Vilsona-Konovalova slimība: patoģenēze

Ar Vilsona-Konovalova slimību ir sastopams ģenētiskais defekts ceruloplazmīna (vara oksidāzes) sintēzē aknās, kas saistīts ar a2-globulīniem. Ceruloplazmīna nozīme ir faktam, ka vara saturs asinīs tiek turēts saistītā stāvoklī. Ar pārtikas organisms saņem katru dienu apmēram 2-3 mg vara, zarnās, apmēram puse no summas iesūcas asinīs, saistās ar ceruloplazmīna, tiek piegādāta uz audiem un tiek aktivizēts konkrētā apoenzyme.

Vērs ir iesaistīts hematopoēzes, kaulu veidošanā. Neliels daudzums vara ir jonizētā formā asinīs un izdalās ar urīnu.

Kad risinātu sintēze ceruloplazmīna palielina asins varš, kas nav ceruloplazmīns, un tas sāk deponē orgāniem un audiem -. Aknu, nieru, smadzeņu, aizkuņģa dziedzera, uc Tas veicina pieaugumu vara uzsūkšanos zarnās, kas arī ir novērota šīs slimības . Vara uzkrāšanos inhibē oksidācijas no sulfhidril- grupas fermentu dod audu elpošanu un glikolīzi ir toksiska ietekme uz smadzenēm.

Molekulārie ģenētiskie mehānismi

Slimība tiek mantota pēc autosomāla recesīvā tipa. Tās izplatība ir aptuveni 1:30 000, un bojātā gēna pārvadāšanas biežums ir 1:90. Vilsona slimības gēns atrodas uz hromosomas 13 garās rokas, tas ir klonēts un pētīts. Šis gēns kodē vara pārneses ATPase, kurai saistās 6 vara atomi. Atrašanās vieta šūnā un precīza šī vektora funkcija ir neskaidra. Varbūt viņš ir iesaistīts vara izdalīšanā ar žulti vai to pārvērš ceruloplazmīns. Pašlaik ar Vilsona slimību ir identificētas vairāk nekā 25 dažādas gēna mutācijas. Lielākā daļa no tām noved pie izmaiņām ATPase funkcionālajā jomā, nevis vietās, kas savieno varu. Daudziem pacientiem mutāciju nevar noteikt. Pastāv pieņēmums, ka ar mutācijām, kas noved pie funkcionāla domēna, slimība izpaužas agrākā vecumā. Lielākajai daļai pacientu katras hromosomas mutācijas ir atšķirīgas, tādēļ ir grūti noteikt atbilstību fenotipa un genotipa starpā. Mutāciju dažādība padara to pētījumu atsevišķiem pacientiem ar mērķi noteikt diagnozi nepraktisku.

Haplotipa analīze, kas ir mikrosatīlveida marķieru alēļu pētījums, kas atrodas pie defektīvā gēna 13 hromosomā, bija nozīmīga loma šā gēna lokalizācijas noteikšanā. Tomēr pat pēc defektīvā gēna klonēšanas šī analīze nav zaudējusi savu nozīmīgumu un tiek izmantota, lai izslēgtu Vilsona slimību pacienta brāļos un māsās vai izveidotu viĦu homo vai heterozigotību ar defektu gēnu vai normu.

Tas ir svarīgi, jo slimība neattīstās heterozigotiskajos nesējos. Starp haplotipu un dažām mutācijām ir saikne, kas var palīdzēt identificēt jaunas mutācijas.

LEC līnijas žurkas (Long-Evans Cinnamon) ir dabisks Wilsona slimības pētījuma modelis. Pirmos dzīves mēnešos viņiem ir ievērojama vara uzkrāšanās aknās, zems ceruloplazmīna līmenis serumā un akūta un vēlāk hroniska hepatīta attīstība. Šīs izmaiņas var novērst, ievadot penicilamīnu. Šo inbreda žurku ģenētiskais defekts pamatojas uz vara pārneses gēna ATPase dzēšanu, kas ir homologs ar Vilsona slimības gēnu.

Vilsona slimības, kā arī eksperimenta ar dzīvniekiem samazināšana vara izdalīšanā ar žulti rada aknu un citu audu toksisko daudzumu uzkrāšanos. Lipīdu peroksidācijas rezultātā rodas mitohondriju bojājumi, kurus eksperimentā var samazināt, izmantojot E vitamīnu.

Parasti jaundzimušie būtiski palielināja vara saturu aknās un samazināja ceruloplazmīna līmeni serumā. Jaundzimušajās jūrascūciņās vara saturs audos un vara saistošais proteīns plazmā drīz kļūst tāds pats kā pieaugušajiem. Joprojām nav skaidrs, vai šis process ir saistīts ar izmaiņām Vilsona slimības gēna aktivitātē.

Patomorfoloģija

Aknas

Aknu audu pārmaiņu pakāpe var būt atšķirīga - no periportāla fibrozes līdz pakļautai nekrozei un smagai rupjā mezglu cirozi.

Histoloģiskā izmeklēšana atklāj balonu distrofiju un daudzcentru aknu šūnas, glikogēnu uzkrāšanos un hepatocītu kodolu glikogēna vakuolizāciju. Raksturīga hepatocītu tauku infiltrācija. Kuffffera šūnas parasti tiek palielinātas. Dažiem pacientiem šīs izmaiņas ir īpaši izteiktas; atklāj Mallory teļu, kas līdzinās akūtas alkohola hepatīta morfoloģiskajam attēlam. Dažiem pacientiem ir aknu izmaiņas, kas raksturo hronisku hepatītu. Histoloģiskas izmaiņas aknu slimībās ar Vilsona slimību nav diagnosticētas, tomēr ir iespējams, ka šai slimībai ir aizdomas, ka ir konstatētas iepriekš aprakstītās izmaiņas jauniem pacientiem ar aknu cirozi.

Vara identificēšanas metode, krāsojot ar rutīnskābi vai rodamīnu, nav ticama, jo vara ir sadalīta nevienmērīgi un vietās nav atjaunošanās. Vara uzkrāšanās parasti rodas periportālajos hepatocītos, un to papildina izskats netipiskos lipofuscīna noguldījumos.

Elektronu mikroskopija

Pat slimības asimptomātiskajā gaitā atklājas autophagic vakuoli un lieli mainīti mitohondriji. Tauku infiltrācija var būt saistīta ar mitohondriju bojājumiem. Jūs varat redzēt starpšūnu telpas infiltrāciju ar kolagēna šķiedrām, kā arī aknu vieglām un tumšām šūnām.

Citu orgānu sakāve

Nierēs tiek konstatētas taukskābju un hidropās pārmaiņas, vara nogulsnēšanās proksimālajās izlocītās kanāliņās.

Kaisers-Fleiscera gredzens tiek veidots, deponējot vara saturošo pigmentu descemet apvalkā ap radzenes aizmugurējās virsmas perifēriju.