Trombotiskā mikroangiopātija: cēloņi un patoģenēze

Trombotiskās mikroangiopātijas cēloņi ir dažādi. Piešķirt infekcijas formas hemolītisko-urēmisko sindromu un nav saistīta ar infekciju, sporādisku. Vairumā gadījumu infekciozu hemolītisko-urēmiskais sindroms (90% bērniem un 50% pieaugušajiem), ir zarnu Prodromou - tipisks saistīta ar caureju vai postdiareyny hemolītiski urēmisko sindromu. Visizplatītākais izraisītājvielas šādā veidā hemolītisko-urēmiskais sindroms ir E. coli, kas ražo verocitotoksikogēnie (pazīstama kā fiksēts un Šiga toksīnam līdzīga toksīna, kas ir tās strukturālās un funkcionālās līdzības toksīns Shigella dysenteriae I tipa arī izraisa hemolītiski urēmiskais sindroms). Gandrīz 90% no pacientiem ar caureju + hemolītisko urēmisko sindromu ekonomiski attīstīto valstu izolēta E. Coli serotipu 0157: H, tomēr zināmos vēl vismaz 10 seruma patogēnu, kas saistīts ar attīstību trombotiskas mikroangiopātijas. Jaunattīstības valstīs, kopā ar E. Coli patogēnu bieži ir Shigella dysenteriae I tipa.

Post-diarejas hemolītiskās-uremijas sindroms ir visizplatītākais akūtu nieru mazspējas cēlonis bērniem. Caurejas + hemolītiskās-uremijas sindroma biežums vidēji ir 1,5-2,1 gadījumi uz 100 000 bērnu populācijas gadā, un maksimālā biežuma rādītāji bērniem līdz 5 gadu vecumam (6/100 000 gadā). Pieaugušajiem vecumā no 20 līdz 49 gadiem sastopamība tiek samazināta līdz 1 100 000, sasniedzot vismaz 0,5 / 100 000 personām vecumā virs 50 gadiem. Pēdiaryāla hemolītiskās-uremijas sindroms ir plaši izplatīts visā pasaulē, dažreiz tā uzliesmojumi ir epidēmija, visbiežāk reģistrējoties bērnu iestādēs un aprūpes iestādēs. Saslimstību raksturo sezonālās svārstības, tās maksimums krītas vasaras mēnešos. Caurejas un hemolītiski-urēmisko sindromu patogēnu dabīgais rezervuārs ir lopi. Pārtikas produktu, jo īpaši gaļas un piena, kā arī ūdens baktēriju piesārņojums var izraisīt hemorāģisku kolītu, ko 5-10% gadījumu sarežģī hemolītiski-urēmiskais sindroms. Biežākie gadījumi ir bērni vecumā no 9 mēnešiem līdz 4 gadiem ar vienādu varbūtību zēniem un meitenēm.

10% no hemolītisko-urēmiskais sindroms bērniem un vairāk nekā 50% pieaugušo notiek bez caurejas prodrome (tā sauktās netipiskā, nav saistīta ar caureju, D-HUS). Lai gan tas var būt infekciozi daba (attīstās pēc veikta vīrusu infekcijas, infekcijas, ko izraisa pneimokoku, ražo neiraminidāzi, AIDS), parasti šāda veida hemolītisko-urēmiskais sindroms nav saistītas ar infekciju dažos gadījumos. Lielākā daļa D-HUS gadījumu ir idiopātiski, daži ir iedzimti.

Trombotiskā trombocitopēniskā purpura ir daudz retāk nekā hemolītiski-urēmiskais sindroms (0,1-0,37 uz 100 000), galvenokārt pieaugušām sievietēm. Vislielākais saslimstības līmenis ir dzīvības 3-4. Desmitgadē. Trombotiskā trombocitopēniskā purpura var izstrādāt de novo, bez jebkuru no iepriekšējām faktoru (klasiskā vai idiopātiska trombotiskā trombocitopēniskā purpura), bet ir ģimenes slimības formu. Lielākajai daļai šo formu slimnieku slimība kļūst par hronisku recidivējošu, bieži paasinājumu.

