Aplastiskās anēmijas patoģenēze

Saskaņā ar mūsdienu idejām, pamatojoties uz daudziem kultūras, elektronu mikroskopijas, histoloģisko, bioķīmisko, enzīmu metodes pētījumā, patoģenēzē aplastisko anēmiju vērtība ir trīs galvenie mehānismi: tieša kaitējuma pluripotentā cilmes šūnas (PDK), izmaiņas mikrovidi cilmes šūnām, un tāpēc inhibīciju vai traucējumus tās funkcijas; imunopatoloģiskais stāvoklis.

Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām, pantsntopenii cēlonis šūnu un kinētiskās līmenī ir būtisks samazinājums no PUK skaitu un vairāk nobriedušu erythro- izdarīts prekursoru, mieloīdo un trombotsitopoeza. Lomu spēlē kvalitātes defekta atlikušo cilmes šūnas, kas izteikti viņu nespēju ražot pietiekamu daudzumu nobriedušu pēcnācējiem. MPT defekts ir primārais traucējums, kas izpaužas vai pastiprinās, pakļaujoties dažādiem etioloģiskiem faktoriem. Prioritāte MPT defektu, kā rezultātā faktors patoģenēzē aplastisko anēmiju, ir balstīta uz identifikāciju pacientu ar krasu samazināšanos spēju kaulu smadzeņu kolonijas veidojošo šūnu turpinājās pat klīniskās remisijas laikā un konstatēts morfoloģiski bojātus asinsradi šūnas, kas liecina par funkcionāli neatbilstoša MPT. Ir konstatēts, ka līmenis PSK samazināt vairāk nekā 10% no normāli notiek balansēšanas diferenciāciju un proliferāciju procesus ar izplatību diferenciācijas nekā iespējams izskaidro samazinājumu kaulu smadzeņu koloniju veidošanas spējas. Apmetveida anēmijas CPM defekta primitīvību apstiprina šādi fakti:

• aplastisko anēmiju var attīstīties pacientiem, kas saņem hloramfenikolu (levomitsetnna) neatgriezeniski nomācot aminoskābju iekļaušanu proteīnu, un mitohondriju RNS sintēzi granulocītu-makrofāgu no kaulu smadzenēs, kas noved pie traucējumiem proliferācija un diferenciācijas;
• radiācijas apstarošana izraisa CPM daļas nāvi un izmaiņas apstarotu izmaiņu stumbra sistēmā var būt aplastiskās anēmijas cēlonis;
• alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas efektivitāte aplastiskajā anēmijā;
• aplastisko anēmiju apstiprināta saikne ar klonu slimībām - iespējamu transformāciju aplastiskās anēmijas paroksismālās nakts hemoglobīnūriju, mielodisplastiskā sindroma, akūtas mielogēnas leikēmijas.

Pašlaik tiek uzskatīts, ka asinsrades cilmes šūnu skaita samazināšanu veicina programmētās šūnu nāves (apoptozes) mehānisms. Hematopoēzes aplasijas attīstības cēlonis, iespējams, ir palielināts cilmes šūnu apoptoze. Paaugstināta uzņēmība pret apoptozi cilmes šūnas var būt iedzimts (piemēram postulēja mehānisms iedzimta aplāzija) izraisītas ar pārmērīgu vai proapoptotisko gēnu aktivēto dalībniekus imūnās atbildes reakcijas (idiopātiskas aplāzija, aplāzija pēc infūzijas donoru limfocītu) vai mielotoksisku iedarbību (y-staru). Tika konstatēts, ka prekursoru kopuma samazināšanas un apoptozes specifisko efektoru mehānismu samazināšanas ātrumi atšķiras dažādiem A. Variantiem.

Svarīgs aplastiskās anēmijas patoģenēzes aspekts ir hematopoētiskās mikro vidējās vides patoloģija. Iespējamais primārais defekts hematopoētiskām mikrovidi šūnām, par ko liecina samazinājums koloniju veidojošo funkcijas kaulu smadzeņu fibroblastus un Ultrastrukturāli pārmaiņas un ultratsitohimicheskih rādītājiem kaulu smadzeņu stromas šūnās mikrovidi. Tādējādi pacientiem ar aplastisko anēmiju, kopā ar kopējo taukainās deģenerācijas, kas ir kopīgs visiem novērotas izmaiņas stromas šūnās, neatkarīgi no to atrašanās vietas kaulu smadzeņu parenhīmā. Turklāt tika novērota mitohondriju, ribosomu un polisoru satura palielināšanās šūnu citoplazmā. Iespējamie defektīvi funkcijas kaulu smadzeņu audu šūnās, kas noved pie samazināšanos spēju stromas šūnās izdalīt asinsradi izaugsmes faktori. Svarīga loma hematopoētiskās mikrovides maiņā tiek piešķirta vīrusiem. Ir zināms, ka ir grupas vīrusi, kas var ietekmēt kaulu smadzenes - tā ir C hepatīta vīruss, tropu vīrusu, Epšteina-Barra vīruss, citomegalovīrusu, B19 parvovīrusu, cilvēka imūndeficīta vīruss. Vīrusi var ietekmēt asinsradi šūnas, gan tieši, gan caur izmaiņām asinsrades mikrovidi, par ko liecina atklāšanas vairāku patoloģiskā iekļaušanas kodoliem gandrīz visi stromas šūnās ar elektronu mikroskopu. Stabili vīrusu daļiņas var ietekmēt ģenētisko aparātu šūnās, tādējādi kropļojot vērtības nodošanu ģenētiskās informācijas uz citu šūnu un izjaucot šūnu-šūnu mijiedarbību, kas var būt iedzimta.

