Zāļu metabolisms aknās

1. Fāze

Galvenā sistēma, kas metabolizē narkotikas, atrodas hepatocītu mikrosomas daļā (gludajā endoplazmas retikulā). Tas ietver monooksigenāzes ar jauktu funkciju, citohromu C reduktāzi un citohromu P450. Kofaktors ir samazināts NADPH citosolā. Šīs zāles tiek pakļautas hidroksilācijai vai oksidācijai, kas palielina to polarizāciju. Alternatīva 1. Fāzes reakcija ir etanola konversija ar acetaldehīdu, izmantojot spirta dehidrogenāzes, kuras galvenokārt tiek konstatētas citosolā.

Ferments indukcija izraisa barbiturātiem, alkohola, anestēzijas, pretkrampju, un hipoglikemizējošus (griseofulvin, rifampicīnu, glutetimid), fenilbutazons un meprobamātu. Fermentu indukcija var izraisīt aknu palielināšanos pēc zāļu terapijas uzsākšanas.

2. Fāze

Biotransformācija, pie kuras tiek pakļauti medikamenti vai to metabolīti, ir to konjugācija ar nelielām endogēnām molekulām. Fermenti, kas to nodrošina, nav aknām specifiski, bet ir augsnē.

Aktīvais transports

Šī sistēma atrodas hepatocītu žultspitālē. Transportēšana tiek veikta ar enerģijas patēriņu un atkarīga no piesātinājuma pakāpes ar pārvadāto vielu.

Izdalīšanās ar žulti vai urīnu. Zāļu biotransformācijas produkti var izdalīties ar žulti vai urīnu; Izolācijas metodi nosaka daudzi faktori, no kuriem daži vēl nav pētīti. Pilnīgi polāro vielu, kā arī metabolītu, kas pēc konjugācijas ir kļuvuši vairāk polāras, izdalās ar žulti nemainītā formā. Vielas ar molekulmasu virs 200 kDa izdalās ar žulti. Jo zemāks ir vielas molekulmasa, jo vairāk tas izdalās ar urīnu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Citohroma P450 sistēma

Hemoproteīnu sistēma P450, kas atrodas endoplazmas hepatocītu tīklā, nodrošina zāļu metabolismu; tajā pašā laikā veidojas toksiski metabolīti. Ir identificēti vismaz 50 P450 sistēmas izoenzīmi, un nav šaubu, ka vēl ir vairāk no tiem. Katrs no šiem enzīmiem ir kodēts ar atsevišķu gēnu. Cilvēkiem zāļu metabolismu nodrošina citohromi, kas pieder pie trim ģimenēm: P450-I, P450-II un P450-III. Katrā citohroma P450 molekulā ir unikāla substrāta vietne, kas spēj saistīt zāles (bet ne visas). Katrs citohroms spēj metabolizēt vairākas zāles. Šajā gadījumā ģenētiskās atšķirības fermenta katalītiskajā aktivitātē var izraisīt zāļu specifiskās īpašības. Piemēram, P450-I I-D6 izoenzīma patoloģiska izpausme liecina par debrisokvīna (antiaritmisko zāļu) metabolisma pasliktināšanos. To pašu enzīmu sistēmu metabolizē lielākā daļa beta blokatoru un antipsihotisko līdzekļu. Debrisokvīna metabolisma traucējumus var noteikt, atklājot citohroma P450-II-D6 mutantu gēnu vietas, izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju (PCR). Tas ļauj mums cerēt, ka nākotnē būs iespējams prognozēt patoloģiskas reakcijas uz narkotikām.

P450-II-E1 izoenzīms ir iesaistīts parafetamola metabolisma elektrofilu produktu veidošanā.

Izsozīms P450-III-A ir iesaistīts ciklosporīna, kā arī citu zāļu, īpaši eritromicīna, steroīdu un ketokonazola metabolismā. Izoenzīma P450-II-C polimorfisms ietekmē mefenitīna, diazepāma un daudzu citu zāļu metabolismu.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Fermentu un zāļu mijiedarbības indukcija

Citohroma P450 sistēmas enzīmu satura palielināšanās indukcijas rezultātā palielina toksisko metabolītu veidošanos. Tika atklāts, ka P450 sistēmas fermentu transplantētā aknu ekspresijā un tā inducēšanā ar fenobarbitālu tiek saglabāti hepatocīti neatkarīgi no to stāvokļa acinusā vai sinusoīdu stāvoklī.

Ja divas aktīvās zāles konkurē vienā enzīma saistīšanās vietā, zāļu vielmaiņa ar zemāku afinitāti palēnina un tās ilgums palielinās.

Etanols inducē P450-II-E1 sintēzi un tādējādi palielina paracetamola toksicitāti. Paracetamola toksicitāte palielinās arī ar izoniazīdu, kas arī inducē P450-II-E1 sintēzi.

Rifampicīns un steroīdi inducē P450-III-A metabolizējošu ciklosporīnu. Tas izskaidro ciklosporīna līmeņa pazemināšanos asinīs, ja to lieto kombinācijā ar šīm zālēm. Ciklosporīns, FK506, eritromicīns un ketokonazols konkurē P450-III-A izoenzīma saistīšanās vietā, tādēļ ciklosporīna līmenis asinīs palielinās, lietojot šīs zāles.

Omeprazols inducē P450-IA. Šim izoenzīmam ir svarīga loma prokrancenogēnu, kancerogēnu un daudzu zāļu biotransformācijā. Iespējams, ka omeprazols palielina audzēju attīstības risku.

Nākotnē būs iespējams identificēt P450 profilus un identificēt personas, kurām ir augsts nevēlamo blakusparādību risks. Lai modificētu P450 profilu, var izmantot selektīvos inhibitorus vai induktorus.

Imūnās hepatotoksicitātes risks

Metabolīts var būt haptens aknu šūnu proteīniem un izraisīt imūnsistēmas bojājumus. Šajā procesā var piedalīties P450 sistēmas fermenti. No hepatocītu membrānas ir vairāki izoenzīmi P450, kuru ievadīšana var izraisīt specifisku antivielu veidošanos un hepatocītu imūnsistēmas bojājumus.

Halotāna izraisītā hepatīta gadījumā pacienta serumā tiek konstatētas antivielas pret aknu proteīnu mikrosomām, kas bojātas ar šo medikamentu.

Idiosintrikcija ar diurētiskiem līdzekļiem un tienilskābi ir saistīta ar autoantivielām, kas mijiedarbojas ar aknu un nieru mikrosomām (anti-LKM II). Antigēns, uz kura šīs antivielas tiek novirzīts, pieder pie ģimenes P450-II-C, kas arī piedalās tienilskābes metabolizēšanā.