Kopā ar hemolītisko-urēmisko sindromu un trombotiskās trombocitopēniskās purpuras izstarot sekundāro formas trombotiskas mikroangiopātijas. Simptoms, līdzīga morfoloģijas un klīniskos funkcijas ar HUS / TTP, var attīstīt sievietēm grūtniecības laikā un pēc dzemdībām, ļaundabīgu hipertensiju un sistēmisku slimību - sistēmiskās sarkanās vilkēdes un sistēmiskās sklerozes, AIDS. Beigās XX gadsimta tās izskats arī kļuva saistīti ar antifosfolipīdu sindroms. Development var trombotiskā mikroangiopātija pacientiem ar ļaundabīgu audzēju (50% gadījumu kur atklāt metastātisks adenokarcinomas kuņģa, vismaz - resnās zarnas vēzi, krūts vēzi, nesīkšūnu plaušu vēzi), jo saņēmēju kaulu smadzeņu transplantācija, sirds, aknu un nieru. Nesen, vairāk un biežāk aprakstīt trombozes mikroangiopātija piemērošanā narkotiku, saraksts tiek nepārtraukti paplašinās. Visbiežāk attīstība HUS / TTP rezultātā perorālo kontracepcijas līdzekļu, pretvēža zāles (mitomicīna, bleomicīns, cisplatīns), kalcineurīna inhibitoriem (ciklosporīns, takrolims) tiklopidīnu, klopidogrelu, interferons alfa, hinīns.

Trombveida mikroangiopātijas patoģenēze

Trombotiskā mikroangiopātija ir stāvoklis, kas ir kopīgs daudzām slimībām ar dažādiem patogēniem mehānismiem. Tomēr neatkarīgi no tā, vai trombotiskā mikroangiopātija attīstās galvenokārt vai sekundāri, galvenā saikne patogēnejā ir asinsvadu endotēlija bojājums mērķa orgānos, galvenokārt nierēs. Kad šis sprūda endotēlija šūnu aktivāciju mehānismi ir dažādi: baktēriju ekso un endotoksīni saskaņā ar tipisku formām hemolītisko-urēmisko sindromu, pakļaušanu antivielu vai imūnkompleksu sistēmisku slimību, medikamenti.

Visvairāk labi pētīta postdiareynogo patoģenēze hemolītisko-urēmisko sindromu. Tādā veidā, slimības, infekcijas izraisītājs aģents, kas vairumā gadījumu ir E. Coli serotips 0157: H7, microvessel endotēlija bojājumi nierēs inducē verocitotoksikogēnie. Verocitotoksikogēnie sastāv no apakšvienība kam citotoksisku efektu, un 5 apakšvienībām B, kas saistās pie specifiskiem glikolipīds receptoriem šūnas membrānu, kas ļauj iespiešanos šūnu A. Pēc apakšvienībā apakšvienība internalizācija inhibē olbaltumvielu sintēzi, izraisot šūnu nāvi. Receptoriem kodēti verotoksīnam nosaka mikrovaskulārās endotēlija membrānas, ieskaitot glomerulārās kapilāru, galvenokārt bērnībā. Ar vecumu, to skaits samazinās, kas izskaidro galvenokārt gadījumu hemolītisko-urēmiskais sindroms bērniem. Uzņemot ar piesārņotu pārtiku vai ūdeni verotoksinprodutsiruyuschie celmiem E. Coli piesaistītos specifiskiem receptoriem uz gļotādas resnās zarnas, ražot ekso un endotoksīni, vairoties un bojāt un šūnu bojāeju, kas noved pie attīstības kolīts, bieži hemorāģisko. Nokļūst sistēmiskās asinsrites verocitotoksikogēnie orgānu bojājuma, kas izpaužas vairumā gadījumu klīniskos simptomus hemolītisko-urēmiskais sindroms, vismaz - trombotiskā trombocitopēniskā purpura.

