Osteoartrīta ārstēšana: nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

Pirmais plaši pazīstamais NPL bija salicilskābe, kas pirmo reizi tika sintezēta 1874. gadā; tās efektivitāte reimatiskā drudža ārstēšanā tika atklāta drīz vien. 1875. gadā nātrija salicilāts pirmo reizi tika izmantots reimatiskā drudža ārstēšanai. 19. gadsimta 80. gadu vidū nātrija salicilāts tika plaši izmantots kā zāles dažādas izcelsmes drudža (malārijas, tīfa), reimatiskā drudža, reimatoīdā artrīta un podagras ārstēšanai. Jauns ķīmiķis Fēlikss Hofmans, kurš strādāja Bayer Company laboratorijā Vācijā, pievienoja salicilskābei acetilgrupu, lai uzlabotu tās organoleptiskās īpašības. Tādējādi pirms vairāk nekā 100 gadiem Bayer pirmais laida aspirīnu farmācijas tirgū, un līdz pat šai dienai acetilsalicilskābe joprojām ir viena no vislabāk pārdotajām zālēm pasaulē (vairāk nekā 45 tūkstoši tonnu gadā).

Indometacīns, kas parādījās farmācijas tirgū 1963. gadā, bija ilgstošu jaunu pretiekaisuma līdzekļu meklēšanas rezultāts. Drīz pēc indometacīna tika radītas tādas zāles kā ibuprofēns, naproksēns u.c.

Vairāk nekā gadsimtu pēc acetilsalicilskābes sintēzes un 40 gadus kopš indometacīna ieviešanas farmācijas tirgū NPL grupa joprojām ir intereses un daudzu strīdu objekts, galvenokārt attiecībā uz darbības mehānismiem un blakusparādībām.

Pirmā publikācija, kurā atzīmēta acetilsalicilskābes negatīvā ietekme uz gremošanas trakta gļotādu, parādījās 1938. gadā. Pacientu, kuri lietoja acetilsalicilskābi, gastroskopijas laikā tika atklātas erozijas un hroniskas peptiskas čūlas. Citas šo zāļu blakusparādības tika aprakstītas nedaudz vēlāk. Veiksmīga acetilsalicilskābes lietošana pacientiem ar artrītu veicināja tādu zāļu meklēšanu, kas nebūtu tai zemākas efektivitātes ziņā, bet gan drošākas, galvenokārt attiecībā uz gremošanas traktu. Tika izstrādātas tādas zāles kā fenilbutazons, indometacīns un fenamāti. Tomēr visas no tām, kurām piemīt pretdrudža, pretsāpju un pretiekaisuma iedarbība, kas līdzīga acetilsalicilskābei, izraisīja tai raksturīgās blakusparādības. Ja dažādām zāļu ķīmiskajām grupām ir vienādas terapeitiskās īpašības un tām raksturīgs vienāds blakusparādību spektrs, kļūst acīmredzams, ka to darbība ir saistīta ar vienu un to pašu bioķīmisko procesu.

Vairākas desmitgades farmakologi un bioķīmiķi meklēja NPL darbības mehānismu. Problēmas risinājums radās, pētot prostaglandīnus – bioloģiski aktīvu vielu grupu, kas izdalās no visiem audiem, izņemot eritrocītus, un veidojas enzīma ciklooksigenāzes (COX) iedarbībā uz arahidonskābi, kas mobilizēta no šūnu membrānām. Dž. R. Veins un līdzautori no Karaliskās ķirurgu koledžas atzīmēja, ka acetilsalicilskābe novērš prostaglandīnu izdalīšanos no sensibilizētām jūrascūciņu plaušu šūnām. Izmantojot bojātu jūrascūciņu plaušu šūnu homogenāta supernatantu kā COX avotu, Dž. R. Veins un līdzautori (1971) atklāja no devas atkarīgu prostaglandīnu veidošanās inhibīciju salicilskābes un acetilsalicilskābes, kā arī indometacīna iedarbībā.

Turpmākajos pētījumos, izmantojot dažādus NPL, atklājās, ka tie ne tikai inhibēja COX, bet to aktivitāte pret COX korelēja ar pretiekaisuma aktivitāti. COX inhibīcija un līdz ar to prostaglandīnu veidošanās inhibīcija tika uzskatīta par vienotu NPL darbības mehānismu.

