Sistēmiskās iekaisuma reakcijas sindroms un sepse

Iekaisums ir tipiska aizsargreakcija pret lokāliem bojājumiem. Uzskatu evolūcija par iekaisuma būtību lielā mērā atspoguļo fundamentālu vispārējo bioloģisko koncepciju attīstību par organisma reakciju uz kaitīgo faktoru iedarbību. Jaunu datu vispārināšana ir ļāvusi sasniegt kvalitatīvi jaunu izpratnes līmeni par iekaisumu kā vispārēju patoloģisku procesu, kas ir daudzu kritisku stāvokļu, tostarp sepses, smagu apdegumu un mehānisku traumu, destruktīva pankreatīta u.c., patogenēzes pamatā.

Mūsdienu iekaisuma koncepciju galvenais saturs

Iekaisumam ir adaptīvs raksturs, ko izraisa organisma aizsargmehānismu reakcija uz lokāliem bojājumiem. Klasiskās lokāla iekaisuma pazīmes - hiperēmija, lokāla temperatūras paaugstināšanās, pietūkums, sāpes - ir saistītas ar:

• postkapilāro venulu endotēlija šūnu morfofunkcionālā pārstrukturēšana,
• asins recēšana postkapilārajās venulās,
• leikocītu adhēzija un transendoteliālā migrācija,
• komplementa aktivācija,
• kininoģenēze,
• arteriolu paplašināšanās,
• tuklo šūnu degranulācija.

Īpašu vietu iekaisuma mediatoru vidū ieņem citokīnu tīkls, kas kontrolē imūnās un iekaisuma reaktivitātes īstenošanas procesus. Galvenie citokīnu ražotāji ir T šūnas un aktivētie makrofāgi, kā arī dažādā mērā cita veida leikocīti, postkapilāro venulu endotēliocīti, trombocīti un dažādi stromas šūnu veidi. Citokīni galvenokārt darbojas iekaisuma perēklī un reaģējošajos limfoīdos orgānos, galu galā veicot vairākas aizsargfunkcijas.

Nelielos daudzumos mediatori spēj aktivizēt makrofāgus un trombocītus, stimulējot adhēzijas molekulu atbrīvošanos no endotēlija un augšanas hormona veidošanos. Attīstošo akūtās fāzes reakciju kontrolē iekaisuma mediatori interleikīni IL-1, IL-6, IL-8, TNF, kā arī to endogēnie antagonisti, piemēram, IL-4, IL-10, IL-13, šķīstošie TNF receptori, ko sauc par pretiekaisuma mediatoriem. Normālos apstākļos līdzsvara saglabāšana starp iekaisuma un pretiekaisuma mediatoriem rada priekšnoteikumus brūču dzīšanai, patogēno mikroorganismu iznīcināšanai un homeostāzes uzturēšanai. Sistēmiskās adaptīvās izmaiņas akūtā iekaisumā ietver:

• neiroendokrīnās sistēmas stresa reaktivitāte,
• drudzis,
• neitrofilu izdalīšanās asinsritē no asinsvadu un kaulu smadzeņu depo,
• palielināta leikopoēze kaulu smadzenēs,
• Akūtas fāzes olbaltumvielu hiperprodukcija aknās,
• vispārinātu imūnās atbildes formu attīstība.

Galveno iekaisumu veicinošo citokīnu normālā koncentrācija asinīs parasti nepārsniedz 5–10 pg/ml. Smaga lokāla iekaisuma vai tā gaitu ierobežojošo mehānismu mazspējas gadījumā daži no citokīniem – TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, γ-INF – var iekļūt sistēmiskajā asinsritē, radot tālas iedarbības efektus ārpus primārā perēkļa. Šādos gadījumos to saturs asinīs var desmitiem un pat simtiem reižu pārsniegt normālās vērtības. Ja regulējošās sistēmas nespēj uzturēt homeostāzi, sāk dominēt citokīnu un citu mediatoru destruktīvā iedarbība, kas noved pie kapilāru endotēlija caurlaidības un funkcijas traucējumiem, DIC sindroma sākuma, attālu sistēmiska iekaisuma perēkļu veidošanās un orgānu disfunkcijas attīstības. Sistēmiskā iekaisuma sekundārie humorālie faktori ietver praktiski visas zināmās endogēnās bioloģiski aktīvās vielas: enzīmus, hormonus, vielmaiņas produktus un regulatorus (kopā vairāk nekā 200 bioloģiski aktīvo vielu).

Mediatoru kombinētā iedarbība veido sistēmiskās iekaisuma reakcijas sindromu (SIRS).

Tās attīstībā sāka izšķirt trīs galvenos posmus.

