Terciārais sifiliss: simptomi un komplikācijas

Terciārais sifiliss ir Treponema pallidum infekcijas vēlīna, simptomātiska fāze, kas attīstās gadus vai gadu desmitus pēc sākotnējās inficēšanās, ja ārstēšana netiek ārstēta vai ir nepietiekama. Šajā stadijā tiek skarti dažādi orgāni un sistēmas: āda un mīkstie audi (gumatozā forma), sirds un asinsvadu sistēma (kardiovaskulārā forma, visbiežāk sifilisks aortīts un tā sekas) un nervu sistēma (vēlīns neirosifiliss). Pašreizējās vadlīnijas uzsver: pat ja ir aizdomas par terciāro sifilisu, nekavējoties jāsāk diagnostiskā pārbaude un ārstēšana. [1]

Epidemioloģiski terciārā stadija tagad ir retāk sastopama nekā pirmsantibiotiku laikmetā; tomēr, ņemot vērā sifilisa kopējās sastopamības pieaugumu Eiropā un pasaulē, klīnicisti atkal biežāk novēro vēlīnas komplikācijas. 2023. gadā Eiropas Savienības un Eiropas Ekonomikas zonas valstīs tika reģistrēts 41 051 apstiprināts sifilisa gadījums (9,9 uz 100 000 iedzīvotāju), kas ir par 13% vairāk nekā 2022. gadā; šī tendence palielina to pacientu skaitu, kuri potenciāli var sasniegt vēlīnu stadiju bez ārstēšanas. [2]

Ir svarīgi atšķirt "vēlo latento" sifilisu (seroloģiski aktīvu, bet asimptomātisku stadiju) no "terciārā" sifilisa (ar orgānu bojājumiem). Tas nosaka gan ārstēšanas shēmu, gan nepieciešamību pēc cerebrospinālā šķidruma testēšanas un papildu instrumentālām metodēm. Saskaņā ar ASV vadlīnijām visiem pacientiem ar terciāro sifilisu pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicams veikt jostas punkciju, jo, atklājot neirosifilisu, ārstēšanas stratēģija mainās. [3]

Dzīvībai bīstamas komplikācijas ir sifiliska aortas slimība ar augšupejošu aortas aneirismu un vārstuļu regurgitāciju, smagas vēlīna neirosifilisa formas un iekšējo orgānu destruktīvas smaganas. Pat šajā stadijā antibakteriālā terapija kavē patogēna aktivitāti un novērš turpmāku audu bojāeju, taču ne vienmēr spēj novērst jau nodarīto kaitējumu. Tas uzsver agrīnas diagnostikas un ilgstošas novērošanas vērtību pēc ārstēšanas. [4]

Kas notiek terciārā sifilisa gadījumā: patogeneze un mērķi

Terciārā sifilisa patoģenēze ietver ilgstošu Treponema pallidum pastāvēšanu ar hronisku granulomatozu iekaisumu. Gumba ir raksturīgs fokāls bojājums ar nekrotisku centru un granulācijas audu izciļņu; tas var rasties ādā, kaulos, aknās, augšējos elpceļos un praktiski jebkurā orgānā, pakāpeniski iznīcinot un deformējot audus. Gumbas bieži ir vienfokālas, aug lēni un attēlveidošanā var atdarināt audzēju. [5]

Kardiovaskulārā forma galvenokārt skar augšupejošo aortu: sifilitiskais mezoaortīts izraisa koronāro artēriju atveru paplašināšanos, aneirismas veidošanos, kā arī stenozi un aortas regurgitāciju. Lai gan šī komplikācija ir kļuvusi reta, mūsdienu klīniskajā praksē tiek aprakstīti gadījumi ar aortas plīsuma draudiem un kombināciju ar neirosifilisu — atgādinājums, ka "klasiskais" stāvoklis joprojām ir aktuāls, ja infekcija ilgstoši nav ārstēta. [6]

