Osteoartrīta ārstēšana: nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL)

Pirmais plaši pazīstamais NSPL bija salicilskābe, vispirms sintezēta 1874. Gadā; Drīz vien tas tika atzīts par efektīvu reimatiskajā drudzē. 1875. Gadā nātrija salicilātu pirmo reizi lietoja reimatiskā drudža ārstēšanai. Astoņdesmito gadu vidū XIX gs. Nātrija salicilātu plaši izmanto kā zāles dažāda veida izcelsmes drudža ārstēšanai (malārija, izsitumi), reimatisks drudzis, reimatoīdais artrīts un podagra. Jauns ķīmiķis Feliks Hoffmans, kurš strādāja pie Bayer Company Vācijā, pievienoja acetila grupu salicilskābei, lai uzlabotu organoleptiskās īpašības. Tādējādi vairāk nekā 100 gadus atpakaļ uzņēmums "Bayer" pirmo reizi izlaida zāļu aspirīnu farmācijas tirgum un līdz šim acetilsalicilskābe joprojām ir viena no visvairāk pārdotajām narkotikām pasaulē (vairāk nekā 45 tūkstoši tonnu gadā).

Indometacīns, kas parādījās farmācijas tirgū 1963. Gadā, bija daudzu gadu ilgu jaunu pretiekaisuma līdzekļu meklētājs. Drīz pēc indometacīna tika izveidotas tādas zāles kā ibuprofēns, naproksēns un citi.

Pēc vairāk nekā gadsimtu pēc sintēzi acetilsalicilskābi un 40 gadus kopš ieviešanas farmācijas tirgus indometacīns grupas NPL joprojām ir temats interesi un daudz polemiku, galvenokārt attiecībā uz darbībām un blakusparādības mehānismiem.

Pirmā publikācija, kas minēta negatīva ietekme acetilsalicilskābi uz gļotādas gremošanas trakta, parādījās 1938. Pie gastroskopiju ar pacientiem, kuri lieto aspirīnu, tika konstatēts, ka erozijas un hronisku kuņģa čūlu .. Nedaudz vēlāk, ir aprakstītas citas blakusparādības šo narkotiku. Sekmīga lietošana aspirīnu pacientiem ar artrītu veicināja līdzekļu piesaisti, neatpaliek no viņas sniegumu, bet drošāk, jo īpaši attiecībā uz gremošanas traktā. Ir izstrādātas tādas zāles kā fenilbutazons, indometacīns un fenamāti. Tomēr visi no tiem, kam ir tāda pati acetilsalicilskābi, pretdrudža, pretsāpju un pretiekaisuma aktivitāte, ko izraisa blakusparādības, kas ir raksturīgi no tā. Kad dažādi ķīmiskie grupām narkotiku ir tādas pašas terapeitiskās īpašības un ir raksturīga ar to pašu diapazonā no blakusparādības, tas ir skaidrs, ka to darbība ir saistīta ar vienu un to pašu bioķīmisko procesu.

Vairākas desmitgades farmakologi un bioķīmiķi ir meklējuši mehānismu NPL. Problēmas atrisināšanai radās gaitā prostaglandīna pētījumu - grupa no bioloģiski aktīvo savienojumu, kas atbrīvotas no visiem audiem, izņemot eritrocītus un izveidoti saskaņā ar darbības fermentu ciklooksigenāzes (COX) mobilizēt no šūnu membrānu arahidonskābes. JR Vane un kolēģiem no The Royal College of ķirurgu ir pamanījuši, ka atbrīvošana prostaglandīnu no sensitivizēto jūrascūciņu plaušu šūnām tiek novērsta ar acetilsalicilskābi. Izmantojot centrifugāta homogenizētos šūnu bojātas jūrascūciņu plaušās kā informācijas avotu COX, JR Vānes et al (1971) atrasts par devas atkarīgo prostaglandīna veidošanās saskaņā ar darbības salicilskābes un acetilsalicilskābi un indometacīnu.

Turpmākos pētījumos, kuros tika izmantoti dažādi NSPL, tika konstatēts, ka tie ne tikai inhibē COX, bet to aktivitāte pret COX korelē ar pretiekaisuma darbību. COX apspiešana un līdz ar to arī prostaglandīnu veidošanās nomākšana sākās par vienotu NSPL darbību mehānismu.

Tādējādi, pretsāpju un pretiekaisuma darbība NSPIL ir saistīts ar COX aktivitātes - galvenais enzīms metabolismā arahidonskābes. Pirmais solis iekaisuma kaskādes ir atbrīvot no polinepiesātināto taukskābju (ieskaitot arahidonskābes), kas saistīti ar estera saiti ar glicerīna fosfolipīdu šūnu membrānas, iedarbojoties ar fosfolipāzes A ₂ vai C. Free arahidonskābes, ir substrāts PHN sintetāzes komplekss, kas sastāv no aktīvo centru un COX peroksidāze. COX pārveido arahidonskābi par nrG ₂, kas savukārt pārvērš PGN ₂ peroksidāzi. Tādējādi NSPL inhibē arahidonskābes pārvēršanu PGS ₂. Turklāt, arahidonskābes ir substrāts pret 5 un 12-lipooxigenases katalizēt tās pārvēršana uz bioloģiski aktīvo leikotrieny un gidroksieikozatetraenoikovye skābi. PG ir pro-inflammatory īpašības, tās palielina tvertnes sienas caurlaidību un atbrīvo bradikinīnus.

PG uzkrāšanās korelē ar iekaisuma intensitāti un hiperalgesiju. Ir zināms, ka jebkādas perifēro sāpes ir saistītas ar specializētu neironu - nociceptoru jutīguma palielināšanos, radot signālu, kas tiek atzīts par sāpēm. Spēcīgs induktors sāpju jutīgums ir PG. Cilvēki paši nav sāpju moderatori, viņi spēj tikai paaugstināt absorbētāju jutību pret dažādiem stimuliem. Šķiet, ka SEG normālie ("klusētie") nociceptori tiek pārslēgti uz stāvokli, kurā tie var viegli satraukt ar jebkuru faktoru.

Īpaša uzmanība ir divu izoformu - COX-COX-1 un COX-2 - atklāšana, kam ir atšķirīga nozīme PG sintēzes regulēšanā. Par iespēju, ka pastāv divi veidi Cox bija pirmais runāt pēc publicēšanas Masferrer JL et al (1990) par pētījumu par ietekmi uz baktēriju polisaharīds sintēzes SEG ar cilvēku monocīti rezultāti in vitro. Autori parādīja, ka deksametazons bloķēja PG sintēzes palielināšanos zem polisaharīda iedarbības, bet neietekmēja tā pamatvērtību. Turklāt PG produkcijas deksametazona nomācošajai vielai tika pievienota jauna COX sintēze. Divas COX izoformas atklāja molekulārie biologi, kuri pētīja cāļu embriju šūnu neoplastisko transformāciju. Viņi konstatēja, ka COX inducējamās formas struktūra atšķiras no konstituējošās formas un kodē citi gēni.

COX-1 un COX-2 funkcionālā aktivitāte

Funkcija	COX-1	COX-2
Homostātiskais / fizioloģiskais	Citu aizsardzība Trombocītu aktivācija Nieru funkcija Makrofāgu diferenciācija	Pavairošana Nieru funkcija Kaulu audu pārveidošana Aizkuņģa dziedzera funkcija Asinsvadu tonis Audu atjaunošana
Patoloģisks	Iekaisums	Iekaisums Sāpes Drudzis Izplatīšanas pārkāpums

COX-1 ir konstituējošs enzīms, kas nepārtraukti atrodas dažādu orgānu šūnās un regulē PG sintēzi, kas nodrošina šūnu normālu funkcionālo aktivitāti. COX-1 aktivitātes līmenis saglabājas relatīvi nemainīgs, bet COX-2 izpausme ar iekaisumu palielinās līdz 80 reizēm. Tomēr ir pierādījumi, ka COX-1 var būt arī iekaisums, un COX-2 ir daudz sarežģītāka loma fizioloģisko un patoloģisko procesu regulēšanā cilvēka organismā. Pēdējos gados ir pētīta COX-2 loma ne tikai iekaisuma, bet arī citu patofizioloģisko procesu attīstībā, galvenokārt šūnu ļaundabīgā transformācijā.