1. posms. Citokīnu lokāla ražošana, reaģējot uz infekciju

Īpašu vietu iekaisuma mediatoru vidū ieņem citokīnu tīkls, kas kontrolē imūnās un iekaisuma reaktivitātes īstenošanas procesus. Galvenie citokīnu ražotāji ir T šūnas un aktivētie makrofāgi, kā arī dažādā mērā cita veida leikocīti, postkapilāro venulu endotēliocīti (PCV), trombocīti un dažādi stromas šūnu veidi. Citokīni galvenokārt darbojas iekaisuma perēklī un reaģējošo limfoīdo orgānu teritorijā, un galu galā veic vairākas aizsargfunkcijas, piedaloties brūču dzīšanas procesos un ķermeņa šūnu aizsardzībā no patogēniem mikroorganismiem.

2. posms: neliela daudzuma citokīnu izdalīšanās sistēmiskajā asinsritē

Neliels mediatoru daudzums spēj aktivizēt makrofāgus, trombocītus, adhēzijas molekulu atbrīvošanos no endotēlija un augšanas hormona veidošanos. Attīstošo akūtās fāzes reakciju kontrolē iekaisuma mediatori (interleikīni IL-1, IL-6, IL-8, audzēja nekrozes faktors (TNF) utt.) un to endogēnie antagonisti, piemēram, IL-4, IL-10, IL-13, šķīstošie TNF receptori utt., kurus sauc par pretiekaisuma mediatoriem. Normālos apstākļos saglabājot līdzsvaru un kontrolētas attiecības starp iekaisuma un pretiekaisuma mediatoriem, tiek radīti priekšnoteikumi brūču dzīšanai, patogēno mikroorganismu iznīcināšanai un homeostāzes uzturēšanai. Sistēmiskās adaptīvās izmaiņas akūta iekaisuma laikā ietver neiroendokrīnās sistēmas stresa reaktivitāti, drudzi, neitrofilu atbrīvošanos asinsritē no asinsvadu un kaulu smadzeņu depo, palielinātu leikopoēzi kaulu smadzenēs, akūtās fāzes olbaltumvielu hiperprodukciju aknās un vispārinātu imūnās atbildes formu attīstību.

3. posms. Iekaisuma reakcijas vispārināšana

Smaga iekaisuma vai tā sistēmiskas mazspējas gadījumā daži citokīnu veidi TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, transformējošais augšanas faktors ß, IFN-γ (vīrusu infekciju gadījumā) var iekļūt sistēmiskajā asinsritē un uzkrāties tur tādā daudzumā, kas ir pietiekams, lai īstenotu to tālas darbības efektus. Regulējošo sistēmu nespējas uzturēt homeostāzi gadījumā sāk dominēt citokīnu un citu mediatoru destruktīvā iedarbība, kas noved pie kapilāru endotēlija caurlaidības un funkcijas traucējumiem, DIC sindroma sākuma, attālu sistēmiska iekaisuma perēkļu veidošanās un mono- un poliorganisko disfunkciju attīstības. Jebkuri homeostāzes traucējumi, ko imūnsistēma var uztvert kā kaitīgus vai potenciāli kaitīgus, acīmredzot var darboties arī kā sistēmisku bojājumu faktori.

Šajā SVR sindroma stadijā, no pro- un pretiekaisuma mediatoru mijiedarbības viedokļa, ir iespējams nosacīti atšķirt divus periodus.

Pirmais, sākotnējais periods ir hiperiekaisuma periods, kam raksturīga ārkārtīgi augstas proinflammatorisku citokīnu, slāpekļa oksīda, koncentrācijas izdalīšanās, ko pavada šoka attīstība un agrīna vairāku orgānu mazspējas sindroma (MOS) veidošanās. Tomēr jau šajā brīdī notiek kompensējoša pretiekaisuma citokīnu izdalīšanās, to sekrēcijas ātrums, koncentrācija asinīs un audos pakāpeniski palielinās, paralēli samazinoties iekaisuma mediatoru saturam. Attīstās kompensējoša pretiekaisuma reakcija, kas apvienojumā ar imūnkompetentu šūnu funkcionālās aktivitātes samazināšanos - "imūnās paralīzes" periods. Dažiem pacientiem ģenētiskas determinācijas vai vides faktoru ietekmētas reaktivitātes dēļ nekavējoties tiek reģistrēta stabilas pretiekaisuma reakcijas veidošanās.

Fundamentālās atšķirības starp sistēmisko iekaisumu un "klasisko" iekaisumu izpaužas sistēmiskas reakcijas attīstībā uz primārajām izmaiņām. Šajā gadījumā proinflamatoriskie mehānismi zaudē savu aizsargājošo funkciju lokalizēt bojājumu faktorus un paši kļūst par patoloģiskā procesa galveno virzītājspēku.

Iekaisuma mediatoru uzkrāšanās asinīs un ar to saistītās klīniskās izmaiņas tiek uzskatītas par SIRS. Ideju formalizācija par iekaisuma būtību SIRS veidā zināmā mērā bija nejauša; sepses sindroma jēdziens tika ieviests, klīnisko pētījumu laikā mēģinot precīzāk definēt pacientu grupu ar sepsi. Nākamais solis bija izšķirošs - strādājot pie sepses definēšanas uzdevuma, 1991. gada Amerikas Krūškurvja Ārstu koledžas/Kritiskā Aprūpes Medicīnas biedrības konsensa konferencē, pamatojoties uz fundamentāliem pētījumiem iekaisuma jomā, tika formulēts SIRS jēdziens, uzsverot tā nespecifiskumu.