Vēlīns neirosifiliss ir plašs termins, kas aptver visu, sākot no parenhimatozām formām (progresējoša paralīze, tabes dorsalis) līdz meningovaskulāriem bojājumiem, insultiem relatīvi jauniem pacientiem un hronisku kognitīvo spēju pasliktināšanos. Neirosifiliss var rasties jebkurā stadijā, bet ar ilgstošu neārstētu progresēšanu bojājumu iespējamība un smagums palielinās. Klīniskais spektrs svārstās no galvassāpēm un redzes traucējumiem līdz ataksijai un demencei. [7]

Terciārās stadijas imunopatoloģiskais fons izskaidro divus galvenos klīniskos faktus: pirmkārt, simptomi bieži progresē gadu gaitā un tiek maskēti kā citas slimības (vaskulīts, audzēji, deģeneratīvas slimības); otrkārt, antibakteriālā terapija aptur treponēmu aktivitāti, bet ne vienmēr novērš esošos strukturālos bojājumus (piemēram, poststenotiskas izmaiņas aortā vai neironu zudumu). Tam nepieciešama daudznozaru vadība: infekcijas slimību speciālists, kardiologs, asinsvadu ķirurgs, neirologs. [8]

Klīniskās formas un galvenās pazīmes

Trīs terciārā sifilisa "līnijas" ir gummatoza, kardiovaskulārais un vēlīnais neirosifiliss. Gummatozā forma izpaužas kā nesāpīgi vai mēreni sāpīgi mezgliņi un infiltrāti, kas ir pakļauti sadalīšanās riskam un čūlu veidošanās procesam ar blīvām malām; bojājumi bieži ir atsevišķi, bet var būt vairāki un skart dažādus orgānus. Augšējo aukslēju un deguna starpsienas bojājums var izraisīt perforāciju un deformāciju. [9]

Kardiovaskulārā forma parasti izpaužas ar aortas regurgitācijas pazīmēm (elpas trūkums, nogurums, pulsācijas fenomeni), sāpēm krūtīs aortas paplašināšanās dēļ vai išēmiju koronāro artēriju stenozes dēļ. Instrumentālā izmeklēšana atklāj aortas saknes paplašināšanos, augšupejošu aortas aneirismu un dažreiz aktīva iekaisuma pazīmes, pamatojoties uz pozitronu emisijas tomogrāfiju/datortomogrāfiju. [10]

Vēlīnā neirosifilisa gadījumā satraucoši ir pastāvīgas galvassāpes, redzes un dzirdes traucējumi, ataksija, parestēzija, neiropātiskas sāpes, sfinktera disfunkcija, insults jaunībā un progresējošas kognitīvās un uzvedības izmaiņas. Dažos gadījumos acu un ausu sifiliss "pavada" neirosifilisa formu, un tam nepieciešama tāda pati agresīva ārstēšanas shēma kā neirosifilisa gadījumā. [11]

Atsevišķa izpausmju grupa ir iekšējo orgānu (aknu, liesas, kaulu audu) "reti sastopami smaganu veidojumi", kas atdarina audzējus vai specifiskas infekcijas. Pēdējos gados ir aprakstīti klīniski aknu un kaulu smaganu gadījumi cilvēkiem ar imūndeficītu, kas uzsver nepieciešamību mērķtiecīgi meklēt sifilisu "neskaidra bojājuma" diferenciāldiagnozē. [12]

1. tabula. Terciārais sifiliss: formas un galvenās klīniskās pazīmes

Veidlapa	Tipiskas "bākas"	Kas jāņem vērā pārbaudes laikā
Gummatous	Mezgli/infiltrāti, kam ir tendence sadalīties; deguna/aukslēju deformācijas	Bojājumu ultraskaņa/MRI/DT; šaubu gadījumā biopsija
Sirds un asinsvadu	Elpas trūkums, aortas regurgitācija, sāpes krūtīs	Ehokardiogrāfija, aortas datortomogrāfijas angiogrāfija, PET/KT
Vēls neirosifiliss	Galvassāpes, ataksija, kognitīvo spēju pasliktināšanās, insults	Jostas punkcija, smadzeņu MRI, oftalmo-/otorevīzija

