Bilirubīna apmaiņa

Bilirubīns ir hema sabrukšanas galaprodukts. Galvenā daļa (80-85%) no bilirubīna veidojas no hemoglobīna un tikai neliela daļa no citiem heme saturošiem proteīniem, piemēram, citohromam P450. Bilirubīna veidošanās notiek retikuloendoteliālās sistēmas šūnās. Katru dienu veido aptuveni 300 mg bilirubīna.

Hema pārvēršana par bilirubīnu notiek, piedaloties mikrosomu fermentam hemoksigenāzei, kurai ir nepieciešams skābeklis un NADPH. Porfirīna gredzena šķelšanās notiek selektīvi metāna grupā pozīcijā a. Oglekļa atoms, kas veido a-metāna tilta daļu, ir oksidēts līdz oglekļa monoksīdam, un tilta vietā divas saites veidojas ar skābekļa molekulām, kas nāk no ārpuses. Iegūtais lineārais tetrapirrols ir IX-alfa-biliverdīns. Turklāt tā tiek pārveidota ar biliverdīna reduktāzi, citoza fermentu, IX-alfa-bilirubīnā. Šīs struktūras lineārā tetrapirrolā vajadzētu izšķīst ūdenī, bet bilirubīns ir taukos šķīstoša viela. Šķīdību lipīdos nosaka pēc IX-alfa-bilirubīna struktūras - 6 stabilu iekšējo molekulāro ūdeņraža saišu klātbūtni. Šīs saites var iznīcināt ar spirtu diazoreakcijā (Van den Berg), kurā nekonjugēts (netiešs) bilirubīns tiek pārvērsts konjugētā (tiešā) bilirubīna formā. In vivo, stabilas ūdeņraža saites tiek iznīcinātas, esterificējot ar glikuronskābi.

Apmēram 20% no cirkulējošā bilirubīna veidojas nevis no nobriedušu eritrocītu heme, bet no citiem avotiem. Neliels daudzums nāk no nepilnīgām liesas un kaulu smadzenēm. Ar hemolīzi šī summa palielinās. Atlikušo bilirubīnu aknās veido heme saturoši proteīni, piemēram, mioglobīns, citohromi un citi nezināmi avoti. Šī frakcija palielinās ar pernicious anēmiju, eritropoētisko uroporfirīnu un Kriegler-Nayyar sindromu.

Bilirubīna transports un konjugācija aknās

Nekonjugēts bilirubīns plazmā ir stingri saistīts ar albumīnu. Tikai ļoti nelielai bilirubīna daļai var veikt dialīzi, taču saskaņā ar to vielu iedarbību, kas konkurē ar bilirubīnu saistīšanai ar albumīnu (piemēram, taukskābēm vai organiskiem anijoniem), tā var palielināties. Tas ir svarīgi jaundzimušajiem, kur daudzas zāles (piemēram, sulfonamīdi un salicilāti) var veicināt bilirubīna izplatīšanos smadzenēs un tādējādi veicina kodolīgumu.

Aknas izdala daudz organisko anjonu, tai skaitā taukskābēm, žultsskābe un citu žultsskābju komponenti, kas nav saistīti ar zholchnym skābes, piemēram, bilirubīna (neskatoties uz spēcīgu saikni ar albumīniem). Pētījumi liecina, ka bilirubīns ir atdalīts no albumīna sinusoīdos, tas izkliedējas pa ūdens slāni uz hepatocītu virsmas. Iepriekš minētie pieņēmumi par albumīna receptoru klātbūtni nav apstiprināti. Transfer bilirubīna caur plazmas membrānu uz hepatocītu, izmantojot transporta olbaltumvielas, piemēram, organisko anjonu proteīna transporta un / vai mehānismu "flip-flop". Capture bilirubīna līmenis ir ļoti efektīva, jo tās ātrā metabolisma aknās glyukuronidizatsii reakcijas un izolāciju žults, kā arī sakarā ar klātbūtni citosolā saistošo proteīnu, piemēram, ligandiny (8 glutationa transferāzes).

Nekonjugēts bilirubīns ir nepolāra (taukos šķīstoša) viela. Konjugācijas reakcijā tā pārvēršas par polāru (ūdenī šķīstošu vielu) un tāpēc var izdalīties žults. Šī reakcija notiek, izmantojot mikrosomālo enzīmu uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) konvertējošā nekonjugētā bilirubīna konjugēto mono- un diglucuronide bilirubīnu. UDFGT ir viena no vairākām fermentu izoformām, kas nodrošina endogēno metabolītu, hormonu un neirotransmiteru konjugāciju.