Sepses patoģenēze

Sepses patogenēzes figurālu definīciju 20. gadsimta 30. gados formulēja I. V. Davydovskis: “Infekcijas slimība ir savdabīgs divpusējas aktivitātes atspoguļojums; tai nav nekā kopīga ne ar banālu intoksikāciju, ne ar “agresora” uzbrukumu, izmantojot toksiskas vielas.”

Infekcijas cēloņi jāmeklē organisma fizioloģijā, nevis mikroba fizioloģijā."

21. gadsimtā (2001. gadā) šī definīcija tika atspoguļota PIRO koncepcijā, kas ierosina 4 saiknes sepses patogenezē. Predispozīcija, tostarp dažādi ģenētiskie faktori (Toll līdzīgo receptoru ģenētiskais polimorfisms, IL-1, TNF, CD14 gēnu kodēšanas polimorfisms u.c.), vienlaicīgu slimību klātbūtne, imūnsupresija, vecuma faktors, infekcija, patogenitātes faktori, bojājuma lokalizācija, organisma reakcija uz infekciju - SVR sindroms un orgānu disfunkcija.

PIRO koncepcija

Faktors	Raksturīgs
Nosliece	Vecums, ģenētiskie faktori, vienlaicīgas slimības, imūnsupresīva ārstēšana utt.
Infekcija (infekcija)	Infekcijas izraisītāja avota lokalizācija
Atbilde	Infekcijas procesa klīniskās izpausmes (piemēram, ķermeņa temperatūra, sirdsdarbības ātrums, leikocitozes pakāpe, prokalcitonīna koncentrācija, C-reaktīvā proteīna līmenis)
Orgānu disfunkcija	S0FA skala tiek izmantota, lai novērtētu orgānu disfunkcijas pakāpi.

Eksperimentāli pētījumi par sepses attīstības patofizioloģiskajiem mehānismiem 20. gadsimta beigās ļāva secināt, ka vairāku orgānu disfunkcija sepses gadījumā ir agrīnas un pārmērīgas proinflammatorisku citokīnu (“pārmērīga SIRS”) veidošanās sekas, reaģējot uz infekciju, taču anticitokīnu terapijas neveiksmes ir apšaubījušas šo koncepciju.

“Jaunā” patofizioloģiskā koncepcija (“haosa teorija”, Dž. Māršals, 2000) ierosina dažādus mijiedarbojošos pro- un pretiekaisuma mehānismus. “Sistēmiskās iekaisuma reakcijas pamatā ir ne tikai un ne tik daudz pro- un pretiekaisuma mediatoru darbība, bet gan svārstīga daudzsistēmu mijiedarbība, sistēmiskās iekaisuma reakcijas sindroms sepsē nav monotona reakcija, bet gan haosa simfonija”, un “sepse smaguma noteicošais faktors ir imunitātes nelīdzsvarotība un visu endogēno pretinfekcijas aizsardzības mehānismu nomākšana”.

Sistēmiskā iekaisuma aktivācija sepsē sākas ar makrofāgu aktivāciju. Mediators starp makrofāgu un mikroorganismu (infektoru) ir tā sauktie Toll līdzīgie receptori (TLR), kuru katrs apakštips mijiedarbojas ar noteiktas patogēnu grupas patogenitātes faktoriem (piemēram, 2. tipa TLR mijiedarbojas ar peptidglikānu, lipoteihoīnskābi, sēnīšu šūnu sieniņu utt., 4. tipa TLR - ar gramnegatīvu baktēriju lipopolisaharīdu).

Gramnegatīvās sepses patoģenēze ir vislabāk pētīta. Kad gramnegatīvo baktēriju šūnu sieniņas lipopolisaharīds (LPS) nonāk sistēmiskajā asinsritē, tas saistās ar lipopolisaharīdu saistošo proteīnu (LPS-BP), kas pārnes LPS uz makrofāgu CD14 receptoriem, 1000 reižu pastiprinot makrofāgu reakciju uz LPS. CD14 receptors kompleksā ar TLR4 un MD2 proteīnu caur vairākiem starpniekiem izraisa kodolfaktora kappa B (NFKB) sintēzes aktivāciju, kas pastiprina par proinflammatorisko citokīnu - TNF un IL-1 - sintēzi atbildīgo gēnu transkripciju.

Vienlaikus, ar lielu lipopolisaharīda daudzumu asinsritē, "proiekaisuma" mediatori starp LPS un makrofāgiem veic pretiekaisuma lomu, modulējot imūnreakciju ("haosa teorija"). Tādējādi LPS-SB saista lieko LPS asinsritē, samazinot informācijas pārnesi uz makrofāgiem, un šķīstošais receptors CD14 pastiprina ar monocītu saistīto LPS pārnesi uz lipoproteīniem, samazinot iekaisuma reakciju.

