Osteoartrīta patoģenēzes ģenētiskie un metaboliskie aspekti

Mehānisko faktoru loma osteoartrīta patoģenēzē ir nenoliedzama, taču ir pārliecinoši pierādījumi, ka dažas osteoartrīta formas tiek mantotas saskaņā ar Mendela likumiem. Iedzimtās osteoartropātijas var iedalīt:

• primārais ģeneralizētais osteoartrīts (PGAO),
• ar kristāliem saistītas artropātijas,
• Priekšlaicīga osteoartrīts iedzimtas osteohondrodisplāzijas dēļ.

1803. gadā V. Heberdens aprakstīja "nedaudz blīvus mezglus, maza zirņa lielumā" uz roku distālo starpfalangu locītavu muguras virsmas. Šis simptoms, pēc autora domām, atšķir osteoartrītu no citām locītavu slimībām, tostarp podagras. J. Hajagarts (1805) paplašināja Heberdena mezglu klīnisko aprakstu, atzīmējot to biežu saistību ar citu lokalizāciju artrozēm. Vēlāk Bušāra aprakstīja līdzīgus mezglus uz roku proksimālo starpfalangu locītavu muguras virsmas. Izmantojot terminu "Heberdena un Bušāra mezgli", V. Ozjē nošķīra "hipertrofisku artrītu" un "deformējošo artrītu" (1909). 1953. gadā R. M. Štehers un H. Heršs atklāja Heberdena mezglu izplatību ģimenes locekļu vidū un secināja, ka tie tiek mantoti autosomāli dominējošā veidā. Turpmākie pētījumi pēc R. M. Štehera un H. Herša atklājuma atklāja Heberdena un Bušāra mezglu saistību ar citu locītavu deģeneratīviem bojājumiem. Pamatojoties uz klīniskās izmeklēšanas datiem un HLA tipizēšanu, JS Lorenss (1977), JS Lorenss un līdzautori (1983) ieteica poligēnas iedzimtības klātbūtni, nevis viena gēna defektu.

Iedzimtā osteoartrīta fenotipiskais spektrs ir ļoti atšķirīgs – no vieglām formām, kas klīniski izpaužas tikai vēlīnā pieaugušā vecumā, līdz ļoti smagām formām, kas izpaužas bērnībā. Tradicionāli visas šīs formas ir klasificētas kā sekundārs osteoartrīts. Tagad ir zināms, ka dažus no šiem fenotipiem izraisa locītavu skrimšļa ārējās membrānas (ECM) makromolekulas kodējošo gēnu mutācijas, kas izjauc skrimšļa matrices integritāti un hondrocītu proliferācijas un gēnu ekspresijas regulēšanu. Šīs iedzimtās slimības pārstāv atšķirīgu osteoartrīta apakšgrupu, kas atšķiras no sekundārā osteoartrīta.

Atšķirības starp iedzimtu un sekundāru osteoartrītu (saskaņā ar Williams CJ un Jimenez SA, 1999)

	Iedzimts osteoartrīts	Sekundārais osteoartrīts
Etioloģija	Locītavu skrimšļos ekspresēto gēnu mutācija	Dažādas iedzimtas un iegūtas slimības
Patoģenēze	Locītavu skrimšļa strukturālo vai funkcionālo komponentu bojājumi	Slimības sekundārās izpausmes, kas ne vienmēr ietekmē tikai locītavu skrimšļus
Ārstēšana	Gēnu terapija varētu palīdzēt labot gēnu defektus	Pamata slimības ārstēšana

Hondrodisplāzija/osteohondrodisplāzija ir klīniski heterogēnu slimību grupa, kam raksturīgas locītavu skrimšļa un augšanas plātnītes augšanas un attīstības anomālijas. Dažas Krona slimības/obsesīvi kompulsīvās slimības (KS) izraisa osteoartrīta agrīnu attīstību, kam klīniski raksturīga smaga gaita. Starp tām var izdalīt šādas slimības:

• spondiloepifizeālā displāzija (SED),
• Stiklera sindroms,
• Knista displāzija,
• multiplā epifīzes displāzija (MED),
• metafizāla hondrodisplāzija (MCD),
• dažas oto-spondilo-metaepifizālās displāzijas (OSMED).