Baktēriju lipopolisaharīds (endotoksīna) var darboties sinerģiski ar kodēti verotoksīnam, pasliktinot bojājums endotēlija šūnu ar indukcijas vietējā sintēzes proinflammatory citokīni - audzēju nekrozes faktora (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). Savukārt pieaugums TNF-alfa ražošanai uzlabo endotēlija bojājumi, stimulējot aktivizēšanu neitrofilu bojātā daļa kuģa, kam seko atbrīvošanu toksisko mediatoru uz asinsvadu sieniņas. Sinerģisks efekts kodēti verotoksīnam un baktēriju endotoksīnu pret nieru vietējā ieguvums TNF sintēzi, kā norādīts eksperiments, daļēji paskaidro smagumu nieru slimības tipiskā hemolītisko-urēmisko sindromu.

A patoģenēzē trombožu trombocitopēniska purpura pamatelements tagad uzskata klātbūtni asinīs super multimers fon Villebranda faktora (f V..), Kas ir masveida atbrīvošana no endotēlija šūnām trombotiskas mikroangiopātijas tiek uzskatīta par svarīgu mehānismu, lai palielinātu trombocītu agregācijas, kā šie īpaši liela multimers efektīvāk nekā parastās saistošs receptoriem uz trombocītu membrānu, kas rada strauju trombu veidošanās microvasculature. Īpaši lielie multimers f. B. Noteikts apritē pacientiem ar trombozes trombocitopēnisko purpuru un pazūd pēc atjaunošanas, iespējams, saistīts ar to, ka to pārmērīga summa akūtā slimības laikā pārsniedz kapacitāti proteolīzi. Noturība mega multimers f. B. Pie trombotiskās trombocitopēniskās purpuras saistīta ar deficītu proteāzes atšķeļot tos. Radnieciskām gadījumi šī slimība ir iedzimta defekts un pastāvīgs, ar iegūto trombotiskā trombocitopēniskā purpura formās - pārejošs klātbūtnes dēļ inhibitoru antivielām.

Tādas endotēlija bojājuma sekas, neatkarīgi no iemesla, tas ir no dabas thromboresistance, kas atbalsta dažādus bioloģiski aktīvām vielām, kas ražoti neskarta endotēlija šūnas (trombomodulīns, audu plazminogēna aktivatora, prostaciklīna, slāpekļa oksīdu) zaudējums. To darbība novērš trombocītu agregāciju un fibrīna recekļu veidošanos. Aktivizēta endotēlija, pretēji, rada neirotransmiteri, kas ir apzīmēti prokoagulantu efektu un proagregantnym: von Villebranda faktoru, plazminogēna aktivatora inhibitora, audu faktors. Reaģējot uz bojājumu asinsvadu endotēlija pie trombotiskas mikroangiopātijas, papildus pārmērīga atbrīvošanās f. B. Notiek samazinājuma produkts slāpekļa oksīda un prostaciklīnam, ir spēcīgs antitrombotiska, kas arī veicina trombu veidošanos. Tālāku paplašināšanu trombocītu funkciju patoģenēzē trombotiskas mikroangiopātijas svarīgs posms ir pārkāpšana plazmas asinsreces un fibrinolīzes. Lai tas rada pieaugumu izteiksmi virsmas endotēlija šūnu audu faktoru, pēc vietējā aktivizēšanas koagulācija notiek vietās endotēlija bojājumu ar uzlabotu veidošanos un fibrīna nogulsnēšanās. Procesi fibrīns arī veicina samazinātu audu koeficients ražošanas inhibitoru - endogēno antikoagulanta proteīnus, kas pieder pie ģimenes serīna proteāzes. Turklāt, trombotiskā mikroangiopātija ir raksturīga vietēja inhibējot fibrinolīzei apgabalos, mikrovaskulāru Bojājumu amplifikācijas produktu plazminogēna aktivatora inhibitora. Tādējādi, asinsvadu endotēlija bojājums ar trombotiskas mikroangiopātijas izraisa izteiktu nelīdzsvarotības starp apkarošanas un pro-koagulants mehānismiem ar izplatību pēdējo, ka pastiprināta beidzas trombozes ar microvasculature dažādu orgānu, bet galvenokārt, nieru un CNS.