Neskatoties uz to, ka abām COX izoformām ir tāda pati molekulārā masa (71 kD), tikai 60% no to aminoskābēm ir homologas. Tām ir arī dažādas atrašanās vietas šūnā: COX-1 galvenokārt ir citoplazmā vai endoplazmas retikulā, savukārt COX-2 atrodas perinuclear un endoplasma reticulum.

COX-2 izraisa PG sintēzi, kas izraisa iekaisumu, mitogenēzi, šūnu proliferāciju un iznīcināšanu. Spēcīgie COX-2 aktivitātes induktori ir IL-1, TNF, epidermas un trombocītu augšanas faktori, un citi, ti, tie bioloģiski aktīvie faktori, kas piedalās iekaisuma attīstībā.

Nesen parādījās dati par COX-2 nozīmīgo lomu hiperalgesijas attīstībā. Saskaņā ar vispārinātiem datiem, COG-2 mRNS spēj izraisīt mugurkaula smadzenes pēc perifēras iekaisuma attīstības. Saskaņā ar institūta of Rheumatology, upon perifēro iekaisumu cerebrospinālā šķidruma līmeņa paaugstināšanos SEG ļoti jutīgs pret COX-2. Jaunākie pētījumi liecina, ka COX-2 - dabisks (svarīgs) ferments ekspresija muguras Xia mozge.Takim, COX-2 inducē visas daļas sāpes impulsu pārvadi ir lokāls, muguras un centrālā.

Tādējādi jaunāko pētījumu rezultāti "dzēš" skaidru atšķirību starp COX-1 un COX-2 kā konstituējošu un induktīvu, kā arī fizioloģisku un patoloģisku enzīmu. Acīmredzot, abās izoformās dažos audos var izraisīt iekaisumu, savukārt citās tā var saglabāt normālu šūnu darbību.

Saskaņā ar jaunākajiem datiem var būt cita izoforma - COX-3. Pētot ietekmi COX inhibitoru ar laboratorijas žurkām ar eksperimentālo pleirīts 48 stundu laikā pēc kairinātāju injekcijas, izgudrotāji ir atklāts, ka selektīvi COX-2 inhibitori un neselektīvi COX inhibitori (piem, indometacīns) piemīt pretiekaisuma aktivitāte, kas ir agrīnā iekaisuma reakciju, kas sakrīt ar izpausmi COX-2 proteīns. Tomēr pēc tam, kad 6 stundas, selektīvi COX-2 tika pārtraukta darboties, bet neselektīvie turpināja efektu. Šajā laikā COX-2 olbaltumvielu ekspresija netika novērota. Lielākā daļa pārsteigums bija tas, ka pēc 48 stundām, kad iekaisuma process ir gandrīz pilnībā atrisināta, COX-2 ekspresija parādījās atkal. Šī COX-2 proteīna did not inducē sintēzi pro-iekaisuma PGE- ₂ nekādā eksperiments ex vivo eksogēnā arahidonskābes, kā arī in vivo. Un pretēji, tajā laikā, kad produktu novērotas in vivo anti-PG (CHR ₂ un CHR ₂ ) un pārstāvis ģimenes no cyclopentenone (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Inhibīcija jaunu COX izoformu-selektīviem un non-selektīvi COX-2, kas ir intervālā starp 24 un 48 stundām pēc ievadīšanas stimulu rezultātā minētā iekaisuma nav atrisināts (kā neārstētiem dzīvniekiem), un saglabājas. Saskaņā DA Willoughby et al (2000) aprakstīja parādība ir trešais izoforma COX - COX-3, kas, atšķirībā no pirmās divas cēloņiem veidošanos iekaisuma prostanoīdi.

Ir pierādīts, ka NSPL inhibē gan COX izoformu aktivitāti, bet to pretiekaisuma aktivitāte ir saistīta ar COX-2 depresiju.

Pēc studijām trīsdimensiju struktūru COX-1 un COX-2 izrādījās, ka izoformas atšķiras viens no otra galvenokārt struktūrā zonā pamatnes saistošu - arahidonskābes. Aktīvā zona COX-2 lielāks nekā COX-1 un ir sekundārā iekšējo kabatu, kas ir nozīmīga loma, jo, sniedzot farmakoloģisko aģentu "asti", papildina ar kabatā, var saņemt zāles, kuras izmēri ir pārāk lieli, lai kodolu COX-1, bet forma atbilst COX-2 kodolam.

Lielākā daļa no zināmajiem NPL inhibē galvenokārt COX-1 aktivitāti, kas paskaidro rašanos komplikāciju, piemēram, gastropathy, nieru funkcijas, trombocītu agregācijas, encefalopātijas, gepatotoksichnostidr.

NPL izraisītas blakusparādības var rasties neatkarīgi no ražo NG, visvairāk - no gremošanas sistēmas, nieru, aknu un asins sistēmā. In veciem cilvēkiem, daži izmaiņas (samazināšanās sālsskābes kuņģī motoriku kuņģa sienu un zarnās, un asinsrites viņas svars gļotādas šūnas, samazināts plazmas plūsmas nierēs, glomerulārās filtrācijas, cauruļveida funkciju; samazināšanas kopējā tilpuma ūdens organismā, pazeminot albumīns līmeņus asins plazmas, sirdsdarbības samazināšanās) palielina NSPL blakusparādību rašanās risku. Vienlaicīga narkotiku vairākas grupas (īpaši glikokortikoīdi), klātbūtne blakus slimībām ( slimību, sirds un asinsvadu sistēmas, nieru, aknu, bronhiālā astma) arī palielināt toksicitātes risku NPL.

Pētījumu rezultāti liecina, ka gremošanas trakta simptomu parādīšanās 30% cilvēku lieto NSPL. Gados vecākiem pacientiem NPL, saslimstība ar hospitalizācijas sakarā ar attīstību kuņģa čūlu vidū ir 4 reizes augstāks nekā indivīdiem tāda paša vecuma, kas nav lietot NPL. Saskaņā ar artrītu, reimatismu, un novecošanās Medicīnas informācijas sistēma (Aramis), y 733 1000 pacienti ar osteoartrīta lietojat NPL 1 gada laikā, ko raksturo nopietnas komplikācijas no gremošanas trakta. U.S. Starp pacientiem ar reimatoīdo artrītu un osteoartrīts reģistrēt 16.5 tūkstošus. Bojā no NSAID, salīdzināmu AIDS mirstību un ievērojami lielāks nekā mirstību no Hodžkina limfomas, dzemdes kakla vēža, multiplās mielomas, vai bronhiālo astmu. Iesniegts meta-analīze 16 kontrolētos pētījumos konstatēts, ka relatīvais rašanās risks nopietnām blakusparādībām (tiem, kas noved pie hospitalizācijas vai nāvi), par daļu no gremošanas trakta pacientiem, kuri lieto NPL, bija Z-reizes lielāks nekā uz ielas, nevis NPL. Saskaņā ar šo meta-analīzes rezultātiem, riska faktori smagu blakusparādību bija vecumā vecāki par 60 gadiem, slimības gremošanas sistēmas (gastrīts, kuņģa čūla) vēsturē, ārstēšana ar kortikosteroīdiem; Vislielākais gremošanas sistēmas blakusparādību risks bija vērojams pirmajos trīs ārstēšanas mēnešos.