Diagnostika: soli pa solim algoritms ar uzsvaru uz perēkļiem

Pirmais solis ir seroloģiski apstiprināt procesa sifilisko raksturu: treponēmisko testu un kvantitatīva netreponēmiskā testa kombinācija sākotnējam titram. Terciārajā stadijā netreponēmiskie titri var būt zemi, taču to dinamika kalpo kā vadlīnija ārstēšanas efektivitātei, tāpēc kvantitatīvs titrs vienmēr ir nepieciešams. [13]

Otrais solis ir nervu sistēmas novērtēšana. Saskaņā ar ASV vadlīnijām visiem pacientiem ar terciāro sifilisu pirms ārstēšanas jāpārbauda cerebrospinālais šķidrums; ja tiek konstatētas cerebrospinālā šķidruma novirzes, ārstēšana tiek veikta saskaņā ar neirosifilisa shēmu. Tas ir ļoti svarīgi: ārstēšanas shēmas un ilgums atšķiras, un rezultāti ir labāki, ja neirosifiliss tiek atpazīts pirms "nepiemērota" režīma noteikšanas. [14]

Trešais solis ir orgānu bojājumu instrumentāla pārbaude. Ja ir aizdomas par kardiovaskulāru formu, tiek veikta ehokardiogrāfija (regurgitācijas un aortas saknes izmēra novērtēšana) un aortas datortomogrāfija-angiogrāfija; ja ir norādīts, tiek veikta pozitronu emisijas tomogrāfija/datortomogrāfija, lai atklātu sienas iekaisumu. Gummatozi perēkļi tiek novērtēti, izmantojot ultraskaņu vai magnētiskās rezonanses attēlveidošanu; ja rodas šaubas, tiek veikta biopsija. [15]

Ceturtais solis ir vienlaicīgu infekciju un riska faktoru skrīnings. Visiem pacientiem tiek veikta cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) pārbaude; ja rezultāts ir negatīvs un risks ir augsts, tiek apspriesta HIV infekcijas profilakse neaizsargātiem pacientiem. Ja nepieciešams, tiek iekļauta vīrusu hepatīta un citu seksuāli transmisīvo infekciju pārbaude. Pēc tam tiek izstrādāts uzraudzības plāns ar seroloģiskiem kontroles punktiem. [16]

2. tabula. Minialgoritms terciārā sifilisa diagnostikai

Solis	Darbība	Par ko
1	Divkārša seroloģija ar kvantitatīvu titru	Apstipriniet sifilisu un iegūstiet nulles punktu
2	Jostas punkcija	Izslēgt/apstiprināt neirosifilisu un izvēlēties ārstēšanas shēmu
3	Orgānu bojājumu instrumentāla pārbaude	Plānot ārstēšanu (sirds ķirurģija, onkodiagnostika utt.)
4	Vienlaicīgu infekciju skrīnings, uzraudzības plāns	Visaptveroša drošības un rezultātu pārvaldība

Diferenciālā diagnoze: no "pseidotūmora" līdz vaskulītam

Gummatozi bojājumi ir jānošķir no ļaundabīgiem audzējiem, tuberkulozes, dziļām mikozēm, sarkoidozes un granulomatoza vaskulīta. Var palīdzēt biopsija (granulomatozs iekaisums ar nekrozi), seroloģija sifilisa noteikšanai un bojājuma regresija pēc etiotropiskas ārstēšanas — raksturīga gummu pazīme. [17]

Kardiovaskulāro formu diferencē no deģeneratīvām aneirismām, vaskulīta (tostarp milzu šūnu arterīta) un iedzimtas aortopātijas. Diagnozi nosaka pacienta vecums, vienlaicīgi sifilisa simptomi un pozitīva seroloģija; PET/CT un dinamika ārstēšanas laikā palīdz apstiprināt iekaisuma aktivitāti. [18]

Vēlīns neirosifiliss jānošķir no neirodeģeneratīvām slimībām (Alcheimera slimības, frontotemporālās deģenerācijas), iekaisuma un asinsvadu bojājumiem. Galvenie faktori ir cerebrospinālā šķidruma izmaiņas, treponēmu marķieri cerebrospinālajā šķidrumā un reakcija uz penicilīna terapiju. Šaubu gadījumā neirosifilisa ārstēšana ir vēlamā pieeja, jo kavēšanās palielina neatgriezenisku bojājumu risku. [19]