Iedzimtas displāzijas, kurām raksturīgs agrīns osteoartrīts (saskaņā ar Williams CJ un Jimenez SA, 1999)

Slimība	Lokuss	Mantojuma veids	Mutēts gēns	Mutācijas veids
Agrīna osteoartrīta (OA) ar vēlu SED (OAR) sākumu*	12q13.1-q13.2	ELLĒ	2. A sleja,	Bāzes aizstāšana, ievietošana, dzēšana
Stiklera sindroms (STL1)	12q13.1-q13.2	ELLĒ	COL2A1	Pamatnes nomaiņa, ievietošana
Stiklera sindroms (STL2)	6p21.3	ELLĒ	Kola	Ievietošana, dzēšana
Stiklera sindroms	1. lpp. 21	ELLĒ	Kola	Pamatnes nomaiņa
Vāgnera sindroms	12q13.1-q13.2	ELLĒ	COUA,	Pamatnes nomaiņa
OSMED	6p21.3	AR	Kola	Pamatnes nomaiņa
Māršala sindroms	1. lpp. 21	ELLĒ	Kola	Ievietot
Knista displāzija	12q13.1-q13.2	ELLĒ	Kola	Ievietošana, dzēšana
M3fl(EDM1)	19.13.1.	ELLĒ	KOMPĀNIJA	Pamatnes nomaiņa
VIDĒJAIS (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	ELLĒ	Kola	Ievietot
MCDS	6q21-q22.3	ELLĒ	Kola	Bāzes aizstāšana, dzēšana
MCDJ Jansen	Зр21.2–р21.3	ELLĒ	PTHR,	Pamatnes nomaiņa

*Lokusu simboli ir norādīti iekavās; AD — autosomāli dominējošais; AR — autosomāli recesīvais.

Spondiloepifizeālā displāzija

Spondiloepifizālās displāzijas (SED) ietver heterogēnu slimību grupu ar autosomāli dominējošu mantojuma veidu, kam raksturīga aksiālā skeleta patoloģiska attīstība un smagas izmaiņas garo cauruļkaulu epifīzēs, bieži izraisot pundurismu. SED bieži ir smaga klīniskā gaita, ko pavada ķermeņa un mazākā mērā ekstremitāšu saīsināšanās.

EDS formās, kas izpaužas vēlākā vecumā, fenotips bieži ir maz mainīts un klīniski var neizpausties līdz pusaudža vecumam, kad attīstās smaga osteoartroze. Jostas daļas deformācija var izpausties kā starpskriemeļu disku sašaurināšanās, platispondilija un neliela kifoskolioze. Tiek konstatētas arī epifīžu anomālijas perifērajās locītavās un agrīnas deģeneratīvas izmaiņas tajās. Vispastāvīgākā perifēro locītavu bojājumu pazīme ir potītes un ceļa locītavu locītavu virsmu saplacināšanās, kā arī augšstilba kaula starpkondilārās rievas saplacināšanās. Augšstilba kaula galvas un kakla daļas anomālijas bieži tiek konstatētas līdz ar gūžas locītavas osteoartrozes attīstību, kas izpaužas pusaudža gados.

Tā kā II tipa kolagēns ir galvenā hialīnā skrimšļa ECM sastāvdaļa, ir ierosināts, ka to kodējošais gēns COL1A ir EDS cēlonis. Pirmais ģenētiskās saiknes apraksts starp agrīna osteoartrīta fenotipu, kas saistīts ar vēlīnu EDS, un prokolagēna II tipa gēnu COL2A _ir datēts ar 1989. un 1990. gadu. Pirmais ziņojums par COL2A _mutāciju radiniekiem ar agrīnu osteoartrītu, kas saistīts ar vēlīnu EDS, bija saistīts ar Arg519>Cys bāzes aizvietošanu. Līdz šim ir identificētas vēl četras ģimenes ar līdzīgām mutācijām. Citas ģimenes locekļiem ar agrīnu osteoartrītu un vieglu EDS tika konstatēta Arg75>Cys bāzes aizvietošana, lai gan EDS fenotips šīs ģimenes locekļiem nav līdzīgs ģimenes fenotipam ar arginīna un cisteīna aizvietošanu 519. pozīcijā. Citas mutācijas COL2A Gly976>Ser, Gly493>Ser tika konstatētas arī ģimeņu locekļiem ar EDS. J. Spranger et al. (1994) lietoja terminu "11. tipa kolagēnopātija", lai aprakstītu iedzimtas skrimšļu audu slimības ar primāru mutāciju prokolagēna II tipa gēnā COL1A.

