicerīna daudzumu un vairāk brīvo taukskābju nonāk asinsritē. Pēdējais rada tendenci ketozei. Turklāt glikokortikoīdi var tieši stimulēt ketogēni aknās, kas īpaši izteikti insulīna deficīta apstākļos.

Atsevišķiem audos mācījušies detalizēti rīcību glikokortikoīdus sintēzi konkrēto RNS un proteīniem. Tomēr, tie ir vairāk vispārēja iedarbība uz organismu, kas samazina stimulāciju RNS un proteīnu sintēzi aknās, tās kavēšanu un stimulēšanai sabrukumu perifēros audos, piemēram, muskuļos, ādā, taukaudos un limfoīdo audu, fibroblasti, bet ne smadzeņu vai sirds.

To tiešā ietekme uz ķermeņa šūnām, glikokortikoīdiem, tāpat kā citiem steroīdu savienojumiem, izpaužas sākotnējā mijiedarbībā ar citoplazmatiskajiem receptoriem. Tie ir molekulmasa apmēram 90 000 daltonu un ir asimetriskas un, iespējams, arī fosforilētas olbaltumvielas. Katrā mērķa šūnā ir no 5000 līdz 100 000 citoplazmatiskajiem glikokortikoīdu receptoriem. Šo olbaltumvielu saistīšanās afinitāte ar hormonu praktiski sakrīt ar brīvā kortizola koncentrāciju plazmā. Tas nozīmē, ka receptoru piesātinājums parasti svārstās no 10 līdz 70%. Pastāv tieša korelācija starp steroīdu saistīšanos ar citoplazmatiskajiem receptoriem un hormonu glikokortikoīdu aktivitāti.

Mijiedarbība ar hormonu izraisa conformational izmaiņas (aktivizācija) receptoriem, kā rezultātā 50-70% gormonretseptornyh kompleksi piesaistītos specifiskiem vietām kodola hromatīna (akceptoriem), kas satur DNS, un, iespējams, dažiem kodolieroču proteīniem. Akceptoru vietas šūnā atrodas tik lielā daudzumā, ka tie nekad nav pilnībā piesātināti ar hormonu receptoru kompleksiem. Daļu akceptoriem mijiedarbojas ar šiem kompleksiem, ģenerē signālu, kas noved pie paātrinājuma transkripciju specifisku gēnu ar turpmāko pieaugumu mRNS līmeņus Citoplazmā un palielināta sintēze olbaltumvielu, kas kodētas ar tiem. Šādas olbaltumvielas var būt enzīmi (piemēram, tie, kas piedalās glikoneoģenēzes procesos), kas noteiks specifiskas atbildes reakcijas uz hormonu. Dažos gadījumos glikokortikoīdi samazina specifisko mRNS līmeni (piemēram, tos, kas kodē AKTH un beta endorfīna sintēzi). Glikokortikoīdu receptoru klātbūtne lielākajā daļā audu šos hormonus atšķir no citu klases steroīdiem, receptoru audu attēlojums, kas ir daudz ierobežotāks. No glikokortikoīdu receptoru ekspresijai šūnā koncentrācija ierobežo reakciju šo steroīdu, kas tos atšķir no citām klasēm hormoniem (polipeptīda, kateholamīnu), attiecībā uz kuriem ir "pārpalikums" no virsmas receptoriem uz šūnas membrānu. Jo glikokortikoīdu receptoru dažādās šūnās, acīmredzot identiski, un, reaģējot uz kortizola ir atkarīga no šūnu tipa izteiciens no gēna, kas saskaņā ar darbības hormona tiek noteikta ar citiem faktoriem.