Sistēmiskā iekaisuma modulācijas ceļi sepsē ir daudzveidīgi un praktiski nav pētīti, taču katra no “pro-iekaisuma” saitēm noteiktās situācijās šajā “haosā” kļūst par “pretiekaisuma” saiti.

Nespecifisks antiinfekciozās aizsardzības faktors ir komplementa sistēmas aktivācija, un papildus klasiskajiem un alternatīvajiem komplementa aktivācijas ceļiem pēdējos gados ir identificēts lektīna ceļš, kurā mannozi saistošais lektīns (MBL) saistās ar mikrobu šūnu kompleksā ar serīna proteāzēm (MBL/MASP), tieši šķeļot C3, nespecifiski aktivizējot komplementa sistēmu.

TNF un IL-1 koncentrācijas palielināšanās asinsritē kļūst par sprūda faktoru, kas ierosina galveno sepses patogenēzes posmu kaskādi: inducējamās NO sintāzes aktivāciju ar slāpekļa oksīda (II) sintēzes palielināšanos, koagulācijas kaskādes aktivāciju un fibrinolīzes inhibīciju, plaušu kolagēna matricas bojājumus, palielinātu endotēlija caurlaidību utt.

IL-1 koncentrācijas palielināšanās asinīs, TNF aktivizē inducējamo NO sintāzi, kas noved pie slāpekļa oksīda (II) sintēzes palielināšanās. Tas ir atbildīgs par orgānu disfunkcijas attīstību sepses gadījumā šādu efektu dēļ: palielināta brīvo radikāļu izdalīšanās, palielināta caurlaidība un šunts, izmaiņas enzīmu aktivitātē, mitohondriju funkcijas inhibīcija, pastiprināta apoptoze, leikocītu adhēzijas, trombocītu adhēzijas un agregācijas inhibīcija.

TNF un IL-1, kā arī hemoatraktantu klātbūtne perēklī izraisa leikocītu migrāciju uz iekaisuma perēkli, to adhēzijas faktoru (integrīnu, selektīnu) sintēzi, proteāžu, brīvo radikāļu, leikotriēnu, endotelīnu, eikozanoīdu sekrēciju. Tas noved pie endotēlija bojājumiem, iekaisuma, hiperkoagulācijas, un šie efekti, savukārt, pastiprina leikocītu migrāciju, to adhēziju un degranulāciju, noslēdzot apburto loku.

Limfopēnija, proinflamatorisko T-palīgu 1 "rediferenciācija" par pretiekaisuma T-palīgiem 2 un pastiprināta apoptoze ir raksturīgas asins limfocītu līnijas traucējumiem SIRS gadījumā.

Hemostāzes sistēmas traucējumus sepses gadījumā izraisa arī TNF, IL-1.6 koncentrācijas palielināšanās asinīs, kapilāru endotēlija bojājumi ar audu faktora IL-6 un audu faktora palielināšanos aktivizē ārējo koagulācijas mehānismu, aktivizējot VII faktoru, TNF inhibē dabiskos antikoagulantus (C proteīnu, antitrombīnu III utt.) un traucē fibrinolīzi [(piemēram, plazminogēna aktivatora inhibitora-1 (PAI-1) aktivācijas dēļ)].

Tādējādi sepses patogenezē tiek izdalītas 3 galvenās mikrocirkulācijas traucējumu saites: iekaisuma reakcija uz infekciju (neitrofilu adhēzija pie kapilāru endotēlija, kapilāru "noplūde", endotēlija bojājumi), koagulācijas kaskādes aktivācija un fibrinolīzes inhibīcija.

Sistēmiska iekaisuma reakcija un orgānu disfunkcija

Lokāls iekaisums, sepse, smaga sepse un septisks šoks ir vienas ķēdes posmi organisma reakcijā uz iekaisumu, ko izraisa bakteriāla, vīrusu vai sēnīšu infekcija. Smaga sepse un septisks šoks veido nozīmīgu organisma SIRS daļu pret infekciju un attīstās sistēmiska iekaisuma progresēšanas rezultātā ar orgānu un to sistēmu disfunkciju.

Kopumā, no mūsdienu zināšanu viedokļa, orgānu disfunkcijas patogeneze ietver 10 secīgus soļus.

Sistēmiskā iekaisuma aktivizēšana

SIRS veidojas baktēriju, vīrusu vai sēnīšu invāzijas, jebkāda veida šoka, išēmijas-reperfūzijas fenomena, masveida audu bojājumu, baktēriju pārvietošanās no zarnām fona apstākļos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Ierosinošo faktoru aktivizēšana

Sistēmiskie aktivējošie faktori ietver koagulācijas proteīnus, trombocītus, tuklās šūnas, kontakta aktivācijas sistēmas (bradikinīna veidošanos) un komplementa aktivāciju.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Izmaiņas mikrocirkulācijas sistēmā

Vazodilatācija un palielināta asinsvadu caurlaidība. Vietējā iekaisuma gadījumā šo izmaiņu mērķis ir veicināt fagocītu iekļūšanu bojājuma vietā. SV aktivācijas gadījumā tiek novērota sistēmiskā asinsvadu tonusa samazināšanās un asinsvadu endotēlija bojājumi attālumā no primārā fokusa.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Hemokīnu un ķemoatraktantu ražošana