Klasiskā Stiklera sindroma forma

To pirmo reizi aprakstīja 1965. gadā G. B. Stiklers un viņa kolēģi, kuri to nosauca par iedzimtu artro-oftalmopātiju. G. B. Stiklera aprakstītajam sindromam bija raksturīgi redzes traucējumi un smaga deģeneratīva locītavu slimība, kas parasti attīstās dzīves trešajā vai ceturtajā desmitgadē. Tā ir autosomāli dominējoša slimība, kuras sastopamība ir aptuveni 1 uz 10 000 dzīvi dzimušajiem. Klīniskā aina ietver miopiju, progresējošu kurlumu, aukslēju šķeltni, apakšžokļa hipoplāziju (Pjēra-Robina anomālija) un epifizu hipoplāziju. Jaundzimušo periodā pacientu ar Stiklera sindromu rentgenogrammās atklājas palielinātas epifizes, galvenokārt proksimālā augšstilba kaula un distālā stilba kaula. Augšanas laikā attīstās epifizuāla displāzija, kas izpaužas kā neregulāra epifizu pārkaulošanās un sekojošas deģeneratīvas izmaiņas.

Tā kā COL ₂ A tiek ekspresēts locītavu skrimšļos un acs ābola stiklveida ķermenī, Stiklera sindroma rašanās bija saistīta ar šī gēna patoloģiju. Tomēr, pārbaudot vairākas ģimenes ar Stiklera sindromu, tika atklāts, ka ne visām ģimenēm ir ar COL ₂ A saistīta slimība. Šo slimības formu sauc par I tipa Stiklera sindromu (lokusa simbols STL1).

Stiklera sindroma klīnisko izpausmju spektrs ir ļoti dažāds, un līdz šim ir identificēti vairāki fenotipi. Starp tiem ir Vāgnera sindroms, kam raksturīgs acs ābola bojājumu pārsvars; Vāgnera sindroma gadījumā osteoartrīts praktiski nekad neattīstās, lai gan pacientiem ir konstatēta COL2A gēna mutācija ₍ bāzes aizvietošana Gly67>Asp). Joprojām nav skaidrs, kāpēc šāda COL mutācija ietekmē tikai stiklveida ķermeņa funkciju un neietekmē hialīna skrimšļus.

Vēl viena Stiklera sindroma forma ir tā sauktais holandiešu variants; tam raksturīgas visas klasiskās sindroma izpausmes, izņemot redzes traucējumus. H. G. Brunners et al. (1994) parādīja, ka Stiklera sindroma holandiešu fenotips ir saistīts ar mutāciju COL,,A2 _gēnā: dominējošā mutācija ir 54 bāzes pāru delēcija, kam seko eksona delēcija. M. Sirko-Osadsa et al. (1998) ziņoja par citu ģimeni, kas nav saistīta ar iepriekšējo autoru aprakstīto, ar līdzīgu fenotipu un mutāciju COL,,A2 _gēnā (27 bāzes pāru delēcija), kas apstiprina H. G. Brunnera et al. (1994) datus. Šo variantu sauc par II tipa Stiklera sindromu (lokusa simbols STL1).

Nesen ģimenes locekļiem ar stiklveida ķermeņa un tīklenes patoloģiju tika identificēts trešais Stiklera sindroma lokuss, kas fenotipiski būtiski atšķiras no izmaiņām, kas novērotas sindroma "klasiskajā" variantā. Šīs ģimenes locekļiem tika konstatēta COL2A| gēna mutācija (bāzes aizvietošana Gly97>Val). Protams, ir nepieciešami jauni šī Stiklera sindroma feno- un genotipa gadījumu apraksti, lai apstiprinātu A. Dž. Ričardsa u.c. atklājumus.

