Akūtas limfoblastiskās leikēmijas recidīvs

Uzvarētāju punkts ārstēšanā akūtu limfoblastisku leikēmiju bērniem var veikt tikai pēc tam, kad būtisku uzlabojumu ārstēšanas recidīvu rezultātiem. Salīdzinājumā ar ārstēšanas ar primāro pacientu rezultātus, izdzīvošanas līmenis bērniem ar recidivējošu akūtu limfoleikozi saglabājas zema 5 gadu dzīvildze šiem pacientiem ir mazāks par 35-40%. Par atgūšanas izredzes atkarīgas tieši uz jaunu pieeju, lai ķīmijterapiju, iespējas kaulu smadzeņu transplantācija, un citi. Tur ir izolētas un apvienotas, kaulu smadzeņu un ekstramedullāro (CNS bojājumi, sēklinieku, ar infiltrāciju citiem orgāniem), ļoti agri (6 mēnešu izveides laikā diagnoze), agri (18 mēnešus pēc diagnozes) un beigās (pēc 18 mēnešus pēc diagnozes) recidīvu laikā. Atšķirībā primāro ārstēšanu akūtu limfoblastisku leikēmiju, pasaules pieredze ķīmijterapijas recidīvu ir ļoti ierobežota. Dažās publikācijās tika analizētas ne vairāk kā 50-100 pacientu grupas. Vienīgais izņēmums ir Vācijas BFM grupas pētījumu sērija, kas sākās 1983. Gadā. Līdz 1997. Gada martam, jo saistībā ar šiem pētījumiem, mēs analizēja ārstēšanā vairāk nekā tūkstoš pacientu rezultātus ar pirmo recidīvu akūtu limfoblastisku leikēmiju. Pacienti tika iedalīti tikai riska grupām atkarībā no recidīvu lokalizācijas. ķīmijterapiju programma ārstēšanai recidīvu ir izstrādāti, ņemot vērā gūtās zināšanas gaitā ārstējot pacientu ar primāro akūtu limfoleikozi, kā virkne protokolu ALL-BFM un citiem starptautiskajiem protokoliem, kā arī, ņemot vērā pasaules pieredzi intensīvu ķīmijterapiju onkoloģijā. Ārstēšana pamatā bija, izmantojot divas dažādas kombinācijas no augstas citostatiķi - terapeitiskā elementi (bloku) ar starplikām ar otru ar intervālu 2-3 nedēļām no sākuma vienu pirms sākuma citu. Katrs ķīmijterapijas ietver augstas devas metotreksātu (HD MTX) kombinācijā ar citu ķīmijterapiju 4-5 (tā saukto terapeitisko elementiem R1 un R2). Pētījumā ALL-REZ-BFM-90 pievieno jaunu terapeitisko elementu R, (augstas devas citarabīna). Šo pētījumu rezultāti ir publicēti. Tālāk ir minēti to galvenie noteikumi.

• Svarīgākie faktori, kas nosaka prognozi pirmā recidīva akūtu limfoblastisku leikēmiju - laika punktā recidīvu saistībā ar sākotnējo diagnozi un brīdī beigām uzturošai terapijai (ļoti agri, agri un vēlu recidīva), lokalizācijas (izolēta kaulu smadzeņu, ekstramedullāro un kombinētais) un immunophenotype gada leukemic šūnas.
• Atkarībā no sastopamības gadījuma vēža recidīvā 10 gadu izdzīvošanas rādītājs ir 38%. Agri - 17%, ļoti agri - 10%.
• Atkarībā no atrašanās vietas 10 gadu izdzīvošanas līmenis ir 44% ekstramedulāru recidīvu gadījumā un 34% - kombinētajam recidīvam. Ar izolētu kaulu smadzenēm - 15%.
• Ilgstoša izdzīvošana ir ar T šūnu akūtu limfocītu leikēmijas atkārtošanos 9%, akūtās limfocikālās leikēmijas atkārtošanās ar jebkuru citu imūnfenotipu - 26%.
• Atšķirības ārstēšanas rezultātos ar dažādiem metotreksāta lielu devu režīmiem (1 g / m ² 36 stundām un 5 g / m ² 24 stundas) netika konstatētas.
• Terapeitiskā elementa R (lielas citarabīna devas) ieviešana ALL-REZ-BFM-90 pētījumā neuzlaboja ārstēšanas rezultātus.
• Preventīvā galvaskausa apstarošana ar izolētiem vēlu kaulu smadzeņu recidīviem būtiski palielina dzīvildzi par 20-25%.