Visbeidzot, vienmēr tiek ņemta vērā formu kombinācijas iespējamība: vienam pacientam var pastāvēt gan sifilītisks aortīts, gan neirosifiliss, kas nosaka kombinētu plānu — etiotropisku terapiju, kā arī kardio-/neironu uzraudzību un, ja nepieciešams, aortas operāciju. [20]

3. tabula. Diferenciāldiagnostika pa “filiālēm”

Filiāle	Līdzīgi apstākļi	Kāda ir atšķirība?
Gummas	Audzēji, tuberkuloze, dziļas mikozes, sarkoidoze	Biopsija, seroloģija, regresija uz penicilīnu
Aorta	Deģeneratīvas aneirismas, vaskulīts, Marfāna sindroms	Aortas saknītes iesaistīšanās, PET/CT, seroloģija
Nervu sistēma	Neirodeģenerācija, vaskulīts, infekcijas	Cerebrospinālais šķidrums (VDRL/treponēmiskie testi), MRI, atbildes reakcija uz terapiju

Ārstēšana

Pamatprincips: pirms ārstēšanas uzsākšanas "kā terciāras slimības", pārliecinieties, ka nav neirosifilisa — tas nosaka shēmas izvēli. Visiem pacientiem, kuriem ir aizdomas par terciāro sifilisu, tiek veikta jostas punkcija; ja tiek konstatētas cerebrospinālā šķidruma novirzes, shēma tiek mainīta uz neirosifilisa shēmu. Šī pieeja samazina nepietiekamas ārstēšanas un atkārtotu kursu risku. [21]

Ja cerebrospinālā šķidruma dati nav ievērojami un gadījums ir smaganu vai kardiovaskulārs bez neironu iesaistes, standarta ārstēšana ASV ir benzatīna benzilpenicilīns 2,4 miljoni starptautisko vienību intramuskulāri reizi nedēļā 3 nedēļas (kopā 7,2 miljoni starptautisko vienību). Šī ir vēlīna sifilisa ārstēšanas shēma, ko lieto "neirālu" terciāro formu gadījumā. Ārstēšanas rezultātā smaganas parasti izzūd dažu nedēļu vai mēnešu laikā. [22]

Neirosifilisa, okulāra vai auss sifilisa gadījumā 10–14 dienas intravenozi ievada lielas ūdenī šķīstoša benzilpenicilīna devas (Slimību kontroles un profilakses centru standarta shēma); pēc tam saskaņā ar ASV ieteikumiem var pievienot 1–3 nedēļas benzatīna benzilpenicilīna injekcijas 2,4 miljonu starptautisko vienību apmērā, lai "izlīdzinātu" kopējo terapijas ilgumu. Apvienotajā Karalistē nepanesības gadījumā ir atļautas arī alternatīvas – ceftriaksons 2 grami intramuskulāri/intravenozi 10–14 dienas – pēc speciālista ieskatiem. [23]

Apvienotās Karalistes 2024. gada vadlīnijās īpaši norādīta kortikosteroīdu loma neirosifilisa gadījumā: prednizolons 40–60 miligrami vienu reizi dienā 3 dienas, sākot lietot 24 stundas pirms antibiotiku lietošanas, lai mazinātu iekaisuma saasināšanās risku. Tas ir īpaši svarīgi acu un ausu sifilisa gadījumā, kad pietūkums un iekaisums var pasliktināt redzi vai dzirdes zudumu. Lēmumu pieņem speciālists, pamatojoties uz riska/ieguvuma attiecību. [24]

Gadījumos, kad sievietēm, kuras nav grūtnieces, ir patiesa alerģija pret penicilīnu un nav neirosifilisa, tiek apspriestas alternatīvas shēmas: doksiciklīns 200 miligrami divas reizes dienā 28 dienas vai amoksicilīns 2 grami trīs reizes dienā plus probenecīds 500 miligrami četras reizes dienā 28 dienas (Apvienotās Karalistes vadlīnijas). Tomēr pierādījumu bāze ir vājāka nekā penicilīna gadījumā; seroloģiskā uzraudzība ir obligāta. Grūtniecēm alternatīvu nav; ir indicēta desensibilizācija un ārstēšana ar penicilīnu. [25]