Nozoloģiskā saistība starp Māršala sindromu un klasisko Stiklera sindroma versiju tiek apspriesta jau ilgu laiku. Tagad Māršala sindroms tiek klasificēts kā atsevišķs fenotips galvenokārt izteiktākas sejas skeleta deformācijas dēļ, lai gan perifēro locītavu bojājumi ir līdzīgi kā I tipa Stiklera sindromā. Māršala sindroma gadījumā ceļa locītavu un jostas-krustu daļas mugurkaula osteoartrīts sākas pēc 30 gadiem. Sindroma cēlonis ir IX tipa kolagēna gēna COL _n A1 mutācija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Šis fenotips tika aprakstīts holandiešu ģimenē, kurā pusaudža gados parādījās deģeneratīvas locītavu izmaiņas, kas atgādināja osteoartrītu un galvenokārt skāra gūžas, ceļa, elkoņa un pleca locītavas; tika konstatētas arī īpatnējas sejas iezīmes, pastiprināta jostas lordoze, palielinātas starpfalangu locītavas un dzirdes zudums, bet redzes anomālijas netika konstatētas (Vikkula M. et al., 1995). Pētnieki atrada mutāciju gēnā, kas kodē II tipa kolagēna COL,,A _{2 α2} ķēdi.

Knista displāzija

Raksturīga rumpja un ekstremitāšu saīsināšanās, sejas un deguna tiltiņa saplacināšanās, eksoftalms un smagas locītavu anomālijas. Pacientiem ar Knīsta sindromu locītavas, kas parasti ir lielas jau no dzimšanas, turpina palielināties bērnībā un agrā pusaudža gados. Viņiem bieži ir arī miopija, dzirdes zudums, aukslēju šķeltne un greizā pēda; lielākajai daļai pacientu agri attīstās smagas deģeneratīvas izmaiņas, īpaši izteiktas ceļa un gūžas locītavās. Mugurkaula rentgenogrammās atklājas skriemeļu ķermeņu un platispondilijas saplacināšanās un ievērojama pagarināšanās. Garie cauruļveida kauli ir deformēti kā hantele, un epifīžu pārkaulošanās ir lēna. Roku locītavās epifīzes ir saplacinātas un locītavu spraugas ir sašaurinātas. Locītavu skrimslis ir mīksts, tā elastība ir samazināta; histoloģiski tajā ir konstatētas lielas cistas ("Šveices siera" simptoms). Knīsta sindromu izraisa mutācija prokolagēna II tipa gēnā COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Multiplā epifīzes displāzija (MED)

Heterogēna slimību grupa, kam raksturīga garo cauruļkaulu augšanas plātnīšu patoloģiska attīstība, kā arī agrīna (izpaužas bērnībā) smaga osteoartroze, kas skar gan aksiālās, gan perifērās locītavas (visbiežāk ceļa, gūžas, pleca un rokas locītavas). Klīniski MED izpaužas kā sāpes un stīvums locītavās, gaitas izmaiņas. Pacientiem ar MED ir arī minimālas izmaiņas mugurkaulā (dažādas pakāpes skriemeļu saplacināšanās), dažreiz mugurkauls paliek neskarts. Raksturīgs ir arī mazs pacientu augums, lai gan pundurisms attīstās reti. Redzes orgāns netiek skarts. MED ietver vairākus variantus, piemēram, Fērbenksas un Ribbinga fenotipu.

MED tiek mantotas autosomāli dominējošā veidā ar dažādu penetrances pakāpi. Tā kā MED raksturīgā pazīme ir epifizālās augšanas plāksnes anomālija, ir ierosināts, ka šīs displāzijas izraisa defekts gēnos, kas kodē augšanas plāksnes skrimšļa makromolekulas. Izrādījās, ka ar MED fenotipu ir saistīti vismaz trīs lokusi. EJ Weaver et al. (1993), JT Hecht et al. (1992) pētījumos no MED "vainīgo" saraksta tika izslēgti II un VI tipa kolagēna gēni, proteoglikānu kodolproteīns un skrimšļa saista proteīns. JT Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al. (1994) atklāja saikni starp MED, kā arī klīniski saistīto pseidoahondroplāzijas sindromu un 19. hromosomas pericentromēru reģionu. Turpmākajos pētījumos trim pacientiem ar MED (lokusa simbols EDM1) tika identificēta mutācija gēnā, kas kodē skrimšļa oligomēru matricas proteīnu (OMMP). Tā kā visas trīs mutācijas notika OMMP kalciju saistošajā domēnā kodējošajā gēna reģionā, iespējams, ka šī proteīna kalciju saistošā funkcija ir būtiska augšanas plātnītes skrimšļa normālai attīstībai.