Pētījumā ALL-REZ-BFM-90 pirmo reizi tiek parādīts būtiski ietekmē intensitāti ķīmijterapijas, proti ilgumu pārtraukumu starp blokiem (starp sākuma viena un sākumā seko terapeitisko elements, saskaņā ar protokolu, nedrīkst aizņemt vairāk kā 21 dienas). 66 pacientiem ar pārtraukumu starp pirmo un otro bloku mazāk nekā 21 dienu, izdzīvošana bija 40%, un 65 pacientiem ar pārtraukumu ilgāk par 25 dienām - 20%. Tādējādi ķīmijterapijas intensitāti nosaka ne tikai devu modifikācija, bet arī terapeitisko elementu blīvums.

Daudzdimensiju analīze ārstēšanas rezultātu pacientiem nekā 1000 protokolu ALL-REZ-BFM-83, un ALL-REZ-BFM-90 parādīja, ka stratifikācija riskam, un, attiecīgi, ārstēšanas iespējas ir jāpārskata. Nelielu pacientu grupu, kam ir laba prognoze, var identificēt (S grupa, jaunajā pētījumā ALL-REZ-BFM-95). Tie ir pacienti ar novēloti izolētu ekstramedulāru recidīvu, kas veido ne vairāk kā 5-6% pacientu (60 no 1188) ar pirmo ALL recidīvu. Izdzīvošana šajā grupā ir 77%. Aptuveni 15% (175 no 1188) ir pacienti ar nelabvēlīgu prognožu grupu ar agrīniem izolētiem kaulu smadzeņu recidīviem (S ₃ grupa ). No tiem tas ir nepieciešams, lai atšķirtu starp grupu, pacientiem ar sliktu prognozi sevišķi: ļoti agrīnā serdes (izolēts un kombinētā) recidīvu un atkārtošanos kaulu smadzeņu T-šūnu leikēmijas (25% no visiem pacientiem - 301 no 1188). Šī ir S ₄ grupa . Izdzīvošana grupās S ₃ un S ₄ ir tikai 1-4%. Lai gan ārstēšanas rezultāti abās grupās ir vienlīdz slikti, remisijas sasniegšanas pakāpe un terapijas izraisītās mirstības līmenis indukcijas periodā ievērojami atšķiras. Ja S ₃ grupā remisija sasniedz 80% pacientu, tad S ₄ grupā - tikai 50% pacientu. Papildus ugunsizturīgo gadījumu un recidīvu augstajai biežumam, ļoti daudzi S ₄ grupas pacienti , atšķirībā no S ₃ grupas , mirst no terapeitisko līdzekļu toksiskās ietekmes. Tajā pašā laikā S grupā zema dzīvildze ir saistīta ar augstu atkārtotu recidīvu skaitu un īslaicīgu otrās remisijas retu laiku, kas pārsniedz 8 mēnešus. Visvairāk grupu pārstāv pacienti ar vidējo prognozi (S ₂ grupa ). Tie ir pacienti, kam ir progresējoša serdes izolēts un apvienojumā ar recidīvu ārpus smadzeņu ar agrīnās recidīviem un recidīvu ekstramedullāro T-šūnu leikēmijas (652 no 1188, vai 55% no visiem pacientiem). Izdzīvošana šajā grupā ir vidēji 36% (no 30 līdz 50%).

Šī stratifikācija riska grupās ir balstīta uz protokolu ALL-REZ-BFM-95. Pamatideja šajā terapeitiskajā pētījuma pacientu grupās S ₃ un S ₄ - vairāk intensīvu ķīmijterapija laika indukcijas periodu un samazināt toksicitāti, samazinot kopējās radiācijas deva citostatiskām zālēm. Šim nolūkam, aizstājot pirmo divu ārstēšanas elementiem R ₁ un R. ₂ uz mazāk intensīva kvartālu F1 un F2 "terapeitisku elements R3ir izslēgta. Pacienti ar īpaši nelabvēlīgu progresu (S ₄ grupa ) ārstēja arī pārmaiņas. Tās būtība ir mēģinājums pārvarēt audzēja šūnu rezistenci pret zāles, izmantojot jaunās citostātikas testu kombinācijas. Tostarp idarubicīns un tiotepu. Šiem pacientiem intensīva ķīmijterapija ar lielu devu pilnībā tiek izslēgta. Lēmums par to, vai turpināt ķīmijterapiju pēc katra terapeitiskā elementa, tiek pieņemts atsevišķi katrā konkrētajā gadījumā.

Tiek izstrādātas jaunas pieejas akūtas limfoblastiskās leikēmijas (kaulu smadzeņu transplantācijas, imunoterapijas utt.) Recidīvu terapijai. BFM grupas pētījumi parādīja, ka optimāla ārstēšanas metode bērniem ar vēlu recidīvu ir polikemoterapija. Kaulu smadzeņu transplantācija ir vislabāk izdarīt ar agri (ļoti agri), vai atkal recidīvs, ja jutīgumu audzējiem uz terapiju, jo labus rezultātus ārstēšanas beigās recidīvu izmanto ķīmijterapiju ir priekšrocība pār gaisa kondicionēšanas režīmi toksicitātes transplantācijas kosgnogo smadzenes.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],