Sirds un asinsvadu terciāro sifilisu kopīgi ārstē kardiologi un asinsvadu ķirurgi. Antibiotikas ārstē infekciju, bet nenovērš mehāniskās sekas: aortas paplašināšanos, vārstuļu nepietiekamību vai koronāro artēriju stenozi. Ķirurģiska korekcija (vārstuļu/aortas endoprotezēšana) bieži vien ir nepieciešama pēc infekcijas izārstēšanas vai vienlaikus neatliekamās palīdzības gadījumos. Daži centri sirds un asinsvadu formas gadījumā dod priekšroku penicilīna "neiroshēmas" terapijai; tas tiek izlemts individuāli. [26]

Ādas un orgānu smaganu bojājumi bieži vien ievērojami uzlabojas pirmajos ārstēšanas mēnešos; lieliem defektiem bieži nepieciešama rekonstruktīvā ķirurģija vai LOR korekcija (piemēram, deguna starpsienas perforācijas vai aukslēju defektu gadījumos). Biopsijas monitorēšana parasti nav nepieciešama, ja ar pareizu ārstēšanas shēmu tiek panākta klīniska un radioloģiska regresija. [27]

Vēlākos posmos rodas arī Jariša-Herksheimera reakcija — akūta stāvokļa pasliktināšanās pirmajā terapijas dienā (drudzis, drebuļi, tahikardija, pastiprinātas sāpes). Tā parasti ir pašlimitējoša un prasa simptomātisku atbalstu; neiro-, okulāro un dzirdes formu gadījumā ir loģiski iepriekš apspriest īsu steroīdu kursu, kā iesaka Britu asociācija [28].

Pēc terciārā sifilisa ārstēšanas seroloģiskā uzraudzība tiek veikta standarta punktos (parasti pēc 6, 12 un 24 mēnešiem), novērtējot netreponemālā titra četrkāršu samazināšanos. Tomēr ļoti vēlīnās formās progresēšana var būt lēnāka, un dažiem pacientiem saglabājas "serofasts". Svarīgāka ir bojājumu klīniskā un instrumentālā stabilizācija un recidīva pazīmju neesamība. Ja rodas šaubas, tiek apsvērta atkārtota cerebrospinālā šķidruma novērtēšana un atkārtota terapija. [29]

Visbeidzot, ārstēšana ietver vairāk nekā tikai antibiotikas. Vienmēr tiek iekļauta cilvēka imūndeficīta vīrusa un citu seksuāli transmisīvo infekciju pārbaude, partneri tiek informēti un tiek izstrādāts sekundārās profilakses un uzraudzības plāns, īpaši sirds un asinsvadu sistēmas bojājumu gadījumā (atkārtota ehokardiogrāfija/datortomogrāfija-angiogrāfija aortā saskaņā ar grafiku). Šī starpdisciplinārā pieeja uzlabo ilgtermiņa prognozi. [30]

4. tabula. Terapijas vadlīnijas pēc formas

Klīniskā situācija	Pamata shēma	Turklāt
Gumbas/kardiovaskulāras (bez neirosifilisa)	Benzatīna-benzilpenicilīns 2,4 miljoni vienību intramuskulāri nedēļā × 3 (kopā 7,2 miljoni vienību)	Seroloģija 6-12-24 mēneši; kardioformas gadījumā - sirds ķirurga novērošana
Neirosifiliss/acs/auss	Ūdenī šķīstošs benzilpenicilīns intravenozi 10–14 dienas; pēc tam 1–3 nedēļas intramuskulāras injekcijas pa 2,4 miljoniem vienību.	Apsveriet īslaicīgu steroīdu kursu; MRI/oftalmoloģisko/otorinolaringoloģijas monitoringu.
Penicilīna nepanesība (negrūtniecēm)	Ceftriaksons 2 g intramuskulāri/intravenozi 10–14 dienas (neiroforma) vai doksiciklīns/amoksicilīns+probenecīds 28 dienas (nineiroforma)	Stingra efektivitātes kontrole; grūtniecēm paredzēts tikai penicilīns