MD Briggs et al. (1994) ziņoja par holandiešu ģimeni ar MED fenotipu, kas saistīts ar 1. hromosomas reģionu, kurā ir viens no IX tipa kolagēna gēniem – COL1A1 (EDM _{2 lokusa simbols). Jāatzīmē, ka atrastā mutācija bija pirmais pierādījums IX tipa kolagēna, kas lokalizēts uz II kolagēna fibrilu virsmas, lomai hialīna skrimšļa integritātes saglabāšanā. M. Deere et al. (1995) parādīja, ka Fairbanks fenotips nebija ģenētiski saistīts ne ar EDM, ne ar EDM2} lokusu, apstiprinot MED heterogenitāti.

Metafizāla hondrodisplāzija (MCD)

Heterogēna (ir aprakstīti vairāk nekā 150 veidi) hialīnā skrimšļa iedzimtu slimību grupa, kas klīniski izpaužas kā agrīna osteoartroze. MHD raksturo izmaiņas kaulu metafizēs. Klīniski tās izpaužas kā mazs augums, saīsinātas ekstremitātes, izliekti apakšstilbi un "pīles" gaita. Pacientiem ar MHD ir arī citu sistēmu bojājumu pazīmes (piemēram, imūnsistēmas un gremošanas sistēmas). Novērota augšanas plātnītes skrimšļa dezorganizācija, kas histoloģiski izpaužas kā proliferētu un hipertrofētu hondrocītu kopas, ko ieskauj sabiezētas starpsienas un dezorganizēta matrica, kā arī nekalcificēta skrimšļa iekļūšana subhondrālajā kaulā.

Jansena, Šmida un Makušika sindromi ir visplašāk pētītie MHD. Tie ir līdzīgi skeleta anomāliju pazīmēs, bet atšķiras pēc smaguma pakāpes (Jansena sindroms-Makušika sindroms-Šmida sindroms). Visizplatītākais ir Šmida sindroms (MCDS lokusa simbols), kas tiek mantots autosomāli dominējošā veidā. Radioloģiski sindroms izpaužas kā coxa vara, cauruļkaulu saīsināšanās un izliekums, metafizu kausveida deformācija (izteiktāka augšstilba kaula proksimālajā nekā distālajā daļā). Visizteiktākās izmaiņas novērojamas garo cauruļkaulu augšanas plātnēs.

Pacientiem ar Šmida sindromu ir aprakstīti vismaz 17 dažādi kolagēna X gēna mutāciju veidi. Kolagēns X tiek ekspresēts augšanas plātnīšu hipertrofētos hondrocītos un var būt iesaistīts osifikācijas procesos. Tādējādi mutācija kolagēna X gēnā COb2A1 ir visticamākais Šmida sindroma cēlonis.

Bērniem ar Jansena sindromu ir hiperkalciēmija, paaugstināts fosfātu līmenis urīnā un pazemināts parathormona (PTH) un ar PT saistīto peptīdu līmenis. Pēdējā anomālija, iespējams, ir atbildīga par Jansena sindroma attīstību. 1994. gadā AS Karaplis un līdzautori publicēja oriģināla pētījuma rezultātus. Pēc tam, kad peļu embrionālajās cilmes šūnās tika pārtraukta PT saistīto peptīdu kodējošā gēna darbība, peles ar šīs alēles deficītu nomira tūlīt pēc piedzimšanas. Tām tika konstatēta subhondrālā kaula attīstības anomālija, traucēta skrimšļa augšana un samazināta hondrocītu proliferācija. 1995. gadā E. Šipani un līdzautori ziņoja par heterozigotu mutāciju PTH receptora gēnā pacientam ar Jansena sindromu. Mutācija sastāvēja no Gys223>Arg bāzes aizvietošanas, kas izraisīja cAMP uzkrāšanos; Tas nozīmē, ka aminoskābei histidīnam 223. pozīcijā ir izšķiroša loma signāla pārraidē. Vēlāk E. Šipani et al. (1996) ziņoja par trim citiem pacientiem ar Jansena sindromu, no kuriem diviem bija līdzīga mutācija, bet trešajam bija TrА10>Ро aizvietošana.