Hemokīnu un hemoatraktantu galvenā iedarbība:

• neitrofilu marginācija,
• proinflamatorisku citokīnu (TNF-α, IL-1, IL-6) izdalīšanās no monocītiem, limfocītiem un dažām citām šūnu populācijām,
• pretiekaisuma reakcijas aktivizēšana (iespējams)

Neitrofilu marginācija ("adhēzija") pie endotēlija

Lokāla iekaisuma gadījumā ķīmijatraktanta gradients orientē neitrofilus uz bojājuma centru, savukārt SV attīstībā aktivētie neitrofili difūzi infiltrējas perivaskulārās telpās dažādos orgānos un audos.

Monocītu/makrofāgu sistēmiska aktivācija.

Mikrocirkulācijas gultnes bojājumi

SV sākšanos pavada brīvo radikāļu oksidācijas procesu aktivizēšanās un endotēlija bojājumi ar lokālu trombocītu aktivāciju bojājuma vietā.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Audu perfūzijas traucējumi

Endotēlija bojājumu, mikrotrombozes rašanās un samazinātas perfūzijas dēļ dažās mikrocirkulācijas zonās asins plūsma var pilnībā apstāties.

Fokālā nekroze

Pilnīga asinsrites pārtraukšana noteiktās mikrocirkulācijas gultnes zonās ir lokālas nekrozes cēlonis. Īpaši neaizsargāti ir splanhniskā baseina orgāni.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Iekaisuma ierosinātāju faktoru reaktivācija

Audu nekroze, kas rodas SV rezultātā, savukārt stimulē tā reaktivāciju. Process kļūst autokatalītisks, pats sevi atbalstot pat infekcijas perēkļa radikālas sanācijas, asiņošanas apturēšanas vai cita primārā bojājošā faktora likvidēšanas apstākļos.

Septiskais šoks rodas pārmērīgas vazodilatācijas, palielinātas asinsvadu caurlaidības un miokarda disfunkcijas rezultātā, ko izraisa miokarda beta un alfa adrenerģisko receptoru aktivitātes inhibīcija (inotropiskās un hronotropās atbildes ierobežojums), NO nomācošā ietekme uz kardiomiocītiem, endogēno kateholamīnu koncentrācijas palielināšanās, bet efektivitātes samazināšanās superoksidāzes oksidācijas dēļ, beta adrenerģisko receptoru blīvuma samazināšanās, Ca2+ transporta traucējumi, miofibrilu jutības samazināšanās pret Ca2+, progresējot, septiskais šoks noved pie orgānu un audu hipoperfūzijas, multiplās sklerozes un nāves.

Mediatoru kaskādes nelīdzsvarotība sepses gadījumā izraisa endotēlija bojājumus un ievērojamus hemodinamiskus traucējumus:

• palielināt sirds izsviedi,
• kopējās perifērās asinsvadu pretestības samazināšanās,
• orgānu asinsrites pārdale,
• miokarda kontraktilitātes samazināšanās.

Septiskais šoks rodas pārmērīgas vazodilatācijas, palielinātas asinsvadu caurlaidības un smagas hipotensijas rezultātā, progresējot līdz orgānu un audu hipoperfūzijai, multiplai sklerozei un nāvei.

Pašlaik nav vienotu, vispārpieņemtu orgānu sistēmu disfunkcijas kritēriju. Ikdienas klīniskajā praksē vispieņemamākie kritēriji ir A. Baue et al. un SOFA kritēriji.

Orgānu disfunkcijas kritēriji sepses gadījumā (2000)

Sistēma, orgāns	Klīniskie un laboratoriskie parametri
Sirds un asinsvadu sistēma	Klīniskie un laboratoriskie kritēriji Sistoliskais asinsspiediens <90 mm Hg vai vidējais asinsspiediens <70 mm Hg 1 stundu vai ilgāk, neskatoties uz hipovolēmijas korekciju.
Urīnceļu sistēma	Urīna izdalīšanās <0,5 ml/kg/h 1 stundu ar atbilstošu šķidruma papildināšanu vai kreatinīna līmenis ir divkāršojies virs normālās vērtības.
Elpošanas sistēma	RD/TO, <250 vai divpusēju infiltrātu klātbūtne rentgenogrammā vai nepieciešamība pēc mākslīgās plaušu ventilācijas
Aknas	Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās virs 20 μmol/l 2 dienas vai transamināžu aktivitātes palielināšanās divas reizes vai vairāk virs normas
Koagulācijas sistēma	Trombocītu skaits <100 000 mm3 vai samazinājums par 50% no augstākās vērtības 3 dienu laikā
Metabolisma disfunkcija	PH <7,3, bāzes deficīts >50 mEq/l, plazmas laktāta saturs 1,5 reizes augstāks nekā parasti
CNS	Mazāk nekā 15 punkti pēc Glāzgovas skalas

SOFA (sepse orgānu mazspējas novērtējuma) skala ļauj kvantitatīvi noteikt orgānu sistēmu traucējumu smagumu. Nulles vērtība SOFA skalā norāda uz orgānu disfunkcijas neesamību. Mūsdienās SOFA skalas informatīvajai nozīmei ar minimāliem komponentu parametriem ir vispilnīgākais zinātniskais apstiprinājums, kas ļauj to izmantot lielākajā daļā vietējo medicīnas iestāžu.