D-HUS patoģenēze ir mazāk izprotama. Lielākā daļa gadījumu ir saistītas ar narkotiku vai citu faktoru iedarbību, kas izraisa endotēlija bojājumus vai pastiprinātu mikrovaskulāru trombozi. Šīs slimības ģimenes formās asins plazmā tiek konstatēts zems C3 komponenta komponents, kas ir H-proteīna faktora deficīta rezultāts, kas regulē komplementa aktivācijas alternatīvu veidu. Šī defekta cēlonis ir vairākas mutācijas gēna faktora N. Kā rezultātā, par normatīvās iedarbības faktors H zudumu, komplementa aktivācija ir konstants, kā rezultātā bojājumu endotēlija un microthrombogenesis.

Galvenie simptomi HUS / TTP: trombocitopēnija, hemolītisko anēmiju, nieru mazspēja - ir tieši saistīti ar vnutriso-sudistym trombozi. Trombocitopēnija ir sekas aktivācijas ar sekojošu trombocītu patēriņu asinsvadu endotēlija šūnām bojāto porcijas, hemolītisko anēmiju - eritrocītu bojājums, nonākot saskarē ar trombu aizpildot microvasculature. Nieru darbības traucējumi ir saistīti ar to išēmisku bojājumu, jo perfūzijas samazināšanās ir saistīta ar intraarenālo asinsvadu trombotisku oklūziju.

Trombotiskās mikroangiopātijas patomorfoloģija

Neatkarīgi no cēloņu un pamatā esošajiem patogēniem mehānismiem visu veidu trombotiskās mikroangiopātijas morfoloģiskais modelis ir vienāds. Asinsvadu nieru patoloģija raksturīga trombotiskas mikroangiopātijas, kas raksturīgs ar kaitējumu endotēlija un asinsvadu tromboze maza kalibra arteriolu galvenais bojājumu un glomerulārās išēmijas. Galvenās morfoloģiskās īpatnības ir trombozes mikroangiopātija pietūkums endotēlija šūnām ar to atdalīšanu no bazālās membrānas, paplašinot subendothelial telpas no uzkrāšanos jaunveidotā membrānas līdzīga materiāla. Trombotiskas mikroangiopātijas ir īpaša veida asinsvadu bojājumu, kur tromboze un nekrozes no nieru artēriju un arteriolu nav pievienots šūnu infiltrāciju asinsvadu sieniņas.

Hemolītiski-urēmiskā sindroma histoloģiskais attēlojums ir atkarīgs no tā formas un pacienta vecuma. Pastāv 2 galvenie patoloģijas veidi, kurus var šķērsot. D + HUS bērniem līdz 2 gadu vecumam galvenokārt raksturo glomerulāru bojājumi. Slimības agrīnajā fāzē glomerulāru kapilāriem dominē trombi bez vai ar minimālu bojājumu artērijiem. Pēc dažiem mēnešiem lielākajā daļā glomerulām izmaiņas gandrīz izzūd, bet daži no glomeruliem ir sklerozi. Vairumā klīniski smago gadījumu tiek konstatēta fokālās kortikos nekroze. Izplatīta korticale nekroze, ko 1955. Gadā raksturo S. Gassers, tagad ir ārkārtīgi reta.