Nelabvēlīgo iedarbību uz NPL

Nelabvēlīga ietekme no gremošanas trakta funkcionālo traucējumu ietvert, ezofagītu, barības vada striktūras, gastrīts, kuņģa gļotādas eroziju, čūlas perforācija, kuņģa un zarnu trakta asiņošanu un nāvi. Bez pazīstamu ietekmi NPL uz kuņģa gļotādas un divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, ka pieaug pierādījumi par attīstības blakusparādībām gļotādā gan plānas un biezas zarnās. Aprakstīti NSAID izraisītas enteropathy, kopā, veidojot sašaurinājumi mazajā un resnās zarnas, čūlas, caurumu, villus atrofiju gļotādas. SE Gabriel et al. (1991) aprakstīja traucēto zarnu sienu caurlaidību pacientiem, kuri lietoja NPL.

Saskaņā ar endoskopisko pētījumiem, NPL var izraisīt eroziju un asiņošana submukozālās slāni jebkurā gremošanas trakta, bet visbiežāk kuņģa un antrum prepiloricheskom departamentā. Vairumā gadījumu terapijas ar NSPL erozīvas un čūlas komplikācijas ir asimptomātiskas.

Nesen vairākos pētījumos ir konstatēts, ka tikai COX-1 inhibīcija nevar izskaidrot NSPL izraisītu čūlu veidošanās mehānismu. Svarīgi tiešo kaitīgās sekas NPL par kuņģa gļotādas šūnas ar bojājumu mitohondrijos un traucējumiem oksidatīvo fosforilēšanos, kas savukārt pārkāpj enerģētikas procesus šūnā. Iespējams, ka čūlas veidošanās prasa divu faktoru klātbūtni - COX-1 apspiešanu un oksidatīvās fosforilēšanas traucējumus. Tādēļ, iespējams, flurbiprofēnu un nabumetonu - zāles, kas nepārkāpj oksidatīvo fosforilāciju, labāk panest salīdzinājumā ar citiem neselektīviem NSPL.

Ja NPL turpina lietot, blakusparādību attīstība ir atkarīga no devas un terapijas ilguma. NSPL uzņemšana 3 mēnešus rada gremošanas trakta blakusparādības 1-2% pacientu, gada laikā - 2-5% gadījumu.

Pašlaik tiek apspriesta Helicobacter pylori iespējamā loma NPL lietošanā izraisītu gremošanas sistēmas blakusparādību attīstībā. Ir zināms, ka 95% pacientu ar kuņģa divpadsmitpirkstu zarnas čūla inficēts ar Helicobacter pylori, bet vairumā gadījumu, NPL izraisītas blakusparādības attīstīties kuņģa gļotādas, kur infekcija ir 60-80%. Turklāt gremošanas trakta Helicobacter pylori gļotādas bojājuma mehānisms nav saistīts ar PG sintēzi. Neskatoties uz to, ka ir pierādījumi, ka NPL ir nozīme atkārtošanās čūlu, tādēļ pacientiem ar kunģa čūlas vēsturē ir risks blakusparādību ar NPL terapiju. Pašlaik nav zināms, vai Helicobacter / ry / ori izskaušana samazina gremošanas sistēmas blakusparādību risku pacientiem, kuri saņem NSPL.

NPL var izraisīt blakusparādības nierēs, ieskaitot akūtas nieru mazspējas / prerenal azotēmiju, nieru asinsvadu sašaurināšanos, alerģisku intersticiālu nefrītu, nefrotisko sindromu, hyperkalemic / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, nātrija un ūdens aizture, un izturību pret diurētiskas terapijas, hiponatriēmijas. Taču epidemioloģiskie pētījumi dati liecina par zemu risku nieru darbības traucējumiem, ko darbības NPL.

NPA blakusparādību attīstības riska faktori pacientiem, kas lieto NSPL.

• Nieru patoloģijas klātbūtne
• Cukura diabēts
• Arteriālā hipertensija
• Sastrēguma sirds mazspēja
• Aknu ciroze
• Cirkulējošās asins tilpuma samazināšana (diurētiķi, svīšana)

NSPP nefrotoksicitāti realizē divi mehānismi - PG sintēzes apspiešana un NSAID atšķirības. Parastās perfūzijas apstākļos nieres neizraisa SEG, tādēļ, lietojot NSPL, nav blakusparādību. Nieru perfūzijas (ar CRF un CHF, dehidratāciju, aknu slimību vecuma grupā) samazināšanai tiek pievienots PGE ₂ un PP _{2 ražošana}. Šīs PG izraisa vietēju vazodilatāciju, lai uzturētu normālu glomerulāro asiņu plūsmu, kā arī stimulētu diurēzi, natriuresismu un renīna atbrīvošanu. Ja pacients ieņem NSAID, tas ir samazināts asins plūsmu nierēs un glomerulārās filtrācijas paaugstinātu sekrēciju antidiurētiskā hormona notiek hlorīdu un ūdeni ar nātrija aizturi, inhibē atbrīvošanu renīna. Pastāv gipranenēmiskās hipoaldosteronijas stāvoklis, iespējams, akūtas nieru mazspējas attīstība. COX NPL var izraisīt hiperkaliēmiju, īpaši pacientiem ar blakus slimībām, īpaši diabēta, kā arī izlīdzināšanas ietekme diurētisku un antihipertensīvu terapiju.

Alerģiskas intersticiāls nefrīts ir izpausme idiosinkrāzija NPL pavada drudzis, izsitumi un eozinofīlija rodas pēc 1-2 nedēļām pēc nachalaterapii NPL un iziet reverso attīstību to atcelšanu. Citas izpausmes, kas raksturo atšķirības no NSPL, ietver lipoīdu nefrozi un papilāru nekrozi.

Neskatoties uz to, ka hepatotoksicitāte ir reti sastopama nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) nepanesamība, šīs blakusparādības sastopamas dažādās šīs grupas narkotikas. Tādējādi, aknu bojājumu, saņemot acetilsalicilskābi ir atkarīga no zāļu devas un slimību - sistēmiskā sarkanā vilkēde un juvenilais reimatoīdais artrīts hepatotoksicitāte attīstās biežāk nekā citām slimībām. Hepatopathy izraisa aspirīna, bieži asimptomātisku, reti noved pie attīstības hroniska aknu mazspēja un ļoti reti - nāvi.

[1], [2], [3], [4]

NPL lietošanu izraisītu aknu bojājumu veidi

Vieglielulains	Holestatiska	Jaukti
Acetilsalicilskābe Diklofenaka Ibuprofēns	Benoksaprofēns Nabucco	Sulindak Piroksikāms Naproksēns

Turklāt tika ziņots par aknu bojājumiem ar nimesulīdu.

No pacientiem, kuri lieto zāles, šīs klases lielākā skatiet grupu vecāka gadagājuma cilvēki, kuriem nepieciešama pastāvīga novēršanas akūtu kardiovaskulāro notikumu. Pamatojoties uz analīzi 181,441 vēstures WA Ray et al (2002), ir secināts, ka, neskatoties uz kombinēto bloķēšanas COX-1 un COX-2, neselektīviem NPL nav izrādīt kardioprotektīvu rīcību (atšķirībā no aspirīna zemas devas), lai tos var parakstīt kopā ar acetilsalicilskābi. Tātad, ibuprofēns bloķē kavējošais efekts zema acetilsalicilskābes devu par atbrīvošanu tromboksāna un trombocītu agregāciju, un lēnas darbības diklofenaka ir aizkavējusies un tāpēc līdzīgas sekas apvienojumā ar acetilsalicilskābes labāk. Tajā pašā laikā, tā konstatēja, ka koksibi un acetaminofēns nekonkurēs ar acetilsalicilskābi zemas devas pret dezagregēšanu funkciju. Tomēr acetilsalicilskābi var pasliktināt NPL panesamību, kā parādīja studiju klasē. Tādējādi, izvēloties NPL pacients uztverošo acetilsalicilskābe mazās devās, ir nepieciešams apsvērt dabu to mijiedarbību.