Orgānu sistēmu disfunkcijas attīstības riska faktori:

• vecums,
• smagas vienlaicīgas patoloģijas,
• hronisks alkoholisms,
• APACHE-II vispārējā stāvokļa smaguma indekss virs 15 punktiem,
• ģenētiska predispozīcija uz strauju sistēmiska iekaisuma vispārināšanu.

Orgāns, kas sepses patoloģisko bojājumu ķēdes pašā sākumā atrodas, parasti ir plaušas. Smagas sepses gadījumā uz peritonīta fona ALI rodas vidēji 40–60% gadījumu, un tā smagākā forma – ARDS – tiek diagnosticēta 25–42% gadījumu. Citu orgānu/sistēmu funkcionālā mazspēja 83,7% gadījumu tiek realizēta uz ALI fona. Šajā ziņā visneaizsargātākais orgāns ir nieres; nieru disfunkcija (RD) darbojas kā MOF sastāvdaļa 94,8% pacientu ar smagu vēdera dobuma sepsi. Ja oligūrija diezgan viegli izzūd 1–3 dienu laikā, tad nieru slāpekļa izvadīšanas funkcijas pārkāpums saglabājas ilgāku laiku.

Akūts aknu disfunkcijas sindroms tiek reģistrēts trešdaļai pacientu ar vēdera dobuma sepsi, retāk - citās klīniskās sepses formās. Aknu mazspējas pazīmes gandrīz vienmēr attīstās uz jau esošas citu orgānu funkcionālas mazspējas fona, visbiežāk pievienojoties šādām daudzorgānu sindroma APL + APD vai šoka + APL + APD kombinācijām.

Apziņas traucējumi - encefalopātijas sindroms - rodas vidēji līdz otrajai sepses attīstības dienai un ir biežāk sastopami gados vecākiem un novecojušiem pacientiem esoša MODS sindroma apstākļos. Encefalopātijas attīstībā būtisku lomu spēlē funkcionālo orgānu un homeostāzes traucējumu smagums, arteriālās hipotensijas un hipoksēmijas kumulatīvā ietekme. Atšķirībā no ARDS, iegūto apziņas traucējumu ilgums nepārsniedz 5-6 dienas.

Visbiežāk sastopamajā formā PON attīstības secība izskatās šādi: ALI ± ŠOKS -» SPD -» Encefalopātija -» Akūts aknu disfunkcijas sindroms.

Galvenā orgānu disfunkcijas iezīme vēdera dobuma sepsē, atšķirībā no citām primārā fokusa lokalizācijām, ir vairāku orgānu sindroma smagums un lielāka skaita sistēmu iesaistīšanās tā struktūrā. Septiskā šoka riska faktori:

• vecums,
• smaga vienlaicīga sirds un asinsvadu sistēmas patoloģija,
• hroniskas aknu slimības,
• ARASNE-I indekss >17 punkti,
• Bakterēmija, ko izraisa gramnegatīvs mikroorganisms.

Refraktārs septisks šoks un progresējoša MOD ir galvenie nāves cēloņi pacientiem ar sepsi slimības akūtā periodā. MOD procesā iesaistīto orgānu skaita palielināšanās palielina slimības letāla iznākuma risku, un infekcijas procesam ir vadošā loma orgānu disfunkcijas attīstībā. Orgānu disfunkcijas attīstība papildus sākotnēji esošajai palielina nāves risku par 15–20%. Vidējais mirstības rādītājs sepses gadījumā ar mazspēju divās sistēmās ir 30–40%.

Bakterēmija un sepse

Bakterēmija ir bakteriāla infekcijas izraisītāja klātbūtne sistēmiskajā asinsritē, kas ir viena no iespējamām, bet ne obligātām sepses izpausmēm. Iepriekš minēto sepses kritēriju klātbūtnē bakterēmijas neesamībai nevajadzētu ietekmēt diagnozi. Pat visrūpīgāk ievērojot asins paraugu ņemšanas tehniku un izmantojot modernas tehnoloģijas mikroorganismu noteikšanai, bakterēmijas reģistrācijas biežums vissmagākajos pacientiem parasti nepārsniedz 45%. Mikroorganismu noteikšana asinsritē, ja pacientam nav klīniska un laboratoriska sistēmiskā iekaisuma sindroma apstiprinājuma, jāuzskata par pārejošu bakterēmiju.