Pēdējos gados uzkrāto datu glikokortikoīdu darbības ne tikai iespējama, izmantojot mehānismus gēnu transkripcija, bet arī, piemēram, izmaiņas membrānas procesu, tomēr bioloģiskā nozīme šādai ietekmei paliek neskaidrs. Ir arī ziņojumi neviendabības glyukokortikoidsvyazyvayuschih mobilo olbaltumvielu, bet vai tie ir patiesi receptori - nav zināms. Kaut glikokortikoīdu receptoriem var mijiedarboties un steroīdi, kas pieder pie citām klasēm, taču to afinitāte ar šiem receptoriem parasti ir mazāks nekā uz konkrētiem mobilo olbaltumvielām starpniecības no otras puses, jo īpaši minerālkortikoīdu, efektus.

Mineralokortikoīdi (aldosterons, kortizols un dažkārt DOC) regulē jonu homeostazi, kas ietekmē nieres, zarnas, siekalošanos un sviedru dziedzeru darbību. To tiešā iedarbība uz asinsvadu endotēliju, sirdi un smadzenēm ir iespējama. Tomēr katrā ziņā organoleptiskajiem materiāliem, kas ir jutīgi pret mineralokortikoīdiem, audu skaits ir daudz mazāks nekā to audu skaits, kuri reaģē uz glikokortikoīdiem.

Nozīmīgākie no pašreiz zināmiem minerālkortikoīdu mērķorgāniem ir nieres. Lielākā daļa no šiem steroīdi ietekmes lokalizētas garozas kanalizācijas kanāliņu vielas, kur tie palīdzētu palielināt nātrija reabsorbciju un kālija sekrēciju un ūdeņraža (amonjaku). Šīs darbības notiek minerālkortikoīdu pēc 0,5-2 stundu laikā pēc ievadīšanas, kam seko aktivizēšanu RNS un proteīnu sintēzi un uzglabā 4-8 h. At trūkstošās minerālkortikoīdiem organismā attīstās no nātrija, kālija kavēšanās un metaboliska acidoze zudumu. Pārmērīgi hormoni izraisa pretējas pārmaiņas. Aldosterona darbības rezultātā tiek atkārtoti absorbēta tikai daļa nātrija, ko filtrē nieres, tāpēc šī hormona iedarbība sāls slodzes apstākļos izpaužas vājāka. Turklāt, pat pie normāla nātrija uzņemšana apstākļos lieko aldosterona izņēmuma parādība rodas no tās darbība: nātrija reabsorbciju proksimālajā nieru kanāliņu un samazinās beigās runa izdalīšanās saskaņā ar patēriņu. Šīs parādības klātbūtne var izskaidrot, ka trūkst edema ar hronisku aldosterona pārmērību. Tomēr, tūska sirds, aknu vai nieru bojājumu zaudējis organisma spēju "aizbēgt" no ietekmes minerālkortikoīdu un attīstās tādos apstākļos sekundārā hiperaldosteronismu pastiprina šķidruma aizture.

Attiecībā uz kālija sekrēciju caur nieru kanāliem, evakuācijas parādība nav. Šis efekts aldosteronu ir lielā mērā atkarīga no nātrija ieplūdes un kļūst skaidrs, tikai saskaņā ar nosacījumiem, pietiekamu piegādi tā distālajā nieru kanāliņu kur minerālkortikoīdu darbība manifestos tās reabsorbciju. Tādējādi, pacientiem ar pazeminātu glomerulārās filtrācijas ātruma un paaugstinātu nātrija reabsorbciju proksimālajā nieru kanāliņu (sirds mazspēja, nefroze, ciroze) kaliyuretichesky aldosterona efekts ir praktiski nav.

Minerāli kortikosteroīdi paaugstina arī magnija un kalcija izdalīšanos urīnā. Savukārt šīs blakusparādības ir saistītas ar hormonu darbību nātrija nieru dinamikā.

Svarīgu mineralokortikoīdu iedarbību hemodinamikas jomā (jo īpaši asinsspiediena izmaiņas) lielā mērā ietekmē nieru darbība.