NPL, kas izraisa aknu blakusparādības

Ļoti reti	Ibuprofēns
	Indometacīns
	Naproksēns
	Oksaprozīns
	Piroksikāms
Reti	Diklofenaka
	Fenilbutazon
	Sulindak

Pēdējos gados tā ir kļuvusi steidzama mijiedarbībā NPL un antihipertensīviem līdzekļiem, kā arī lietojot NPL pacientiem ar arteriālo hipertensiju. Ir zināms, ka saistībā ar nomāktu COX-1 vajadzīga, lai nodrošinātu daudzas fizioloģiskās funkcijas, ieskaitot nieru asinsplūsmu, NPL var neitralizēt daudzu antihipertensīviem līdzekļiem, sevišķi ar AKE inhibitoriem un beta-adrenoreceptoru blokatoriem. Turklāt, efekts specifisku inhibitoriem, COX-2 sirds un asinsvadu sistēmu, ir slikti saprot. Randomizētā salīdzinošo pētījumu, izmantošana celekoksiba (200 mg / dienā), un rofecoxib (25 mg / dienā), vairāk nekā 800 pacientiem ar osteoartrītu saņem antihipertensīvu par esenciālu hipertensiju, A. Welton et al (2001) konstatēja, ka sistoliskā asinsspiediena Tā palielinājās 17% pacientu, kas ārstēti ar rofekoksibu un celekoksiba ņemot 11%, un diastoliskā asinsspiediena - 2,3 un 1,5% attiecīgi. Pēc 6 nedēļām ārstēšanas pacientiem, kuri lietoja rofekoksibu, sistoliskais asinsspiediens pieauga vidēji par 2,5 mm Hg. Art. Salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, un grupā Celekoksibs pat samazinājies par 0,5 mm Hg. Art. Autori nonāca pie secinājuma par saderību Koksibiem un antihipertensīviem līdzekļiem, bet celekoksiba panesamība bija labāk - mazāk attīstīta tūska sindroms un destabilizācijas asinsspiedienu. Gandrīz puse no pacientiem abās grupās narkotiku sagatavoto hypotensive diurētiskie līdzekļi, izmantojot ciparu, AKE inhibitori, kalcija antagonisti, beta-adrenoreceptoru blokatoriem monoterapiju, atlikušie pacientiem katrā grupā (48.5 un 44.9%, attiecīgi - celekoksibs rofekoksibs) un to kombinācijas terapija vairāk nekā vienu trešdaļu (37.9 un 37.1%) katrā grupā - acetilsalicilskābi mazās devās. Tādējādi, šī pētījuma rezultāti liecina saderību specifisku COX-2 inhibitori rofecoxib un celekoksiba ar dažādiem antihipertensīviem līdzekļiem, vai to kombinācijām, kā arī kombinācijā ar acetilsalicilskābi, klātbūtnē ar trombozes risku.

Papildus mediētā PG, NPL ir arī citi efekti, kas nav saistīti ar PG un COX. Starp tiem - tieša ietekme uz dažādiem procesiem šūnās un šūnu membrānās. Tādējādi NSPL inhibē neitrofilo granulocītu aktivāciju un ķemataksi, samazina to brīvo skābekļa radikāļu veidošanos. Kā lipofīlas vielas, NSPL ir iestrādātas šūnu membrānu lipīdu dubultā, un tādējādi tiek novērsta mijiedarbība starp olbaltumvielām, inhibē signālu pārraidi. Daži NPL preparāti in vitro inhibē fagocītu iekļūšanu iekaisuma zonā.

Kopā ar inhibēšanu PG sintēze, ir liecības par citu mehānismu analgētiska NPL. Tie ietver: centrālā opioidnopodobnoe antinociceptive action: blokādi NMDA-petseptorov (palielināta sintēze kinureninovoy acid), maina konformāciju, un apakšvienībā ar G-proteīnu, inhibīciju centrtieces sāpju signālu (neurokinins, glutamīnskābe), paaugstināts 5-hidroksitriptamīna. No PG-neatkarīgu mehānismu netiešo pierādījumu disociācijas datu apmaiņai starp pretiekaisuma (COX-atkarīgs) un pretsāpju līdzeklis (antinociceptive) ietekmi NPL esamība.

NSPL klasifikācija

Vairāki NSPL ietekmē proteoglikānu sintēzi hondrocītos in vitro. JT Dinger un M. Parker (1997) ierosināja NSPL klasifikāciju, pamatojoties uz to ietekmi in vitro uz skrimšļa matricas komponentu sintēzi osteoartrīta gadījumā:

inhibējošs:

• indometacīns
• naproksēns
• ibuprofēns
• nimesulīds

neitrāla:

• piroksiciklīns
• mezgliņi

stimulējot:

• tenidap,
• aceklofenacs.

Tomēr šādu pētījumu rezultātu ekstrapolācija uz cilvēka ķermeni ir apšaubāma. GJ Carrol et al (1992) tika veikta ikmēneša locītavu šķidruma tiekšanās no ceļa 20 pacientiem ar osteoartrītu, kuri lietoja piroksikāmu, un uzrādīja nelielu samazinājumu koncentrācijas keratan sulfātu. Neskatoties uz to, ka iegūtie rezultāti var liecināt par proteoglikānu katabolismu samazināšanos, kā uzsvēruši autori, ir iespējamas citas interpretācijas.

Salicilāti inhibē fosfolipāzes C aktivitāti makrofāgos. Daži NPL in vitro inhibē ražošanu reimatoīdā faktoru, inhibē saķeri ar neitrofilu endotēlija šūnas un samazināt L-selektīna ekspresiju, tādējādi inhibējot migrāciju granulocītu iekaisuma zonā.

Vēl viena svarīga ne-GHG izraisīta NSPL bioloģiskā iedarbība ir ietekme uz slāpekļa oksīda metabolismu. Tādējādi NSPL inhibē NF-kV atkarīgo transkripciju, kas noved pie induktīvās NO-sintāzes bloķēšanas. Pēdējais inducē proinflammatory citokīni, rada lielu daudzumu NO, kā rezultātā palielinājās iekaisuma pazīmes, -. Hiperēmija, paaugstināts asinsvadu caurlaidību, utt acetilsalicilskābi terapeitiskām devām inhibē izpausmi veicinošā NO-sintāzes un turpmākai ražošanai NO.

Tādējādi, atkarībā no COX bloķēšanas rakstura, NSPL tiek sadalīti selektīvos un neselektīvos COX inhibitoros. Selektīviem COX-2 inhibitoriem ir mazāks blakusparādību spektrs un labāka panesamība. Relatīvi selektivitātes NPL katra izomēra ir definēta kā attiecība COX-2 / COX-1 un 1C ir aprēķināts no indikatora ₅₀ ieņemšanas gan izoformas, kas izsaka zāļu koncentrācijai, kas inhibē PG sintēzi par 50%. Pieejamais selektivitātes koeficients zem 1 norāda relatīvo selektivitāti pret COX-2, bet koeficients virs 1 ir relatīvā selektivitāte pret COX-1.