Bakterēmijas noteikšanas klīniskā nozīme var ietvert:

• diagnozes apstiprināšana un infekcijas procesa etioloģijas noteikšana,
• sepses attīstības mehānisma pierādījumi (piemēram, ar katetru saistīta infekcija),
• patoloģiskā procesa smaguma novērtējums (dažās situācijās, piemēram, atklājot K pneumoniae, P aeruginosa),
• antibakteriālās ārstēšanas režīma izvēles pamatojums,
• ārstēšanas efektivitātes novērtēšana.

[ 44 ], [ 45 ]

Sistēmiskā iekaisuma klīniskie un laboratoriskie kritēriji

SIRS klīniskās un laboratoriskās pazīmes nav specifiskas, tās izpausmes raksturo diezgan vienkārši diagnostikas parametri:

• ķermeņa hipertermija vai hipotermija,
• tahipnoja,
• tahikardija,
• leikocītu skaita izmaiņas asinīs.

SIRS sindroma diagnoze pamatojas uz vismaz divu no četriem tabulā uzskaitītajiem klīniskajiem un laboratoriskajiem parametriem reģistrāciju.

Sepses un septiskā šoka diagnostikas kritēriji

Patoloģisks process	Klīniskās un laboratoriskās īpašības
SIRS ir organisma sistēmiska reakcija uz dažādu spēcīgu kairinātāju (infekcijas, traumas, operācijas utt.) iedarbību.	Raksturīgas divas vai vairākas no šādām pazīmēm: ķermeņa temperatūra >38 °C vai <36 °C; sirdsdarbības ātrums >90/min; elpošanas ātrums >20/min vai hiperventilācija (PaCO2 <32 mm Hg); leikocītu skaits asinīs >12x109 / ml vai < 4x109 /ml vai nenobriedušas formas >10%.
Sepse — SIRS mikrobu invāzijas gadījumā	Infekcijas perēkļa klātbūtne un 2 vai vairāk sistēmiskas iekaisuma reakcijas sindroma pazīmes
Smaga sepse	Sepse apvienojumā ar orgānu disfunkciju, hipotensiju un audu perfūzijas traucējumiem. Pēdējās izpausmes ir paaugstināta laktāta koncentrācija, oligūrija un akūti apziņas traucējumi.
Septisks šoks	Smaga sepse ar audu un orgānu hipoperfūzijas pazīmēm, arteriālu hipotensiju, ko nevar novērst ar infūzijas terapiju
Vairāku orgānu disfunkcijas/mazspējas sindroms (MODS)	Divu vai vairāku sistēmu disfunkcija
Refraktārs septisks šoks	Arteriāla hipotensija saglabājas, neskatoties uz atbilstošu infūziju; jālieto inotropiski un vazopresoriski līdzekļi.

Neskatoties uz SIRS kritēriju nepilnībām (zema specifiskums), to jutīgums sasniedz 100%. Tāpēc SIRS sindroma diagnosticēšanas galvenā praktiskā nozīme ir identificēt pacientu grupu, kas rada bažas klīnicistam, kas prasa pārskatīt ārstēšanas taktiku un veikt atbilstošu diagnostisko meklēšanu, kas nepieciešama savlaicīgai un adekvātai terapijai.

No vispārējā bioloģijas viedokļa sepse ir viena no SIRS klīniskajām formām, kur mikroorganisms darbojas kā bojājumu ierosinošs faktors. Tādējādi sepse ir patoloģisks process, kura pamatā ir organisma reakcija uz dažādas izcelsmes (bakteriālu, vīrusu, sēnīšu) infekciju ģeneralizēta (sistēmiska) iekaisuma veidā.

Šī viedokļa par sepses patogenezi klīniskās interpretācijas rezultāts bija klasifikācija un diagnostikas kritēriji, ko ierosināja Amerikas Krūškurvja ārstu koledžas un Kritiskās aprūpes speciālistu biedrības (ACCP/SCCS) konsensa konference.

SIRS kritēriju zemā specifika ir novedusi pie pieeju izstrādes sindroma infekciozās un neinfekciozās ģenēzes diferenciāldiagnostikai. Līdz šim labākais diagnostikas tests šim nolūkam ir prokalcitonīna satura noteikšana asinīs, izmantojot tiešus mērījumus vai puskvantitatīvu eksprestestu. Prokalcitonīna koncentrācija asinīs palielinās bakteriālas vai sēnīšu sepses gadījumā.

Sepses diagnoze

Pašlaik ir iespējams diagnosticēt sekundāro imūndeficītu un tā pakāpi, kā arī dinamiski novērtēt imūnsistēmas stāvokli. Tomēr nav galīgu kritēriju.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Prasības diagnostikā izmantotajiem indikatoriem

• būt pieejamam praksē,
• objektīvi atspoguļo dažādu imūnsistēmas posmu stāvokli,
• dinamiski reaģēt uz pacienta klīniskā stāvokļa izmaiņām ārstēšanas laikā.

Kritiski slimu pacientu imūndeficīta noteikšanai ieteicamās laboratorijas pārbaudes:

• limfocītu, HLA-DR monocītu un apoptotisko limfocītu absolūtā skaita noteikšana,
• imūnglobulīnu M, C, A saturs asinīs,
• Neitrofilu fagocītu aktivitāte.