Mehānisms šūnu ietekmi aldosterona - visumā līdzīgi citiem steroīdo hormonu. Jo kletkah- "mērķi" ir klāt citosoliskais minerālkortikoīdu receptoriem. Viņu afinitāti aldosterona un DOC, ir daudz lielāks nekā afinitāte kortizola. Pēc tam, kad reakcijas ar permeated uz šūnu gormonre steroīdu acceptor kompleksi saistīties ar kodola hromatīna, palielinot transkripciju specifisku gēnu veidot konkrētu mRNS. Turpmākie reakcijas dēļ sintēzi specifisku proteīnu, ir iespējams palielināt skaitu nātrija kanālu pie apikāls šūnu virsmas. Turklāt, saskaņā ar darbības aldosterona nierēs nostiprināja attiecība NAD-H / NAD un darbības vairāku mitohondriju enzīmu (tsitratsintetaza, glutamāta dehidrogenāzes, malāta dehidrogenāze un glutamatoksalatsetattransaminaza), kas piedalās paaudzes bioloģiskās enerģijas, kas vajadzīga, lai darbotos nātrija sūkņi (par serosal virsmas distālo nieres kanāliņā) . Tas ir arī ietekme aldosteronu uz fosfolipāzes un aciltransferāze aktivitāte, ar kuru mainot fosfolipīdu sastāvu šūnu membrānu un jonu transportu. Darbības mehānisms minerālkortikoīdiem uz kālija un ūdeņraža jonu sekrēciju nierēs mehānisms mazāk pētīta.

Narkoīdu un estrogēnu antivielu iedarbība un mehānisms ir apskatīta nodaļās par seksa steroīdiem.

Regulēšana hormonu sekrēcijas augšņu zarnās

Production of virsnieru androgēnu un glikokortikoīdiem kontrolē hipotalāma-hipofīzes sistēmas, turpretī ražošanai aldosterona - galvenokārt renīna-angiotenzīna sistēmu, un kālija joniem.

Hipotalāmā tiek ražots kortikolberīns, kas caur portāla traukiem ieiet priekšējā hipofīzes dziedzerī, kur stimulē AKTH ražošanu. Vasopresīnam ir līdzīga aktivitāte. AKTH sekrēciju regulē trīs mehānismi: endotoksisks kortikolibīna atbrīvošanas ritms, stresa atlaišanas un negatīvās atgriezeniskās saites mehānisms, ko galvenokārt realizē kortizols.

ACTH izraisa straujas un pēkšņas pārmaiņas virsnieru garozā slānī. Asins plūsma dziedzeros un kortizola sintēze palielinās tikai 2-3 minūtes pēc AKTH ievadīšanas. Pēc dažām stundām virsnieru masa var dubultot. Lipīdi pazūd no saišķa un retikulārās zonas šūnām. Pakāpeniski tiek izlīdzināta robeža starp šīm zonām. Kompleksa zonas šūnas ir salīdzinātas ar retikulārās šūnas šūnām, kas rada iespaidu par pēdējo asu paplašināšanos. AKTH ilgstoša stimulācija izraisa gan virsnieru dziedzera hipertrofiju, gan hiperplāziju.

Glikokortikoīdu (kortizola) sintēzes pieaugums ir saistīts ar holesterīna konversijas ar pregnenolonu paātrināšanu staru un retikulārajās zonās. Iespējams, tiek aktivizēti citi kortizola biosintēzes posmi, kā arī to ekskrēcija asinīs. Tajā pašā laikā neliels daudzums starpproduktu kortizola biosintēzes produktu nonāk asinsritē. Ar garozas garozas stimulāciju palielinās kopējā proteīna un RNS veidošanās, kas izraisa dziedzera hipertrofiju. Jau pēc 2 dienām jūs varat reģistrēt tajā DNS daudzuma pieaugumu, kas turpina augt. Šajā gadījumā atrofiju virsnieru dziedzeri (kā ar samazināšanos AKTH līmeni), kas reaģē uz neseno endogēnā AKTH daudz lēnāk: stimulācija steroīdu ģenēzi notiek gandrīz dienā un sasniedz maksimumu tikai 3.dienā pēc terapijas uzsākšanas, kurā absolūtā vērtība reakcijas tiek samazināts.