Tādējādi NPL pretsāpju un pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar COX, galvenā arahidonskābes metabolisma enzīma, aktivitātes inhibīciju. Pirmais iekaisuma kaskādes posms ir polinepiesātināto taukskābju (tostarp arahidonskābes) izdalīšanās, kas ar estera saiti saistītas ar šūnu membrānu fosfolipīdu glicerīnu fosfolipāžu A2 vai C darbības rezultātā. _Brīvā arahidonskābe ir PGN sintetāzes kompleksa substrāts, kas ietver COX un peroksidāzes aktīvos centrus. COX pārvērš arahidonskābi par nrG2 _, kas savukārt peroksidāzes darbības rezultātā tiek pārvērsta par PGN2 _. Tādējādi NPL kavē arahidonskābes pārvēršanos par PGS2 _. Turklāt arahidonskābe ir 5- un 12-lipoksigenāžu substrāts, katalizējot tās pārvēršanos bioloģiski aktīvos leikotriēnos un hidroksi-ikosatetraēnskābēs. PG piemīt iekaisumu veicinošas īpašības, tie palielina asinsvadu sieniņu caurlaidību un bradikinīnu izdalīšanos.

PG uzkrāšanās korelē ar iekaisuma un hiperalgēzijas intensitāti. Ir zināms, ka jebkuras perifēras sāpes ir saistītas ar specializētu neironu - nociceptoru - jutības palielināšanos, kas rada signālu, kas tiek atpazīts kā sāpes. PG ir spēcīgs sāpju jutīguma induktors. Tie paši par sevi nav sāpju moderatori, tie spēj tikai palielināt nociceptoru jutību pret dažādiem stimuliem. PG pārslēdz normālus ("klusējošus") nociceptorus stāvoklī, kurā tie viegli ierosinās jebkura faktora ietekmē.

Īpaši interesanta ir divu COX izoformu, COX-1 un COX-2, atklāšana, kurām ir atšķirīga loma PG sintēzes regulēšanā. Divu COX formu pastāvēšanas iespējamība pirmo reizi tika apspriesta pēc tam, kad J. L. Masferrers et al. (1990) publicēja pētījuma rezultātus par baktēriju polisaharīda ietekmi uz PG sintēzi cilvēka monocītos in vitro. Autori parādīja, ka deksametazons bloķēja PG sintēzes palielināšanos polisaharīda iedarbībā, bet neietekmēja tā bazālo līmeni. Turklāt deksametazona izraisītā PG ražošanas inhibīcija tika pavadīta ar jauna COX sintēzi. Abas COX izoformas atklāja molekulārie biologi, pētot vistu embriju šūnu neoplastisko transformāciju. Viņi atklāja, ka inducējamās COX formas struktūra atšķiras no konstitutīvās formas un to kodē citi gēni.

COX-1 un COX-2 funkcionālā aktivitāte

Funkcija	COX-1	COX-2
Homeostatiskais/fizioloģiskais	Citoprotekcija Trombocītu aktivācija Nieru darbība Makrofāgu diferenciācija	Pavairošana Nieru darbība Kaulu audu remodelēšana Aizkuņģa dziedzera funkcija Asinsvadu tonuss Audu atjaunošana
Patoloģisks	Iekaisums	Iekaisums Sāpes Drudzis Proliferatīva slimība

COX-1 ir konstitutīvs enzīms, kas pastāvīgi atrodas dažādu orgānu šūnās un regulē PG sintēzi, kas nodrošina normālu šūnu funkcionālo aktivitāti. COX-1 aktivitātes līmenis saglabājas relatīvi nemainīgs, savukārt COX-2 ekspresija iekaisuma laikā palielinās līdz pat 80 reizēm. Tomēr ir pierādījumi, ka COX-1 var būt arī loma iekaisumā, un COX-2 spēlē sarežģītāku lomu fizioloģisko un patoloģisko procesu regulēšanā cilvēka organismā. Pēdējos gados ir pētīta COX-2 loma ne tikai iekaisuma, bet arī citu patofizioloģisku procesu, galvenokārt šūnu ļaundabīgas transformācijas, attīstībā.

Lai gan abām COX izoformām ir vienāda molekulmasa (71 kDa), tikai 60% to aminoskābju ir homologas. Tām ir arī atšķirīga šūnu lokalizācija: COX-1 galvenokārt atrodas citoplazmā vai endoplazmatiskajā retikulumā, savukārt COX-2 atrodas perinukleāri un endoplazmatiskajā retikulumā.