Primārais ģeneralizētais osteoartrīts

Visbiežāk sastopamā iedzimtā osteoartrīta forma ir primārs ģeneralizēts osteoartrīts (PGOA), ko pirmo reizi kā atsevišķu nozoloģiju 1952. gadā aprakstīja J. H. Kelgrēns un R. Mūrs. Klīniski primāram ģeneralizētam osteoartrītam raksturīga Bušāra un Heberdena mezglu, poliartikulāru bojājumu parādīšanās. Primāram ģeneralizētam osteoartrītam raksturīga osteoartrīta izpausmju agrīna sākšanās un strauja progresēšana. Radioloģiski primārs ģeneralizēts osteoartrīts neatšķiras no neiedzimta osteoartrīta. Neskatoties uz to, ka primāra ģeneralizēta osteoartrīta etiopatogenēzes jautājums joprojām tiek apspriests, pētījumi pierāda iedzimtas predispozīcijas svarīgo lomu primāra ģeneralizēta osteoartrīta rašanās un progresēšanas procesā.

Tā, piemēram, J. H. Kellgrens un līdzautori (1963) atklāja Bušarē-Hēberdena mezglus 36 % vīriešu kārtas radinieku un 49 % sieviešu kārtas radinieku, savukārt vispārējā populācijā šie rādītāji bija attiecīgi 17 un 26 %. Personām ar primāru ģeneralizētu osteoartrītu biežāk tiek atklāts HLA A1B8 haplotips un a1-antitripsīna MZ izoforma. Klasiskā pētījumā, kurā piedalījās dvīņi, T. D. Spectors un līdzautori (1996) veica ceļa locītavu un roku locītavu radiogrāfiju 130 monozigotiskiem un 120 brālīgiem sieviešu kārtas dvīņiem, lai noteiktu osteoartrītam raksturīgās izmaiņas. Izrādījās, ka visu lokalizāciju osteoartrīta radiogrāfisko pazīmju atbilstība monozigotiskiem dvīņiem bija 2 reizes lielāka salīdzinājumā ar brālīgiem dvīņiem, un ģenētisko faktoru ieguldījums svārstījās no 40 līdz 70 %. G. D. Raita un līdzautoru veikts mezglainā osteoartrīta pētījums. (1997) pierādīja slimības agrīnu sākšanos, augstu smaguma pakāpi un negatīvu korelāciju starp slimības sākuma vecumu pacientiem un viņu vecāku ieņemšanas vecumu.

Starp ar kristāliem saistītām artropātijām urīnskābes kristālu un kalciju saturošu kristālu nogulsnēšanās locītavu dobumā ir saistīta ar ģimenes predispozīciju.

Iedzimtas ar kristāliem saistītas artropātijas (saskaņā ar Williams CJ un Jimenez SA, 1999)

Slimība	Lokuss	Mantojuma veids	Mutēts gēns	Mutācijas veids
Podagra (HPRT)*	Xq27	X-saistīts	HPRT1	Bāzes aizstāšana, dzēšana
Podagra (PRPS)	Xq22-q24	X-saistīts	PRPS1	Pamatnes nomaiņa
Primārā pirofosfāta artropātija (CCAL1)	5p15.1–p15.2	ELLĒ	?	?
Ar 0A (CCAL2) saistīta agrīna pirofosfāta artropātija	8q	ELLĒ	?	?

*Lokusu simboli ir norādīti iekavās; AD – autosomāli dominējošais.

1958. gadā D. Zintans S. Sitajs prezentēja klīniskus aprakstus par patoloģiju, ko viņš nosauca par "hondrokalcinozi", 27 pacientiem. Lielākā daļa pacientu piederēja piecām ģimenēm, kas norāda uz iedzimtu komponentu slimības etiopatoģenēzē. Vēlāk D. Makartijs un Dž. L. Holanders (1961) ziņoja par diviem pacientiem, kuriem bija aizdomas par podagru ar neurātu kristālu nogulsnēšanos locītavas dobumā. Rentgena izmeklēšanā tika atklāta daudzu locītavu hialīna skrimšļa patoloģiska kalcifikācija.

Rentgenogrāfiski kalcija pirofosfāta dihidrāta kristālu nogulsnēšanās slimība jeb pirofosfāta artropātija atgādina sporādisku osteoartrītu, taču tā biežāk skar locītavas, kas nav raksturīgas izplatītām osteoartrīta formām (piemēram, metakarpofalangeālās, scaforadiālās, patellofemorālās ceļa locītavas). Pirofosfāta artropātijas gadījumā biežāk veidojas subhondrālas kaulu cistas. Lai gan vairumā gadījumu hondrokalcinoze rodas pirms sekundāras osteoartrīta izpausmes, dažiem indivīdiem slimība var sākties kā idiopātiska osteoartroze, ko pavada vielmaiņas traucējumi (hemohromatoze, hiperparatireoze, hipomagnēmija utt.).