Uz virsnieru šūnu membrānām ir atrastas vietas, kas savieno AKTH ar dažādu afinitāti. Šo vietu (receptoru) skaits samazinās augsts un pieaug ar zemu ACTH koncentrāciju ("regulējuma samazināšana"). Tomēr virsnieru dziedzeru vispārējā jutība pret AKTH augsta satura apstākļos ne tikai nemazina, bet, gluži pretēji, palielinās. Ir iespējams, ka šādos apstākļos AKTH stimulē rašanos jebkurus citus faktorus, kas ietekmē virsnieru dziedzera, "kompensējot" efektu samazinot prasības. Tāpat kā citi peptīdu hormoni, ACTH aktivizē adenilāta ciklāzi mērķa šūnās, ko papildina daudzu olbaltumvielu fosforilēšana. Tomēr sterogennoe efektu AKTH, var būt pastarpināta ar citiem mehānismiem, piemēram, ar kaliyzavisimoy virsnieru aktivizēšanas fosfolipāzes ₂. Neatkarīgi no tā bija, bet reibumā AKTH palielina aktivitāti esterāzes, atbrīvojot holesterīna līmeni no to esteriem un holesterilestera sintetāzi tiek nomākta. Palielinās arī lipoproteīnu uzkrāšanās ar virsnieru šūnām. Tad brīvā holesterīna saturs proteīnā nonāk mitohondrijās, kur tas kļūst par pregnenolonu. ACTH iedarbībai uz holesterīna metabolisma fermentiem nav nepieciešams aktivēt proteīnu sintēzi. ACTH ietekmē šķiet, ka holesterīna konversija ar pregnenolonu ir paātrināta. Šis efekts vairs neparādās proteīnu sintēzes inhibēšanas apstākļos. AKTH trofiskās ietekmes mehānisms nav skaidrs. Lai gan viens no hipertrofija virsnieru dziedzera pēc izņemšanas no otrā, iespējams, ir saistīta ar hipofīzes darbību, taču konkrētu imūnserumu pret AKTH neliedz šādu hipertrofiju. Turklāt paša ACTH ieviešana šajā periodā pat samazina DNS saturu hipertrofētai dziedzerim. In vitro AKTH inhibē arī virsnieru šūnu augšanu.

Steroīdu sekrēcijas ritms ir diennakts ritms. Kortizola līmenis plazmā palielinās pēc vairākām stundām pēc nakts miega sākuma, sasniedz maksimumu neilgi pēc tam, kad tas ir pamodies un nobriest rīta stundās. Pēc pusdienlaika un līdz vakaram kortizola saturs paliek ļoti zems. Šīs epizodes pārklājas ar epizodiskiem kortizola līmeņa "burtiem", kas notiek dažādos intervālos - no 40 minūtēm līdz 8 stundām vai ilgāk. Šīs emisijas veido apmēram 80% no visu virsnieru kortizola sekrēta. Tie ir sinhronizēti ar AKTH maksimumiem plazmā un, acīmredzot, ar hipotalamīna kortikolberīna atbrīvošanu. Uztura un miega režīmi ir nozīmīgi, nosakot hipotalāmas-hipofīzes-virsnieru sistēmas periodisko aktivitāti. Dažādu farmakoloģisko līdzekļu, kā arī patoloģisko stāvokļu ietekmē tiek pārtraukts AKTH un kortizola sekrēcijas cirkulācijas ritms.