Gēns UDFGT bilirubīns atrodas 2. Pāra hromosomām. Gēna struktūra ir sarežģīta. Visām UDPGT izoformām konstanti komponenti ir 2-2 eksonu gēna DNS 3 'beigās. Lai izteiktu gēnu, ir jāiesaista viens no pirmajiem eksoniem. Tādējādi, lai veidotu bilirubīna-UDPGT izoenzīmus 1 * 1 un 1 * 2, jāiesaista attiecīgi eksonu 1A un ID. Izsozīms 1 * 1 piedalās gandrīz visu bilirubīna konjugācijā, un izoenzīms 1 * 2 tajā gandrīz vai pilnībā nav iesaistīts. Citi eksoni (IF un 1G) kodē fenola-UDPGT izoformas. Tādējādi viena no 1. Eksonu sekvences izvēle nosaka substrāta specifiskumu un fermentu īpašības.

Papildu UDPGT 1 * 1 izpausme ir atkarīga arī no 5 'gala promotora reģiona, kas saistīts ar katru no pirmajiem eksoniem. Promotera reģions satur TATAA sekvenci.

Sīkāka informācija par struktūru gēna mutācijas ir svarīga izpratne patoģenēzē nekonjugētu hiperbilirubinēmiju (Gilbert sindromu un Crigler-Najjar), kad saturs aknu enzīmi, kas nodrošina konjugācijas, tie tiek samazināta vai nav vispār.

UDFGT aktivitāte aknu šūnu dzelte tiek uzturēta pietiekamā līmenī, un pat palielinās ar holestāzi. Jaundzimušajiem, UDFGT aktivitāte ir zema.

Cilvēka žults vidē bilirubīnu galvenokārt veido diglukuronīds. Bilirubīna pārvēršana monoglikuronīdam, kā arī diglukuronīdam notiek vienā un tajā pašā mikrosomālās glikuroniltransferāzes sistēmā. Ja pārslodzes bilirubīna līmenis, piemēram, hemolysis, vēlams veidojas monoglyukuronida un satura palielinās, samazinoties diglucuronide bilirubīna Ienākošais vai enzīmu indukciju.

Vissvarīgākais ir konjugācija ar glikuronskābi, bet neliels daudzums bilirubīna tiek konjugēts ar sulfātiem, ksilozi un glikozi; ar holestāzi šie procesi tiek pastiprināti.

Holestatisku vai aknu šūnu dzelte vēlīnās stadijās, neraugoties uz lielu plazmas saturu, bilirubīna koncentrācija urīnā nav noteikta. Acīmredzot, iemesls tam ir III tipa bilirubīna veidošanās, monokonjugēts, kas ir kovalenti saistīts ar albumīnu. Tas nav filtrēts glomerulos un tādēļ neparādās urīnā. Tas samazina to paraugu praktisko nozīmīgumu, kurus izmanto, lai noteiktu bilirubīna saturu urīnā.

Bilirubīna izdalīšanās kanāliņos notiek ar ATP atkarīgo multispecifisko transporta olbaltumvielu grupas palīdzību organiskajiem anijoniem. Bilirubīna transportēšanas ātrumu no plazmas uz žurkām nosaka pēc glikuronīda bilirubīna izdalīšanas pakāpes.

Žults skābes tiek pārvietotas uz žulti, izmantojot citu transporta proteīnu. Dažādu mehānismu transporta bilirubīna un žultsskābju klātbūtne var ko liecina Dubins-Džonsona sindromu, kas traucē izdalīšanos sajūgtas bilirubīna, bet saglabāja normālu izdalīšanos žultsskābju. Lielākā daļa konjugētā bilirubīna žultī ir jauktās micelēs, kas satur holesterīnu, fosfolipīdus un žultsskābes. Golgi aparāta un hepatocītu cito skeleta mikrofilamentu nozīme konjugētā bilirubīna intracelulārā transportēšanā vēl nav noskaidrota.

Diglukuronīda bilirubīns, kas atrodas žullē, šķīst ūdenī (polāro molekulu), tāpēc tievā zarnā neuzsūcas. Tukšajā zarnā konjugēts bilirubīns veic b-glikuronidāzes baktēriju hidrolīzi, veidojot urobilinogēnus. Ar baktēriju holangītu daļa diglukuronīda bilirubīna jau tiek hidrolizēta jau žults ceļā, pēc tam notiek bilirubīna izgulsnēšanās. Šis process var būt nozīmīgs bilirubīna žultsakmeņu veidošanās.

Urolilinogēns, kuram ir nepolāra molekula, labi uzsūcas tievās zarnās un minimālā daudzumā - biezumā. Neliels urobilinogēna daudzums, kas parasti tiek uzsūcināts, atkal izdalās ar aknām un nierēm (enterohepātiskā cirkulācija). Ja ir traucēta hepatocītu funkcija, urbozīnogēna aknu reekstrakcija tiek pārtraukta un palielinās nieres ekskrēcija. Šis mehānisms izskaidro urobilinogēnijas alkohola aknu slimībā ar drudzi, sirds mazspēju un arī vīrusu hepatīta sākumposmos.