NSPL klasifikācija atkarībā no to spējas selektīvi bloķēt COX-1 vai COX-2 darbību

Selektīvie COX-1 inhibitori	COX-1 un COX-2 inhibitori	Selektīvie COX-2 inhibitori	Augsti selektīvi COX-2 inhibitori
Acetilsalicilskābe mazās devās	Lielākā daļa NPL	Meloksikāms Nabucco Eto-dolac Nimesulīds	Celekoksibs Rofokoksika Flosulīds

Lai noteiktu NPL lietojumu COX selektivitāti, tiek izmantoti dažādi eksperimentālie modeļi. Jāatzīmē, ka tieši salīdzināšanas pētījumi NPL selektivitāte iegūti dažādās laboratorijās, nav iespējama, jo 1C rādītāju ₅₀ un attiecība COX-2 / COX-1 ir ļoti daudzveidīgs, pat tad, ja, izmantojot to pašu metodiku. Šīs atšķirības var būt atkarīga no šūnas, ko izmanto kā modeli, piemēram, fermentu preparātu, laikā inkubācijas ar NPL metodi liekot COX-2 proteīna saturu barotnē un citu veidu. Tā, piemēram, nabumetone uzrāda COX-2-selektīvus īpašības paraugam izmantojot peļu fermentu mikrosomālie membrānas, bet COX-2-selektivitāte nav pietiekami, lai pierādītu to uz cilvēka fermentu šūnu modeļiem vai mikrosomu membrānas vai šūnu cilvēka asins ex vivo (Patrignani P. Etal., 1994).

Tādējādi, lai pareizi novērtētu NSPL selektivitāti, ir nepieciešams, lai rezultāti tiktu apstiprināti vairākos modeļos. Visvairāk atklājās pētījumi ar cilvēka asins šūnām. Lai gan absolūtā vērtība var mainīties, COX-2 / COX-1 attiecība parasti ir vienāda, ja savienojumus pārbauda vairākos veidos.

Neselektīvie COX inhibitori nav zaudējuši savu nozīmīgumu, pateicoties augstajai pretiekaisuma aktivitātei, izteiktam analgētiskai iedarbībai, bet to lietošana ir saistīta ar lielāku varbūtību attīstīt blakusparādības.

Ir vairāki desmiti NPL, kas līdzīgi ķīmiskajām, farmakoloģiskajām īpašībām un iedarbības mehānismam.

Līdz šim nav skaidru pierādījumu par viena NSPL pārākumu, salīdzinot ar citu efektivitāti. Pat ja saskaņā ar daudzcentru pētījumu atklājas narkotikas priekšrocības šajā grupā, tas parasti netiek apstiprināts ikdienas klīniskajā praksē. Tomēr ir reāli iespējams novērtēt un salīdzināt NSPL toleranci. Drošība ir galvenā iezīme, kuras dēļ šīs grupas narkotikas atšķiras.

Daudzcentru pētījumā "LINK pētījums" tika parādīts, ka indomethāzīna ilgstoša lietošana izraisa divkāršu locītavu skrimšļa zudumu palielināšanos, salīdzinot ar placebo. Ar diklofenaku ārstēšanu biežāk novērota hepatotoksicitāte. Aseptiskais meningīts ir reti sastopama, bet smaga blakus reakcija pret ibuprofēna un sulindaka lietošanu. Cistīts ir komplikācija, kas novērota ar tiaprofēnskābi; Alveolītu var izraisīt naproksēns, indometacīns izraisa miegainību. Dažkārt var rasties asins formulas izmaiņas, kā arī dažādi izsitumi uz ādas, kad tiek lietoti visi NSPL. Iesniegts N. Bateman (1994), starp neselektīviem NPL ir droši ibuprofēns un diklofenaks, un visvairāk toksiskas - piroksikāmam un azapropazone. Tomēr D. Henry un līdzautori (1996) noteica, ka ibuprofēna panesamība lielās devās neatšķīrās no naproksēna un indometacīna. Tajā pašā laikā, efektivitāti un drošību atvasinājumu propionskābe veidoja pamatu atbrīvot ārpusbiržas preparāti šīm narkotikām (ibuprofēns, ketoprofēns un naproksēnu), kas tiek plaši izmantoti, lai atvieglotu sāpes dažādu etioloģiju.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

NSPL klasifikācija pēc ķīmiskās struktūras

I. Skābju atvasinājumi
Arilkarboksilskābes
A. Salicilskābes atvasinājumi (salicilāti)	B. Antrānilskābes (fenamātu) atvasinājumi
Acetilsalicilskābe	Flufenamicskābe
Diflunisal	Mefenamīnskābe
Trisalicilāts	MEKLOFENAMIC ACID
Benorilats	Niflumīnskābe
Nātrija salicilāts	Toksiska skābe
Arilalkānskābes
A. Arilietskābes atvasinājumi	B. Heteroarilacīnskābes atvasinājumi
Diklofenaka	Tolmetin
Fenklofenak	Zomepiraka
Alklofenaka	Klooperak
Fentianzac	Ketorolacs
B. Indola / indoleetiķskābes atvasinājumi	D. Arilpropionskābes atvasinājumi
Indometacīns	Ibuprofēns
Sulindak	Flurbiprofēns
Eto-dolac	Ketoprofēns
Acemetacīns	Naproksēns
	Fenoprofēns
	Fenbufēns
	Suprofen
	Indoprofēns
	Tiaprofēna skābe
	Pirprofēns
Enolika skābes
A. Pirazolidinedionu pirazolona atvasinājumi)	B. Oksikamijs
Fenilbutazon	Piroksikāms
Oxford Watch	Sudoxicam
Azapropazone	Meloksikāms
Feprazone	Feprazone
II. Ne-skābes atvasinājumi
Flurprovvazons	Prokvazon
Flumizols	Tataramīds
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	Epirizols
Nabucco	Nimesulīds
III. Kombinētie preparāti
Diklofenaka + misoprostols
Fenilbutazons + deksametazons un citi.

Sakarā ar nopietnām blakusparādībām gremošanas sistēmā, ko izraisa NPL atkarīgs no devas ieņemšanas, noteikt COX-neselektīviem NPL pacientam osteoartrīta sāpju atvieglošanai būtu zems, ti. E. "Pretsāpju" devu, ko var palielināt līdz "pretiekaisuma "Ja pirmais izrādījās neefektīvs. Pacientiem ar risku COX-neselektīviem NPL, pat mazās devās jālieto kombinācijā ar gastroprotectives.

Par 6 mēnešu placebo kontrolētā klīniskā pētījumā gļotādu (Misoprostol čūlas komplikācijas Rezultāti drošības novērtējums), pievienojot sintētiskais analogs SEG mizoprostolu (800 ug / dienā) ar NPL rezultātā retākiem nopietnas blakusparādības no gremošanas sistēmas līdz 40%, salīdzinot ar placebo. Tajā pašā laikā, neskatoties uz lielo skaitu, tika pētīta (aptuveni 9000 tūkst.), Samazināšana ar mizoprostola blakusparādību risks gandrīz sasniedza statistisku ticamību (p = 0,049). Turklāt uzņemšanas misoprostol saistīta ar citām devu saistītu blakusparādību, īpaši caureju. Misoprostol devā 400 mg / dienā ir labāka panesams nekā 800 mikrogrami / dienā, bet pēc fibrogastroskopii rada mazāk gastroprotektīvos efektu.