Svarīga vieta sistēmas darbības regulējumā kopumā rada negatīvas atbildes mehānismu starp glikokortikoīdiem un AKTH veidošanos. Pirmais inhibē kortikolibirīna un AKTH sekrēciju. Stresa apstākļos AKTH izdalīšanās adrenalektomizētos indivīdos ir daudz lielāka nekā neskartiem, bet eksogēna glikokortikoīdu ievadīšana ievērojami ierobežo AKTH koncentrācijas plazmā palielināšanos. Pat stresa trūkuma gadījumā virsnieru mazspēja tiek papildināta ar ACTH līmeņa pieaugumu 10-20 reizes. Pēdējā ietekme uz cilvēkiem tiek novērota tikai 15 minūtes pēc glikokortikoīdu ievadīšanas. Šī agrīnā inhibējošā iedarbība ir atkarīga no pēdējās koncentrācijas pieauguma ātruma un, iespējams, ir mediēta, pateicoties to ietekmei uz hipofīzes membrānu. Vēlāk hipofīzes kavēšanas aktivitāte šobrīd galvenokārt ir atkarīga no devas (un nevis ātruma) pārvalda steroīdiem un izpaužas tikai tādos apstākļos, neskarts RNS un proteīnu sintēzi kortikotrofah. Ir dati, kas norāda uz iespēju dažādiem receptoriem mediēt glikokortikoīdu agru un vēlu inhibējošu iedarbību. Kortikosalbinīna sekrēcijas un AKTH ierosināšanas relatīvā loma atgriezeniskās saiknes mehānismā prasa papildu skaidrojumu.

Virsnieru minerālkortikoīdu produkti, ko reglamentē citi faktori, no kuriem svarīgākais ir renīna-angiotenzīna sistēmu. Renīna sekrēciju nierēs tiek kontrolēts galvenokārt hlora jonu koncentrācija šķidrumā ap jukstaglomerulārā šūnu, un spiedtvertnēm nieru un beta-adrenerģiskiem vielām. Renīna katalizē angiotenzinogēna pārvēršanos par iekļaušanu dekapeptīds angiotenzīnu I, kurā tiek sadalīts, veido octapeptide angiotenzīnu II. Dažos sugām, tā turpmāk reaģēja ar atbrīvošanu Heptapeptīda angiotenzīna III, kas ir arī spēj stimulēt aldosterona ražošanu un citu minerālkortikoīdu (MLC, 18-un 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). Jo cilvēka plazmas līmeņa III angiotenzīna ir mazāks nekā 20% no līmeņa angiotenzīna P. Gan stimulētu ne tikai konversija holesterīna pregnenolonu, bet 18-kortikosterons un aldosterona oksikortikosteron. Tiek uzskatīts, ka agri ietekme angiotenzīna stimulācija izraisa galvenokārt sākotnējās fāzes sintēzi aldosterona, bet mehānisms ilglaicīgām sekām angiotenzīna svarīga nozīme tās ietekmi uz nākamajiem posmiem sintēzi steroīdu. Glomerulāra zonas šūnu virsmā ir angiotenzīna receptori. Interesanti, klātbūtnē pārākumā angiotenzīna II receptoru daudziem no tiem nav samazināts, bet drīzāk pieauga. Kālija joniem ir līdzīga ietekme. Savukārt, angiotenzīna II AKTH virsnieru nav aktivizēt adenilātciklāzi. Tās darbība ir atkarīga no koncentrācijas un kalciju mediēto iespējams pārdalē jonu starp ārpusšūnu un intracelulāro vidē. Lomu starpniecībā angiotensīna uz virsnieres var spēlēt prostaglandīnu sintēzi. Tādējādi, prostaglandīnu E sērija (seruma pēc ievadīšanas angiotenzīna II palielinoties), atšķirībā no P1T, kas spēj stimulēt aldosterona sekrēcija, un prostaglandīna sintēzes inhibitoriem (indometacīns) samazina aldosterona sekrēciju un savu reakciju uz angiotenzīna II. Tam ir arī trofiska ietekme uz virsnieru garozas glomerulozes zonu.