Imūndeficīta diagnozes kritēriji^

• absolūtais limfocītu skaits perifērajās asinīs ir mazāks par 1,4x109 ^/ l,
• HLA-DR pozitīvo monocītu skaits ir mazāks par 20%, apoptotisku limfocītu - vairāk nekā 10%,
• asins satura samazināšanās vairāk nekā 1,5 reizes no normas (0,7–2,1 g/l) un zem normas (9–15 g/l), neitrofilu fagocitārais indekss fagocitozes sākumposmā (PI 5 min – zem 10%).

Pilnas asins ainas limfocītu absolūtā skaita aprēķināšana ir pieejama katrā klīnikā un ir ļoti informatīva. Limfocītu skaita samazināšanās zem 1,0x109 ^/ l norāda uz imūndeficītu. HLA-DR pozitīvu monocītu un apoptotisko limfocītu (CD 95) noteikšana arī ir informatīva, taču metode ir mazāk pieejama, jo to veic, izmantojot plūsmas citofluorometriju. Imūnglobulīnu satura noteikšana asinīs (izmantojot testa sistēmas) un neitrofilu fagocitārās aktivitātes noteikšana (lateksa tests, mikroskopija) tiek uzskatīta par diezgan vienkāršu. Tādējādi sekundāru imūndeficītu PON sastāvā var diagnosticēt, pamatojoties uz trim no pieciem pieejamajiem kritērijiem. Ievērojama limfocītu (mazāk nekā 1,0x109/l) un imūnglobulīnu (IgM 1,5 reizes zem normas un IgG zem normas) samazināšanās, ^visticamāk, norāda uz sekundāru imūndeficītu.

Citokīnu koncentrācijas noteikšana asins serumā klīniskajā praksē netiek plaši izmantota, jo nevienu no zināmajiem mediatoriem nevar uzskatīt par universālu. Daudzi pētījumi liecina, ka iekaisuma mediatoru izdalīšanās ir diferencēta. TNF-α, IL-1, 6, 8 saturs veselu donoru asinīs vidēji ir no 0 līdz 100 pg/ml. Koncentrācija 3000–4000 pg/ml tiek uzskatīta par letālu. TNF-α saturs ir saistīts ar agrīniem notikumiem (šoku), IL-8 – ar vēlākām klīniskām izpausmēm (DIK, smagu hipoksiju, nāvi). Augsta IL-6 koncentrācija ir raksturīga septiska šoka fulminantai attīstībai un korelē ar mirstību. Pacienti ar septisku šoku netiek uzskatīti par homogēnu grupu pēc citokīnu satura. Ir ziņojumi par saistību starp pastāvīgi augstu TNF, IL-1, interferona-α koncentrāciju un mirstību. Var nebūt korelācijas starp augstu citokīnu saturu un šoku. Gramnegatīvu un sēnīšu infekciju gadījumā granulocītu koloniju stimulējošā faktora saturs asinīs palielinās. Augstas koncentrācijas tiek konstatētas pacientiem ar neitropēniju, un tās korelē ar temperatūras paaugstināšanās pakāpi.

Akūtās fāzes olbaltumvielu (prokalcitonīna un C-reaktīvā proteīna) saturs ir saistīts ar iekaisuma reakcijas pakāpi un kalpo uzraudzībai ārstēšanas laikā. C-reaktīvā proteīna koncentrācija (vairāk nekā 50 mg/l) ar jutību 98,5% un specifiskumu 45% norāda uz sepses attīstību. Prokalcitonīna saturs 1,5 ng/ml un vairāk ļauj identificēt sepsi ar jutību 100% un specifiskumu 72%. Pacientiem ar barības vada ļaundabīgu audzēju 1-3 dienas pēc ezofagektomijas tiek konstatēta C-reaktīvā proteīna koncentrācijas palielināšanās (10-20 reizes, pirms operācijas - <10 mg/l) un prokalcitonīna (vidēji 2,7 ng/ml, pirms operācijas - <0,5 ng/ml) koncentrācijas palielināšanās. Nevienam pacientam netika diagnosticēta sepse, un C-reaktīvā proteīna un prokalcitonīna satura palielināšanās tiek uzskatīta par organisma reakciju uz ķirurģisku traumu. Neskatoties uz lielo diagnostisko potenciālu, prokalcitonīns netiek izmantots kā sepses marķieris pacientiem ar SIRS. Šo testu izmanto, lai izslēgtu sepses diagnozi un uzraudzītu ārstēšanas efektivitāti.

Jauns iekaisuma diagnostikas marķieris varētu būt trigera receptors, kas ekspresējas mieloīdās šūnās (TREM-1). Šķīstošā TREM-1 saturs BAL šķidrumā pacientiem ar bakteriālu vai sēnīšu pneimoniju, kuriem tiek veikta mākslīgā plaušu ventilācija, pārsniedz 5 pg/ml (jutība - 98%, specifiskums - 90%), un prokalcitonīna un C-reaktīvā proteīna koncentrācijas pacientiem ar un bez pneimonijas neatšķiras.