Kā alternatīva, tas ir ieteicams, lai izmantotu mizoprostolam antagonisti, H ₂ receptoru (piemēram, famotidīna) blokatorus vai protonu sūkņa inhibitoru (piemēram, omeprazols). Abas zāļu grupas pierādīja efektivitāti NSAID izraisītu čūlu ārstēšanā un profilaksē pētījumos, izmantojot fibrogastroskopiju. Tomēr, parastās terapeitiskās devās H ₂ antagonistiem bija mazāk efektīvi nekā mizoprostolam, omeprazols, bet tas nav zemāka veiktspēja ārstēšanā NPL izraisītu čūlu, izceļas labāku panesamības un kas raksturīga ar zemāku recidīvu biežuma.

Meloksikams ir selektīvs COX-2 inhibitors. Meloksikama drošums in vivo un tā efektivitāte pacientiem ar osteoartrītu ir novērota daudzās publikācijās.

Galvenais uzdevums daudzcentru, Prospektīvā, dubultmaskēts, nejaušināts pētījums Meloksikamam Liela mēroga International Study drošības novērtējums (MELISSA) bija izpētīt panesamību meloksikāma (Ukrainā tiek reģistrēta un izmantota narkotiku Movalis ražošanas kompānija «Boehringer Ingelheim») lielā salīdzinoši ne-randomizētos pacientu grupās ar un papildināt datus, kas iegūti citi pētījumi ierobežotā daudzumā (Hawkey C. Et al., 1998). Kā standarta preparātu diklofenaka tika izvēlēts - preparāts ar relatīvi zema līmeņa toksisku ietekmi uz gremošanas traktā. Saskaņā ar pētījumiem Distel M. Et al (1996) un J. Hosie et al (1996), deva meloksikāma ir 7,5 mg / dienā ir ieteicams lietot īsu kursu simptomu saasināšanās osteoartrīta laikā. Šajā pētījumā iekļauts 10,051 pacienti ar osteoartrītu, kas tika iedalītas trīs grupās atkarībā no ārstēšanas saņemti (meloksikāma - 7,5 mg / dienā, kam zāļu forma no diklofenaka ar modificētu atbrīvošanu aktīvās vielas - 100 mg / dienā vai placebo, 28 dienas) . Šajā grupā ārstēta ar meloksikāma, ziņo ievērojami mazāk blakusparādības gremošanas sistēmas, nekā pacientiem, kas ārstēti ar diklofenaku (99 att.). Meloksikāma grupa 5, un grupā, diklofenaka 7 pacientiem bija smagas blakusparādības (čūlu darbības čūlas perforācija, kuņģa-zarnu trakta asiņošana) (p> 0.05). Endoskopiski 4 pacientiem, kuri ārstēti ar diklofenaku, čūlas komplikācijas ir atklāti, bet tie, kas nav identificēti meloksikāma grupā. Šajā grupā meloksikāma kopējo ilgumu hospitalizācijas sakarā ar nelabvēlīgiem notikumiem bija 5 dienas, bet grupā diklofenaka - 121 dienas. Starp atteikt ārstēšanu saistībā ar 254 pacientiem (5,48%) ieņēma meloksikāma un 373 pacienti (7.96%) - diklofenaku (p <0,001). Blakusparādības no gremošanas trakta ir iemesls neveiksmes pacientu turpināt ārstēšanu 3.02% gadījumu grupā meloksikāma un 6.14% no diklofenaka grupā (p <0,001). Tomēr, ievērojami lielāks skaits no pacientiem, kas ārstēti ar meloksikāma, atteikta tālākai apstrādei, jo tā nepietiekamas efektivitātes (80 no 4635 grupā 49 meloksikāma un diklofenaka 4688 grupas, p <0,01). Šajā grupā pacientiem, kas lieto diklofenaku, arī atzīmēja ievērojami uzlabojot VAS sāpju, nekā no meloksikāma grupā. Tādējādi, rezultāti rāda, ka meloksikāma ievērojami labāk panesamības profils, salīdzinot ar citiem NPL, tai skaitā diklofenaka, kas var radīt COX-2 selektivitāti, kā arī citiem faktoriem (piemēram, deva).

Meta-analīze 10 randomizētos salīdzinošos pētījumus efektivitāti un / vai panesamības meloksikāma devās no 7,5 mg / dienā līdz 15 mg / dienā un references NPL (piroksikāmam - 20 mg / dienā, diklofenaka - 100 mg / d, naproksēnu - 750 mg / dienā) Tā parādīja, ka pirmais, ko izraisa ievērojami mazāk blakusparādības, salīdzinot ar godbijīgs NPL (relatīvais rādītājs - OS - 0,64, 95% TI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). It īpaši, pacientiem, kas saņem meloksikamu, reti minēts čūlu rīcību, čūlas perforācija un zarnu trakta asiņošana (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), tie reti atteikta tālākai apstrādei, kas saistīti ar attīstību blakusparādības (OS = 0,59, 95% TI 0,52-0,67), un retāk sūdzas par dispepsija (OS = 0,73,95% TI 0,64-0,84).

Nimesulīds ir NSPL, kas ķīmiski atšķiras no citiem šīs šķiras dalībniekiem, ja nav skābes īpašību. Nimesulīds ir relatīvi jauna sulfonanilīda atvasinājumu grupa (Bennett A., 1996). Interesanti, ka sākotnēji nimesulīdu raksturoja kā vāju COX inhibitoru, kas tika konstatēts dažādos in vitro pētījumos. Tika pieņemts, ka nimesulīdam ir svarīgāks ne-akglandīna mehānisms. Saskaņā ar JR Vane un RM Boning (1996), nimesulīda selektivitāte, kas in vitro noteikta , izmantojot veselu šūnu sistēmu, ir 0,1.

Farmakokinētikas dēļ ne tikai uz tās selektivitāti uz COX-2, bet ar iezīmi Tās ķīmiskā struktūra (atšķirībā no citiem NPL, nimesulīds ir vāji skābs īpašības) un tās pussabrukšanas laiks (Y nimesulīda - 1.5-5 stundas pie piroksikāma lietošana - apmēram 2 dienas).

Fermenta fosfodiesterāzes IV bloķēšana izraisa arī citus pozitīvus nimesulīda efektus:

• brīvu skābekļa radikāļu ražošanas apspiešana,
• metālproteāzu (stromelizīna (proteoglikanāzes) un kolagēzes) bloķēšana
• antihistamīna efekts.

Daudzu pētījumu rezultāti liecina par lielu nimesulīda efektivitāti un drošību pacientiem ar osteoartrītu. Ar dubulto placebo kontrolētā pētījumā P. Blardi et al (1991) studējis efektivitāti nimesulīda 40 pacientiem ar "osteoartrīts dažādas lokalizācijas" nimesulīdu un konstatēja priekšrocības samazinātu smagumu sāpes locītavās un rīta stīvums. Citā pētījumā ar līdzīgu dizainu RL Dreiser et al (1991) konstatēja būtisku priekšrocību nimesulīda, salīdzinot ar placebo, ārstējot 60 pacientiem ar osteoartrītu ceļa uz 2 nedēļām, saskaņā ar VAS sāpes un API Lequesne, ka blakusparādību sastopamības pacientiem grupā , kas saņēma zāles, nepārsniedza placebo grupā.

Tabulā. Apkopoti kontroļu pētījumu rezultāti, kuros salīdzina nimesulīda efektivitāti un drošību ar NPL. Ārstēšanas ilgums šajos pētījumos bija robežās no 3 nedēļām līdz 6 mēnešiem, nimesulīds un references narkotikas administrē terapeitisko devu, izņemot pētījumu veica V. Fossaluzza et al (1989), pie kam dienas deva naproksēnu (500 mg), bija par maz.