Palielinot kālija līmeni plazmā, arī stimulē aldosterona ražošanu, un virsnieru dziedzeri ir ļoti jutīgi pret kāliju. Tādējādi izmaiņas tā koncentrācijā tikai 0,1 meq / l, pat fizioloģisku svārstību laikā, ietekmē aldosterona sekrēcijas ātrumu. Kālija iedarbība nav atkarīga no nātrija vai angiotenzīna II. Ja nieres nav, iespējams, tas ir kālijs, kam ir liela nozīme aldosterona ražošanas regulēšanā. Par virsnieru garozas staru zonas funkciju tās joni neietekmē. Vienlaikus tieši iedarbojoties uz aldosterona, kālija ražošanu, tiek samazināta renīna ražošana ar nierēm (un attiecīgi angiotenzīna II koncentrācija). Tomēr tā jonu tiešā iedarbība parasti izrādās spēcīgāka par pretregulējošo efektu, ko ietekmē renīna samazināšanās. Kālija stimulē gan agri (holesterīna pārveidošanu pregnenolonu) un vēlāk (mainās uz kortikosterons vai MLC aldosterona) posmos minerālkortikoīdu biosintēzi. Hiperkaliēmijas laikā palielinās 18-oksikortikosterona / aldosterona koncentrācijas attiecība plazmā. Kālija ietekme uz virsnieru dziedzeru garozā, tāpat kā angiotenzīna II iedarbība, lielā mērā ir atkarīga no kālija jonu klātbūtnes.

Aldosterona sekrēciju kontrolē nātrija līmenis serumā. Sāls slodze samazina šīs steroīda veidošanos. Šo efektu lielā mērā ietekmē nātrija hlorīda ietekme uz renīna atbrīvošanu. Tomēr ir iespējams arī tieša nātrija jonu iedarbība uz aldosterona sintēzi, bet tai nepieciešama ļoti strauja katijona koncentrācijas atšķirība un tā ir mazāka fizioloģiska nozīme.

Ne hypophysectomy vai apspiešana AKTH sekrēcijas izmantojot deksametazona neietekmēja ražošanu aldosterona. Tomēr, tā var samazināt vai pat izzūd pilnīgi ilgstošas hipopituitārismu vai izolēts AKTH deficītu aldosterona atbildot uz ierobežošanu nātrija diētu laikā. Cilvēkiem ACTH ievadīšana īslaicīgi palielina aldosterona sekrēciju. Interesanti, ka samazinājums tā līmeni pacientiem ar izolētu AKTH deficītu nav jāskata glyukokortikoidnoi terapiju, lai gan paši glikokortikoīdi var kavēt steroīdu glomerulārās zonā. Ir loma regulēšanā aldosterona produkcijas tiek aizliegts, acīmredzot dopamīna, kā agonistiem (bromokriptīns) inhibē steroīdu reakciju uz II angiotenzīna un AKTH, un antagonisti (metoklopramīds) pieaugums aldosterona līmeni plazmā.

Kas attiecas uz kortizola sekrēciju, plazmas aldosterona līmenis ir raksturīgs diennakts un epizodiskām svārstībām, lai gan tās ir daudz mazāk izteiktas. Aldosterona koncentrācijas ir visaugstākais pēc pusnakts - līdz 8-9 stundām, un lielākā zemo no 16 līdz 23 stundām periodiskumu kortizola sekrēciju neietekmē atbrīvošanu aldosterona ritmu ..

Atšķirībā no pēdējā, anandergēnu veidošanos ar virsnieru dziedzeriem regulē galvenokārt AKTH, kaut arī regulējumā var piedalīties citi faktori. Tādējādi, pirmspubertātes novērots nesamērīgu sekrēciju virsnieru androgēnu (attiecībā uz kortizola), nosaukta adrenarche. Tomēr ir iespējams, ka tas ir saistīts ne tik daudz ar dažādiem noteikumiem par ražošanas glikokortikoīdi un androgēnu, kā ar spontānām pārgrupēšanos ceļiem steroīdu biosintēzē virsnieres šajā periodā. Sievietēm androgēna līmenis plazmā ir atkarīgs no menstruālā cikla fāzes un to lielā mērā nosaka olnīcu darbība. Tomēr, folikulārās fāzes dalīties virsnieru androgēnu steroīdus vispār plazmas koncentrācijas kontā gandrīz 70% testosterona, dihidrotestosterons, 50%, 55%, androstendions, 80% DHEA un 96% DHEA-S. Cikla vidū virsnieru devas kopējā androgēna koncentrācijā samazinās līdz 40% testosterona un 30% ir androstenedionam. Vīriešiem virsnieru dziedzeri ir ļoti neliela nozīme, veidojot kopējo androgēna koncentrāciju plazmā.