Vecākiem bērniem, pieaugušajiem un netipisku hemolītisko-urēmiskais sindroms attīstās galvenokārt rakstīt arteriolu bojājumi ar visbiežāk vietā mikroangiopātiskas procesa aferento arteriolu. Akūtas bojājumiem arteriolu apzīmēts pietūkumu un proliferāciju miointimalnyh šūnas, kas noved pie sašaurināšanos vai izdzēsti no lūmenu. Iespējamie segmentālās asinsvadu siena nekrozes vai trombozes arteriolu ar nogulsnēšanos fibrīna šajā jomā bojājumus. Hronisks process, ko raksturo uzkrāšanos asinsvadu sieniņu kolagēna šķiedru, un stiepjas miointimalnyh šūnu hiperplāzija iegūstot sākotnējo koncentrisku izkārtojums atgādina "sīpolu mizas", kas izraisa fibrotisku oklūzija kuģu lūmenu. Šīs izmaiņas noved pie papildus glomerulārās išēmijas sabrukumu glomerulārās kapilāru cilpas izpaužas ievilkšanas, sabiezēšana un deformēties kapilāru sienām. Ar arteriolārā lūmena pilnīgu iztukšošanu attīstās glomerulārā nekroze. Smagi išēmiski bojājumi glomeruliem var izraisīt fokālos korķa nekrozi. Morfoloģiskās pazīmes glomerulārās išēmijas, parasti ir apvienota pacientiem ar atipisku hemolītisko urēmisko sindromu ar trombozes glomerulārās kapilāru. Arteriolārā bojājuma formā izmaiņas attīstās arī artēriju un interlobrālo artērijās.

Trombotisko trombocitopēnisko purpuru raksturo ne tikai nieru, bet arī smadzeņu, sirds, aizkuņģa dziedzera, virsnieru zarnu noārdīšanās. Morfoloģiskās izmaiņas nieru trombotiskās trombocitopēniskās purpuras ir līdzīgas tipa arteriolu bojājumu ietvaros hemolītisko-urēmisko sindromu.

Visās trombotisku mikroangiopātijas veidiem, glomerulu bojājums ir fokusa raksturs, līdz ar to, parasti ietekmē tikai atsevišķus segmentus glomerulos. Svarīgas funkcijas trombotiskas mikroangiopātijas ir turbopropelleru sabiezējumi un glomerulu bazālās membrānas, kas var simulēt glezna mesangiocapillary glomerulonefrīts. Mezangiolizis un aneurysmal dilatācijas kapilāru un arteriolu glomeruļu atzīmēts nieru biopsijas no mazā pacientu skaita ar trombotiskas mikroangiopātijas. Imūnhistoķīmiskiem pārbaude visiem trombotiskas mikroangiopātijas veidu identificē fibrīnozu nogulšņu veidošanos un kapilāru arteriolu glomeruļu, ar trombotiskā trombocitopēniskā purpura IgG noguldījumiem var noteikt, kad hemolītiski-urēmiskais sindroms - IgM un C3 gar kapilāru sienas. Pēc tam, kad veikta akūtām formām trombotiskas mikroangiopātijas var veidot fokusa segmentālo glomerulosklerozes, kas parasti tiek konstatēta pacientiem ar ilgu persistējošas hipertensijas.

Trombotisko mikroangiopātiju klasifikācija

I. Primārās formas:

• Hemolītiski-urēmiskais sindroms
  • Tipisks
  • Netipisks
  • Iedzimta
• Trombotiskā trombocitopēniskā purpura
  • Strauji
  • Hroniska atkārtota
  • Iedzimta

II. Sekundārās formas, kas saistītas ar: grūtniecību un dzemdībām (preeklampsija-eklampsija, HELLP-sindroms)

• ļaundabīga hipertensija
• sistēmiskas slimības (sistēmiska sarkanā vilkēde, sistēmiska sklerodermija)
• antifosfolipīdu sindroms
• ļaundabīgi audzēji
• orgānu un audu transplantācija
• HIV infekcija
• zāļu terapija
• citas slimības un stāvokļi (pankreatīts, glomerulonefrīts,
• aortokoronārs apvedceļš, mākslīgie sirds vārsti)

[1], [2], [3], [4]