Celekoksibs ir COX-2 inhibitoru koiksibu grupas pirmais pārstāvis. Medikaments atbilst visiem kritērijiem of a COX-2 specifiskiem NPL - inhibē COX-2 in vitro un in vivo, piemīt pretiekaisuma un pretsāpju, cilvēkam, kas nepieciešams, lai aizkavētu PG sintēzi kuņģī devu un pazemināta trombocītu agregāciju in vivo, daudzas reizes lielāks terapeitisks. Lai kavētu COX-1 darbību, celekoksiba koncentrācija ir 375 reizes lielāka nekā COX-2 aktivitātei.

Viens no pirmajiem liela mēroga salīdzinošos pētījumus efektivitātes celekoksiba (Ukraina reģistrētas zāles Celebrex, kas ir kopīgi veicina uzņēmuma «Pfizen» un «Pharmacia Corp.») bija pētījumu L. Simon et al (1999) veica, kurā 1149 pacienti ar osteoartrītu bija sadalīta vairākās grupās: celekoksibu at 100, 200 un 400 mg 2 reizes dienā (240.235 un 218 pacientu), naproksēnu 500 mg 2 reizes dienā (225 pacienti) un placebo (213 pacienti). Abu zāļu efektivitāte bija ievērojami augstāka nekā placebo. Uztvertā endoskopiski biežums čūlas gļotāda no gremošanas trakta gļotādas placebo grupā bija 4%, tas nebija atšķirīgs no ka pacientiem, kuri saņem celekoksiba (100 mg, 2 reizes dienā - 6%; 200 mg 2 reizes dienā - 4% , devā 400 mg divas reizes dienā - 6%, p> 0,05 visos gadījumos). Par bojājumiem gremošanas traktā pacientiem, kas ārstēti ar naproksēnu biežums bija ievērojami lielāks - 26% (p <0.001 salīdzinot ar placebo, un visiem celekoksiba devām).

Klase ( The, celecoksibu ilgtermiņa artrīta Drošības pētījums) - daudzcentru (386 vietām) kontrolē, dubultaklā, randomizētā pētījumā panesamības celekoksiba 8059 pacientiem ar osteoartrītu un reimatoīdo artrītu. Pētījuma zāles tika ievadīts devā 400 mg 2 vai 4 reizes dienā, ti, pie devām, 2 vai 4 reizes augstāka par atļauto FDA pacientiem ar reimatoīdo artrītu un osteoartrīta, kamēr atsauces zāles ievada terapeitiskām devām: .. Ibuprofen 800 mg devu 3 reizes dienā un diklofenaku 75 mg devā 2 reizes dienā. Bez tam, lai novērstu akūtu kardiovaskulāriem traucējumiem atļauta acetilsalicilskābes devā zem 325 mg / dienā. Atklājumi liecina, ka nevēlamo blakusparādību biežuma no kuņģa un zarnu trakta, izmantojot celekoksiba devā 2-4 reizes lielāka par maksimālo terapeitisko, 6 mēnešiem, mazāk, nekā tad, kad salīdzināšanas zāles (ibuprofēns un diklofenaks), kas standarta terapeitiskās devas. Pacienti, kuri lieto NPL, bija ievērojami biežāk nekā celekoksiba ārstēšanā, novēroja attīstību simptomātisku čūlas kuņģa un zarnu trakta un tās komplikāciju (perforācija, stenoze, asiņošana) - no celekoksiba grupā biežums šo blakusparādību bija 2,08%, grupā salīdzinot narkotikas - 3,54% (p = 0,02). Ar detalizētāku statistikas analīzes neatklāja būtiskas atšķirības sarežģījumu sastopamības no kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlu starp pētījuma grupām (0.76 un 1.45%, attiecīgi, p = 0,09). Saskaņā ar autoru, tas bija saistīts ar uzņemšanas daļai pacientu (> 20%), acetilsalicilskābi - starp šajā pacientu populācijā sarežģījumu sastopamības peptiskas čūlas ar celekoksiba grupās un salīdzinājuma zālēm bija attiecīgi 2.01 un 2.12% (p = 0,92) , simptomātiskas čūlas biežums un to komplikācijas - attiecīgi 4,7 un 6% (p = 0,49). Tajā pašā laikā pacientiem, kuri nelieto aspirīnu tika konstatētas statistiski nozīmīgas atšķirības starp sarežģījumu sastopamības pepticheskihyazv, celecoksibu grupas (0,44%) un NPL (1,27%, p = 0,04), un biežumu simptomātisku čūlu un to komplikācijas (attiecīgi 1,4 un 2,91%, p = 0,02). Tomēr biežums blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmas un NPL celekoksiba grupās bija vienāds neatkarīgi no acetilsalicilskābi. Tādējādi, saskaņā CLASS studijas uz celekoksiba ar devām, kas pārsniedz terapeitisko vienu pretenziju, kas raksturīgs ar retākiem simptomātiska čūlas augšējā gremošanas traktā, salīdzinot ar NPL standarta devas. Vienlaikus terapija acetilsalicilskābi mazās devās izraisīja pasliktināšanos celekoksiba panesamības pacientiem ar osteoartrītu un reimatoīdā artrīta.

Ņemot vērā, ka celekoksibam nenomāc trombocītu COX-1 un līdz ar to, atšķirībā no neselektīviem NPL neietekmē trombocītu agregāciju, nesen plaši apspriež iespējamo pieaugumu biežumu kardiovaskulāro notikumu dēļ hypercoagulation (infarktmiokarda, insults), iepriekš aprakstītā pacientiem, kuri lieto citu specifisku inhibitoru COX-2 - rofekoksibu. Tomēr, ja datu bāzes analīze, kurā tika iekļauti vairāk nekā 13 000 pacientu, kuri celekoksiba, un klasi pētījuma rezultāti pacientiem ar OA un RA neatklāja palielināšanos biežuma šiem sarežģījumiem.

Izvēloties citu dubultmaskētā mērķis, placebo-kontrolētā, randomizētā pētījuma mērķis bija salīdzināt efektivitāti un panesamību celekoksiba devā 200 mg / dienā un diklofenaku devā 150 mg / dienā 600 pacientiem ar OA ceļa. Dynamics primārā efektivitātes (VAS un WOMAC) terapiju ar celekoksibu un diklofenaku, kas ir 6 nedēļu laikā bija lielāks nekā placebo grupā. Tajā pašā laikā statistiski nozīmīgu efektivitātes atšķirību starp tiem, kas saņēma celebrex un diklofenaku, nebija. 51% pacientu ar novēroto blakusparādību (placebo grupā - 50%, grupā celekoksiba - 50% no grupas, diklofenaka - 54% gadījumos).

Perifērās tūskas, meteorisms, un mialģija izskats bija biežāk grupā celekoksiba un diklofenaka nekā placebo grupā: Citas blakusparādības radās ar vienādu biežumu pacientiem, kuri ārstēti ar celekoksibu un placebo. Pacientiem, kas ārstēti ar diklofenaku, biežāk nekā celekoksiba grupā un placebo bija ierakstīts blakusparādības gremošanas sistēmas (25, 19 un 18%, attiecīgi), starp tiem - dispepsija, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, un aizcietējumi. Turklāt, jo grupā diklofenaku, statistiski nozīmīgu aknu enzīmu paaugstināšanās, kreatinīna un samazināta hemoglobīna koncentrācija, salīdzinot ar placebo. Celekoksiba grupā šādas parādības nav atklātas. To var secināt, ka efektivitāte celecoksibu 200 mg / dienā, lai samazinātu simptomus osteoartrītu ceļa locītavas ir ekvivalenta ka diklofenaka devā 150 mg / dienā, bet tā ir pārāka par celekoksiba drošumu un panesamību.