Nozīmīgi aplastiskās anēmijas attīstības imunoloģiskie mehānismi. Apraksta dažādas imūnās parādības, kas vērsti pret var būt asinsrades audu: palielināts aktivitāti T-limfocītu (galvenokārt fenotips CD 8) ar palielinātai producēšanai interleikīna-2 un inhibējot interleikīna-1, depresija fizisku killer šūnas, traucētas monocītu nobriešanas makrofāgos, palielināt no interferona ražošanas, iespējams, antivielu klātbūtne, kas inhibē koloniju veidojošo šūnu aktivitāti. Ziņots par uzlabotas izpausmi audu saderības antigēnu DR 2 un paaugstināts līmenis no audzēja nekrozes faktora, kas inhibē asinsradi. Šīs imunoloģiskās izmaiņas rezultātā inhibējot asinsradi un veicināt aplāzijas asinsradi.

Tādējādi multiplikācijas patoloģiskie mehānismi atrodas aplastiskās anēmijas attīstības pamatā.

Tā rezultātā kaitīgo iedarbību kaulu smadzenēs pacientiem ar aplastisko anēmiju, kam tiek veikta dažas būtiskas izmaiņas. Neizbēgams samazinājums ir ietverts proliferējošās asinsradi šūnām, kas noved pie ievērojami samazinājies dažāda grādi šūnu piesātinājumu (kodols) kaulu smadzeņu, kā arī kaulu smadzeņu audu rezerves taukiem (taukainā infiltrācija), skaita pieaugums limfoīdo šūnu un stromas šūnās. Smagos gadījumos notiek gandrīz pilnīga hematopoētisko audu pazušana. Ir zināms, ka dzīves ilgums sarkano asins šūnu aplastisko anēmiju, ir saīsināts, kas parasti izraisa samazināta aktivitāte individuālo fermenti eritroīdajām, tajā pašā laikā periodā akūtas slimības atzīmēti pieaugumu līmeni augļa hemoglobīna. Bez tam, ir konstatēts, ka notiek eritroīdu šūnas intraķirūnu darbības traucējumi.

Leykopoeza patoloģija izpaužas samazināšanos skaita granulocītu un pārkāpjot savas funkcijas, ir strukturālas izmaiņas limfoīdo baseinā kopā ar samazinātas limfocītu kinētiku. Humorālās imunitātes (G un A imūnglobīnu koncentrācijas) un nespecifisko aizsargfaktoru (beta-lizīni, lizocīms) samazinātas vērtības. Trombocitopoēzes pārkāpumu izpaužas trombocitopēnijā, megakariocitu skaita samazināšanās kaulu smadzenēs, dažādas morfoloģiskas izmaiņas. Trombocītu mūža ilgums ir mēreni saīsināts.