Virsnieru minerālkortikoīdu produkti, ko reglamentē citi faktori, no kuriem svarīgākais ir renīna-angiotenzīna sistēmu. Renīna sekrēciju nierēs tiek kontrolēts galvenokārt hlora jonu koncentrācija šķidrumā ap jukstaglomerulārā šūnu, un spiedtvertnēm nieru un beta-adrenerģiskiem vielām. Renīna katalizē angiotenzinogēna pārvēršanos par iekļaušanu dekapeptīds angiotenzīnu I, kurā tiek sadalīts, veido octapeptide angiotenzīnu II. Dažos sugām, tā turpmāk reaģēja ar atbrīvošanu Heptapeptīda angiotenzīna III, kas ir arī spēj stimulēt aldosterona ražošanu un citu minerālkortikoīdu (MLC, 18-un 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). Jo cilvēka plazmas līmeņa III angiotenzīna ir mazāks nekā 20% no līmeņa angiotenzīna P. Gan stimulētu ne tikai konversija holesterīna pregnenolonu, bet 18-kortikosterons un aldosterona oksikortikosteron. Tiek uzskatīts, ka agri ietekme angiotenzīna stimulācija izraisa galvenokārt sākotnējās fāzes sintēzi aldosterona, bet mehānisms ilglaicīgām sekām angiotenzīna svarīga nozīme tās ietekmi uz nākamajiem posmiem sintēzi steroīdu. Glomerulāra zonas šūnu virsmā ir angiotenzīna receptori. Interesanti, klātbūtnē pārākumā angiotenzīna II receptoru daudziem no tiem nav samazināts, bet drīzāk pieauga. Kālija joniem ir līdzīga ietekme. Savukārt, angiotenzīna II AKTH virsnieru nav aktivizēt adenilātciklāzi. Tās darbība ir atkarīga no koncentrācijas un kalciju mediēto iespējams pārdalē jonu starp ārpusšūnu un intracelulāro vidē. Lomu starpniecībā angiotensīna uz virsnieres var spēlēt prostaglandīnu sintēzi. Tādējādi, prostaglandīnu E sērija (seruma pēc ievadīšanas angiotenzīna II palielinoties), atšķirībā no P1T, kas spēj stimulēt aldosterona sekrēcija, un prostaglandīna sintēzes inhibitoriem (indometacīns) samazina aldosterona sekrēciju un savu reakciju uz angiotenzīna II. Tam ir arī trofiska ietekme uz virsnieru garozas glomerulozes zonu.

Palielinot kālija līmeni plazmā, arī stimulē aldosterona ražošanu, un virsnieru dziedzeri ir ļoti jutīgi pret kāliju. Tādējādi izmaiņas tā koncentrācijā tikai 0,1 meq / l, pat fizioloģisku svārstību laikā, ietekmē aldosterona sekrēcijas ātrumu. Kālija iedarbība nav atkarīga no nātrija vai angiotenzīna II. Ja nieres nav, iespējams, tas ir kālijs, kam ir liela nozīme aldosterona ražošanas regulēšanā. Par virsnieru garozas staru zonas funkciju tās joni neietekmē. Vienlaikus tieši iedarbojoties uz aldosterona, kālija ražošanu, tiek samazināta renīna ražošana ar nierēm (un attiecīgi angiotenzīna II koncentrācija). Tomēr tā jonu tiešā iedarbība parasti izrādās spēcīgāka par pretregulējošo efektu, ko ietekmē renīna samazināšanās. Kālija stimulē gan agri (holesterīna pārveidošanu pregnenolonu) un vēlāk (mainās uz kortikosterons vai MLC aldosterona) posmos minerālkortikoīdu biosintēzi. Hiperkaliēmijas laikā palielinās 18-oksikortikosterona / aldosterona koncentrācijas attiecība plazmā. Kālija ietekme uz virsnieru dziedzeru garozā, tāpat kā angiotenzīna II iedarbība, lielā mērā ir atkarīga no kālija jonu klātbūtnes.