Komplikācijas un prognoze: kas mainās pēc ārstēšanas

Bez ārstēšanas terciārais sifiliss izraisa smagas sekas: aortas aneirismas plīsumu, progresējošu sirds mazspēju ar aortas regurgitāciju, insultus un neatgriezeniskus kognitīvus traucējumus, kā arī kaulu un mīksto audu bojājumus. Pasaules Veselības organizācija skaidri norāda: terciārā fāze var ietekmēt smadzenes, nervus, acis, aknas, sirdi, asinsvadus, kaulus un locītavas un var pat izraisīt nāvi. [31]

Pēc atbilstošas penicilīna terapijas prognoze ir atkarīga no jau esošo strukturālo bojājumu apmēra. Smaganas parasti regresē, rējas un pārstāj progresēt; neiroloģiskie deficīti var stabilizēties vai daļēji uzlaboties, bet ne vienmēr ir pilnībā atgriezeniski; aortopātijai nepieciešams atsevišķs sirds ķirurģisks risinājums un mūža uzraudzība. [32]

Vēlīnās formās seroloģiskā "līkne" samazinās lēnāk nekā agrīnās formās; četrkārša samazinājuma neesamība stingrā laika posmā nenozīmē neveiksmi, ja ir klīniska un instrumentāla iedarbība un ir izslēgta atkārtota inficēšanās. Apšaubāmos gadījumos tiek veikta atkārtota cerebrospinālā šķidruma izmeklēšana un apspriesta atkārtota terapija. [33]

Iedzīvotāju līmenī terciāro formu sastopamības samazināšanās tiek panākta, pateicoties agrīnai diagnostikai un penicilīna pieejamībai. Kopējā saslimstības līmeņa pieaugums Eiropā ir signāls, ka jāpastiprina skrīnings un nosūtījumi, lai novērstu pacientu pazušanu no novērošanas un vēlīnu komplikāciju attīstību gadus vēlāk. [34]

Profilakse un uzraudzība: kā novērst vēlīnās formas

Terciārā sifilisa profilakse ietver agrīnu atklāšanu un ārstēšanu agrīnās stadijās. Praksē tas nozīmē zemu slieksni jebkādu čūlaino/izsitumu sindromu testēšanai, regulāru riska grupu skrīningu, partneru informēšanu un ātru piekļuvi penicilīnam. Šie principi ir iekļauti starptautiskajās vadlīnijās un joprojām ir labākā "vakcīna" pret vēlīnām komplikācijām. [35]

Pacientiem ar vēlīnām formām tiek izstrādāts uzraudzības plāns: seroloģija 6, 12 un 24 mēnešos, perēkļu klīniskā un instrumentālā uzraudzība (ehokardiogrāfija/datortomogrāfija-angiogrāfija kardioformai; MRI un neiroloģiskie izmeklējumi neiroformai; smaganu gadījumā regresijas klīniska un radioloģiska novērtēšana). Ja dinamika nav redzama vai simptomi atkārtojas, tiek veikta neplānota novērtēšana. [36]

Medicīnas komandas iepriekš apspriež Jariša-Herksheimera reakcijas iespējamību, nosaka simptomātisku atbalstu un neiro-/okulāro/otomorfisko sindromu gadījumā īslaicīgu profilaktisku steroīdu kursu saskaņā ar Lielbritānijas vadlīnijām. Pacients tiek informēts par stāvokļa pasliktināšanās pazīmēm (neiroloģisko deficītu pasliktināšanās, jaunas sāpes krūtīs, spiedoša sajūta krūtīs, redzes/dzirdes pasliktināšanās), kurām nepieciešama tūlītēja medicīniskā palīdzība. [37]

Visbeidzot, visiem pacientiem tiek veikta cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) pārbaude; ja rezultāts ir negatīvs un pastāv ievērojams risks, tiek apspriesta HIV profilakse, jo kombinētā profilakse samazina koinfekciju slogu un uzlabo ilgtermiņa rezultātus. Tā ir daļa no visaptverošas aprūpes cilvēkiem ar seksuāli transmisīvām infekcijām. [38]