Patoģenēzē iedzimta aplastisko anēmiju piešķir lielu nozīmi ģenētisku defektu un ietekmi kaitīgo ietekmi, kas sākumposmā embrioģenēzes. Tagad ir konstatēts, ka iestāšanās mantoja aplastisko anēmiju, kas saistītas ar paaugstinātu iedzimtas noslieci uz apoptozi MPT. Iespējams Fanconi anēmijas mantojums ar autosomālu recesīvā tipa palīdzību; apmēram 10-20% pacientu ir dzimuši no cieši saistītiem laulībām. Citoģenētisko pētījumi bērniem ar Fankoni anēmiju atklāja atsevišķas izmaiņas hromosomu struktūras dažādiem hromosomu aberāciju (MĀSHROMATĪDU pārtraukumiem, nepilnības, mainīšanu, apmaiņas, Endoreduplikācija) izmaiņu dēļ hromosomas 1 un 7 (pilnīga vai daļēja dzēšana, vai pārveidošanas). Iepriekš tika uzskatīts, ka patoģenēzē Fankoni anēmija ir defekts DNS remontu, jo daudziem aģentiem, ko sauc klastrogēns izmanto diagnostikā Fankoni anēmija, norādot uz iepriekš minēto mehānismu. Šie līdzekļi (mitomicīns C, diepoxybutane, slāpekļa sinepes) bojājums DNS, kas izraisa ķēdes šķērssaišu starp tās iekšpusē ķēdes un to spraugu. Šobrīd var uzskatīt, jo alternatīva hipotēze norādīja, ka pastiprināta jutība šūnu pacientiem ar Fankoni anēmija mitomicīna C, kas saistītas ar kaitējumu, ko izraisa skābekļa radikālu nevis nekārtību šķērssaišu par DNS struktūras. Bezmaksas skābekļa radikāļi ietver superoksīda anjonu, ūdeņraža peroksīdu un hidroksilgrupu. Tie ir mutagēna un hidroksiljonu, jo īpaši, var izraisīt hromosomu anomālijas un DNS pārtraukumiem. Ir dažādi detoksikācijas mehānismi, lai atbrīvotu no skābekļa brīvajiem radikāļiem un aizsargātu šūnas no bojājumiem. Tie ietver superoksīda dismutazes (SOD) un katalāzes fermentatīvās sistēmas. FANCONI anēmijas pacientiem SOD vai katalāzes pievienošana limfocītiem samazina hromosomu bojājumus. Klīniskie pētījumi, izmantojot rekombinanto SOD parādīja, ka tad, kad tās mērķis dažos gadījumos samazina skaitu sadalījumu. Iegūtie dati kalpoja par pamatu pārskatīt lomu skābekļa brīvo radikāļu esamību paaugstinātu jutību šūnu pacientiem ar Fankoni anēmija mitomicīna C, un izpētīt lomu apoptozes konkrētā situācijā. Mitomicīns C pastāv inaktivētā stāvoklī un oksīda formā. Ir piestiprināmi Fermentu šūnā var katalizēt vienu elektronu uz molekulu mitomicīna C, kas ir ļoti aktīvs zudumu. Pie zema skābekļa koncentrācija, kas pastāv šūnās gipoksirovannyh šūnu līnijas, mitomicīns C, un reaģē ar DNS noved pie veidošanos šķērssaišu. Tomēr, ar augstu skābekļa koncentrāciju, kas ir raksturīgi parasto šūnu kultūras, mitomicīna C pereokislyaetsya skābekli, veidojot skābekļa brīvos radikāļus un tās spēja veidot crosslinks ar DNS ievērojami samazināts. Study of apoptozes veica, izmantojot īpašos pētniecības sistēmu parādīja, ka pie zemas (5%), skābekļa koncentrācijas atšķirībām izpausmi apoptozi normālas šūnas un šūnu pacientiem ar Fankoni anēmiju klāt. Tomēr, ja liela skābekļa koncentrācija (20%), kas veicina brīvo radikāļu veidošanos reibumā mitomicīna C apoptozes šūnās pacientiem ar Fankoni anēmija ir vairāk izteikta un ir kvalitatīvi atšķirīgs, nekā normālas šūnas.

Kad Black ventilators anēmija Diamond konstatēts, ka slimība nav saistīta ar un spēju saglabāt mikrovides eritropoēzi zaudējumu, ne arī ar reakciju uz imūnsistēmu pret eritroīdajās cilmes šūnu (pētījumi atbalsta šo hipotēzi liecina pārliešanas atkarīga alloimmunization). Visticamāk hipotēze anēmija Black fanu Diamond - intracelulārā defekts signālu pārvadi vai transkripcijas faktori mehānismus agrīnās asinsradi (ātrāk eritroīdajās cilmes šūnu un pluripotentām cilmes šūnām) laikā. Šādas izmaiņas var novest pie uzlabošanu jūtīgums pret apoptozi eritroīdajās šūnām: ja kultivētas in vitro bez eritropoetīna šie elementi ir programmētu šūnu nāvi ātrāk nekā normālas šūnas no kontroles grupas.

Genetics Black ventilators anēmija Diamond: vairāk nekā 75% no gadījumiem - vienreizēja, 25% no pacientiem, konstatēja, ka gēnu mutāciju, kas atrodas uz hromosomas 19ql3, kas kodē ribosomu olbaltumu S19. Šīs mutācijas sekas ir Blackfang-Diamond anēmijas rašanās. Gēna mutācija ir sastopama sporādisku un ģimenes anēmijas gadījumos, kad vienā ģimenē tiek novēroti vairāki pacienti ar šo anēmiju. Ģimenes lietās ir nepārprotama dominējošā anēmijas mantošana probandā un kādā no vecākiem vai anomāliju rašanās brāļi un māsās, kas dzimuši pēc cita; nav izslēgta autosomālo recesīvo un X-saistīto hromosomu mantojuma iespēja. Lielākajai daļai pacientu ar Blackfang-Diamond anēmiju, piemēram, hromosomu 1 un 16 anomālijas, tika konstatētas nejaušības anomālijas.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]