Aldosterona sekrēciju kontrolē nātrija līmenis serumā. Sāls slodze samazina šīs steroīda veidošanos. Šo efektu lielā mērā ietekmē nātrija hlorīda ietekme uz renīna atbrīvošanu. Tomēr ir iespējams arī tieša nātrija jonu iedarbība uz aldosterona sintēzi, bet tai nepieciešama ļoti strauja katijona koncentrācijas atšķirība un tā ir mazāka fizioloģiska nozīme.

Ne hypophysectomy vai apspiešana AKTH sekrēcijas izmantojot deksametazona neietekmēja ražošanu aldosterona. Tomēr, tā var samazināt vai pat izzūd pilnīgi ilgstošas hipopituitārismu vai izolēts AKTH deficītu aldosterona atbildot uz ierobežošanu nātrija diētu laikā. Cilvēkiem ACTH ievadīšana īslaicīgi palielina aldosterona sekrēciju. Interesanti, ka samazinājums tā līmeni pacientiem ar izolētu AKTH deficītu nav jāskata glyukokortikoidnoi terapiju, lai gan paši glikokortikoīdi var kavēt steroīdu glomerulārās zonā. Ir loma regulēšanā aldosterona produkcijas tiek aizliegts, acīmredzot dopamīna, kā agonistiem (bromokriptīns) inhibē steroīdu reakciju uz II angiotenzīna un AKTH, un antagonisti (metoklopramīds) pieaugums aldosterona līmeni plazmā.

Kas attiecas uz kortizola sekrēciju, plazmas aldosterona līmenis ir raksturīgs diennakts un epizodiskām svārstībām, lai gan tās ir daudz mazāk izteiktas. Aldosterona koncentrācijas ir visaugstākais pēc pusnakts - līdz 8-9 stundām, un lielākā zemo no 16 līdz 23 stundām periodiskumu kortizola sekrēciju neietekmē atbrīvošanu aldosterona ritmu ..

Atšķirībā no pēdējā, anandergēnu veidošanos ar virsnieru dziedzeriem regulē galvenokārt AKTH, kaut arī regulējumā var piedalīties citi faktori. Tādējādi, pirmspubertātes novērots nesamērīgu sekrēciju virsnieru androgēnu (attiecībā uz kortizola), nosaukta adrenarche. Tomēr ir iespējams, ka tas ir saistīts ne tik daudz ar dažādiem noteikumiem par ražošanas glikokortikoīdi un androgēnu, kā ar spontānām pārgrupēšanos ceļiem steroīdu biosintēzē virsnieres šajā periodā. Sievietēm androgēna līmenis plazmā ir atkarīgs no menstruālā cikla fāzes un to lielā mērā nosaka olnīcu darbība. Tomēr, folikulārās fāzes dalīties virsnieru androgēnu steroīdus vispār plazmas koncentrācijas kontā gandrīz 70% testosterona, dihidrotestosterons, 50%, 55%, androstendions, 80% DHEA un 96% DHEA-S. Cikla vidū virsnieru devas kopējā androgēna koncentrācijā samazinās līdz 40% testosterona un 30% ir androstenedionam. Vīriešiem virsnieru dziedzeri ir ļoti neliela nozīme, veidojot kopējo androgēna koncentrāciju plazmā.