Visticamāk, locītavu skrimšļa ārējās membrānas (ECM) strukturālās izmaiņas izraisa kalcija pirofosfāta dihidrāta kristālu nogulsnēšanos. AO Bjelle (1972, 1981) konstatēja kolagēna satura samazināšanos un kolagēna šķiedru fragmentāciju zviedru ģimenes locekļu ar pirofosfāta artropātiju locītavu skrimšļa matricas vidējā zonā. Tā kā šajās zonās nebija kristālu, autori ieteica, ka aprakstītā matricas anomālija var predisponēt to nogulsnēšanos un deģeneratīvu izmaiņu attīstību locītavās. Pamatojoties uz sporādisku pirofosfāta artropātijas gadījumu pētījumu, K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) secināja, ka hondrokalcinozi izraisa mutācija gēnos, kas kodē ECM proteīnus. CJWilliams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) lielas ģimenes locekļiem ar klīnisku fenotipu – smagu agrīnu osteoartrītu ar ankilozi, vēlu spondiloepifizālas displāzijas attīstību un hialīna un fibroskrimšļa hondrokalcinozi – atrada heterozigotu mutāciju COL2A ₍ bāzes aizvietošana Argl5>Cys). Tomēr izrādījās, ka šīs ģimenes locekļiem hondrokalcinoze bija sekundāra osteoartrīta gadījumā.

Ir arī izteikts pieņēmums, ka ECM neorganiskie komponenti veicina kristālu veidošanos. Piemēram, hipomagnēmija izraisa hondrokalcinozi, nomācot pirofosfatāzes enzīmu, kas savukārt samazina kristālu šķīšanu. Pacientiem ar pirofosfāta artropātiju sinoviālajā šķidrumā ir konstatēts paaugstināts neorganisko fosfātu līmenis. Šis un citi novērojumi liecina, ka pacientiem ar pirofosfāta artropātiju ir lokāls pirofosfātu metabolisma traucējums. Ir aprakstīts enzīms nukleozīdu trifosfāta pirofosfohidrolāze, kas var būt iesaistīts pirofosfātu kristālu veidošanā to nogulsnēšanās zonā ECM. Paaugstināts šī enzīma līmenis ir konstatēts sporādiskos pirofosfāta artropātijas gadījumos, taču šī anomālija nav novērota slimības ģimenes formās (Ryan LM et al., 1986). Tomēr, kultivējot fibroblastus un limfoblastus no pacientiem ar ģimenes pirofosfāta artropātiju, tika konstatēts neorganisko fosfātu satura pieaugums, kas arī apstiprina pieņēmumu par lokālā pirofosfātu metabolisma traucējumu lomu slimības patogenezē.

Pēdējos gados ir mēģināts identificēt gēnus, kas ir "vainīgi" par pirofosfāta artropātiju ģimenes gadījumu rašanos. Tādējādi, analizējot ģenētisko materiālu, kas iegūts no lielas ģimenes locekļiem ar pirofosfāta artropātiju (Meina, ASV), kurā hondrokalcinoze attīstījās sekundāri smagas, strauji progresējošas, nedisplastiskas osteoartrozes dēļ, tika izslēgta saistība starp slimību un COL ₂ lokusu. Tomēr šī pētījuma autori atklāja saistību starp pētīto pirofosfāta artropātijas fenotipu un lokusu, kas atrodas uz 8. hromosomas garās rokas (CCAL lokusa simbols). AG Hughes et al. (1995) atklāja saistību starp primārās hondrokalcinozes fenotipu ģimenē no Apvienotās Karalistes un CCAL1 lokusu, kas lokalizējas uz 5. hromosomas īsās rokas 5p15 reģionā. Saskaņā ar CJ Williams et al. (1996) datiem, CCAL1 lokuss Argentīnas ģimenes locekļiem ar pirofosfāta artropātiju atradās nedaudz proksimālāk nekā iepriekšējā gadījumā - 5p15.1 reģionā. Līdzīgs genotips tika atrasts kādas ģimenes locekļiem no Francijas.

Tādējādi aprakstīto pētījumu dati liecina, ka pirofosfāta artropātijas ģimenes forma ir klīniski un ģenētiski heterogēna slimība, ko var izraisīt mutācijas vismaz trīs dažādos gēnos.