Rezultāti jaunākajiem pētījumiem norāda iesaistīšanos COX-2 normālā nieru attīstībā embrioģenēzes un saglabājot elektrolītu līdzsvaru laikā, prasa padziļinātu izpēti nefroloģijā un kardiovaskulāro blakusparādības celekoksiba. Turklāt, datu samazināšana no otras specifisks COX-2 inhibitoru Rofecoxib antihipertensīvās angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) un, no devas atkarīgu asinsspiediena palielināšanos un attīstības perifēras tūskas. Tādēļ īpaša uzmanība tiek pievērsta A.Wheltona un līdzautoru (2000) datiem, kuros analizēti 50 klīnisko pētījumu rezultāti, kuros piedalījās vairāk nekā 13 000 pacientu, no kuriem aptuveni 5000 bija parakstījuši celekoksibu vismaz 2 gadus.

Visbiežāk novērotās blakusparādības bija perifēra tūska (2,1%), arteriālā hipertensija (0,8%), bet to attīstība nebija atkarīga no devas un ārstēšanas ilguma. Parasti perifērās tūskas biežums pacientiem, kas saņēma celekoksibu, neatšķīrās no tā ar placebo ārstētiem pacientiem un bija mazāks nekā ar neselektīviem NSPL. Attīstība tūskas nebija izraisīt ķermeņa masas palielināšanos vai asinsspiediena paaugstināšanās visā grupā, un pacientiem ar riska faktoriem komplikācijām pacientiem, piemēram, pacientiem, kas ārstēti ar diurētisku terapija. Celekoksiba negatīvas zāļu mijiedarbības ar beta adrenerģiskiem blokatoriem, kalcija kanālu blokatoriem, AKE inhibitoriem un diurētiskiem līdzekļiem netika novērota. Visi šie dati iesakām celecoksibu ne tikai labvēlīgu drošības profils attiecībā uz gremošanas traktu, bet arī labi panesama pacientiem ar augstu risku NPL izraisīta nieru bojājumiem un slimībām, sirds un asinsvadu sistēmu. Tādējādi nefroloģisko un sirds un asinsvadu blakusparādību attīstība nav specifiska COX-2 inhibitoru īpašība un, iespējams, ir saistīta ar rofekoksiba vai tā metabolītu specifiskām īpašībām.

Sākotnējā analīze parādīja pharmacoeconomic priekšrocības celekoksiba salīdzinot ar neselektīviem NPL riska pacientiem attīstās smagas NPL izraisītas komplikācijas kuņģa-zarnu traktā, pamatojoties uz novēršanu to izmaksām (izmantošanai mizoprostolam vai omeprazols). Piemēram, pacientiem ar RA bez NSPL-gastropātijas attīstības pakāpes, šo komplikāciju biežums ir 0,4%. Pieņemot, ka celekoksibs samazina šīs komplikācijas biežumu par 50%, tikai 1 no katriem 500 pacientiem tiks novērsta viena komplikācija. Tajā pašā laikā, gados vecākiem pacientiem ar 5% NPL lietošanu izraisītu komplikāciju risku, celekoksiba terapija var novērst to attīstību 1 no 40 pacientiem. Tas bija pamats COX-2 inhibitoru (un galvenokārt celekoksiba) iekļaušanai Amerikas Savienoto Valstu OA terapijas standartā (ACR, 2000).

Mūsu pētījuma mērķis bija optimizēt ārstēšanas kvalitāti, pamatojoties uz iekļaušanu OA-COX-2 inhibitora celekoksiba zāļu ārstēšanas kompleksā, un pētīt tā ietekmi uz pacientu dzīves kvalitāti.

Tika pārbaudīti 15 pacienti ar OA vecumā no 49 līdz 65 gadiem, vidējais slimības ilgums bija 5,0 + 2,3 gadi. Obligāts kritērijs iekļaušanai pētījumā bija ceļa locītavas klātbūtne. 10 pacientiem ar OA diagnosticēta II radiogrāfiskā stadija, 5 pacientiem - III. NPL mazgāšanas periods bija vismaz 7 dienas pirms pētījuma sākuma. Pacienti ar OA saņēma celekoksibu devā 200 mg / dienā 3 mēnešus.

Lai noteiktu terapijas efektivitāti pacientiem ar osteoartrītu, tika novērtēts Lekena indekss, VAS sāpes, ārstēšanas panākumi pēc pacienta un ārsta uzskatiem. Visi pacienti ar osteoartrītu, pirms un pēc tam, kad terapijas kursa veikta ultrasonogrāfija ceļgalu locītavas uz ierīces SONOLINE Omnia (Siemens) līnija sensors 7,5L70 (biežums 7,5 MHz) «orto» režīmā garenvirziena un šķērsvirziena plaknēm. Ultrasonogrāfiju laikā veikta slāņveida novērtējumu kopīgo kapsulu un tās sinoviālo membrānu un sinoviālo šķidrumu no caurspīdīgs skrimšļa, epifizāras kaulu un periartikulāri audos.

Dzīves kvalitāte tika novērtēta, izmantojot SF-36 aptauju.

Pacientiem ar OA terapijas fāzē ar celekoksibu VAS sāpju smagums samazinājās par 54%, Lekena indekss - par 51%. Pacienti vērtēja celekoksiba efektivitāti kā ļoti labu un labu (attiecīgi 9 un 6 cilvēki).

Saskaņā ar SF-36 skalas analīzi, slimības ietekme uz emocionālo stāvokli, fiziskajām funkcijām un garīgo veselību pacientiem nav ļoti nozīmīga. Tika novērots daudz pozitīvu reakciju uz ārstēšanu.

Ārsts un pacienti uzskata ārstēšanas panesamību par labu un ļoti labu. Slikta dūša novērota 1 pacientam, 2 - sāpes epigastrālajā rajonā un labajā augšējā kvadrantā, 1 - redzes asuma samazināšanās (objektīva izmaiņas acu ārsta pārbaudījumos).

Visas blakusparādības pazuda atsevišķi un neprasīja zāļu devas atcelšanu vai samazināšanu.

85% pacientu ar osteoartrītu ierosinātā terapijas shēma ļāva pilnīgi pārtraukt sāpes, un nevienā no pacientiem netika atrasts iepriekš konstatēts sinovīts (saskaņā ar klīnisko izmeklēšanu, ultraskaņu).

Sarežģītas terapijas ietekmē lielāka daļa dzīves kvalitātes rādītāju, jo īpaši ikdienas aktivitātes un emocionālā stāvokļa, būtiski uzlabojās pacientiem.

Vēl viens koksiba grupas pārstāvis ir rofekoksibs. No rofecoxib efektivitāte pacientiem ar osteoartrītu (devā 12,5 mg / dienā līdz 25 mg / dienā), reimatoīdā artrīta (25 mg / dienā), un sindroma sāpes muguras (25 mg / dienā), ir uzstādīts virkni klīniskajos pētījumos. Saskaņā ar dubulto placebo kontrolētā randomizētā, salīdzinošā pētījumā piemēro celekoksiba 200 mg / dienā (63 pacienti ar osteoartrītu ceļa) un rofekoksibu 25 mg / dienā (59 pacienti ar osteoartrītu ceļa), pēc 6 ārstēšanas nedēļām, nav statistiski nozīmīgas atšķirības par pozitīvo dinamiku galvenajiem darbības kritērijiem Lietojot celekoksibu un rofekoksibs tika atrasta (p> 0,55), bet izmaiņas rādītājiem bija ievērojami augstāka nekā placebo grupā (p <0.05). Kopējais nevēlamo notikumu grupas celekoksibu un rofekoksibu bija tāds pats, bet pirmajos daudz mazāk atzīmēti blakusparādībām no gremošanas trakta, norādot labāku panesamību, salīdzinot ar celekoksiba rofekoksibu pētīto devās.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]