COX-2 izraisa PG sintēzi, kas savukārt izraisa iekaisumu, mitoģenēzi, šūnu proliferāciju un destrukcijas procesus. Spēcīgi COX-2 aktivitātes induktori ir IL-1, TNF, epidermas un trombocītu augšanas faktori un citi, t.i., tieši tie bioloģiski aktīvie faktori, kas piedalās iekaisuma attīstībā.

Nesen ir parādījušies dati par COX-2 nozīmīgo lomu hiperalgēzijas attīstībā. Saskaņā ar vispārinātiem datiem, COX-2 mRNS var tikt inducēta muguras smadzenēs pēc perifēra iekaisuma attīstības. Saskaņā ar Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas Reimatoloģijas institūta datiem, perifēra iekaisuma gadījumā cerebrospinālajā šķidrumā paaugstinās PG līmenis, kas ir ļoti jutīgi pret COX-2 inhibīciju. Pēdējo gadu pētījumi ir pierādījuši, ka COX-2 ir dabisks (konstitutīvs) enzīms, kas tiek ekspresēts muguras smadzenēs. Tādējādi COX-2 inducē visas sāpju impulsu pārraides zonas - lokālo, muguras smadzeņu un centrālo.

Tādējādi jaunāko pētījumu rezultāti "izdzēš" skaidru atšķirību starp COX-1 un COX-2 kā konstitutīviem un inducējamiem, kā arī fizioloģiskiem un patoloģiskiem enzīmiem. Ir acīmredzams, ka abas izoformas var izraisīt iekaisumu dažos audos un atbalstīt normālu šūnu darbību citos.

Saskaņā ar jaunākajiem datiem, ir iespējama vēl vienas izoformas - COX-3 - esamība. Pētot COX inhibitoru iedarbību uz laboratorijas žurkām ar eksperimentālu pleirītu 48 stundas pēc kairinātāja injekcijas, autori atklāja, ka selektīvajiem COX-2 inhibitoriem, kā arī neselektīviem COX inhibitoriem (piemēram, indometacīnam) iekaisuma reakcijas sākumā, kas sakrīt ar COX-2 proteīna ekspresiju, piemīt pretiekaisuma aktivitāte. Tomēr pēc 6 stundām selektīvie COX-2 inhibitori pārstāja darboties, bet neselektīvie turpināja iedarboties. Šajā laikā COX-2 proteīna ekspresija netika novērota. Vispārsteidzošākais fakts bija tas, ka pēc 48 stundām, kad iekaisuma process bija gandrīz pilnībā izzudis, COX-2 ekspresija atkal parādījās. Šis COX-2 proteīns neizraisīja proinflamatoriskā PGE2 sintēzi _ne ex vivo eksperimentā ar eksogēnu arahidonskābi, ne in vivo. Gluži pretēji, šajā laikā tika novērota pretiekaisuma PG (PGO2 _un PGR2 ₎, kā arī ciklopentenonu saimes pārstāvja (ShsohyD ₁₂₁₄^PP2 ) veidošanās in vivo.

Jaunās COX izoformas inhibīcija ar selektīviem un neselektīviem COX-2 inhibitoriem 24 līdz 48 stundu laikā pēc stimula ievadīšanas izraisīja iekaisumu, kas neizzuda (kā neārstētiem dzīvniekiem), bet gan saglabājās. Saskaņā ar DA Willoughby et al. (2000) datiem, aprakstītā parādība pārstāv trešo COX izoformu - COX-3, kas atšķirībā no pirmajām divām izraisa pretiekaisuma prostanoīdu veidošanos.

Ir pierādīts, ka NPL inhibē abu COX izoformu aktivitāti, bet to pretiekaisuma aktivitāte ir saistīta ar COX-2 inhibīciju.

Pēc COX-1 un COX-2 trīsdimensiju struktūras izpētes izrādījās, ka izoformas viena no otras atšķiras galvenokārt saistīšanās zonas struktūrā ar substrātu - arahidonskābi. COX-2 aktīvā zona ir lielāka nekā COX-1 un tai ir sekundāra iekšējā kabata, kurai ir svarīga loma, jo, nodrošinot farmakoloģisku līdzekli ar "asti", kas papildina šo kabatu, ir iespējams iegūt zāles, kuru izmēri ir pārāk lieli COX-1 aktīvajai zonai, bet kuru forma atbilst COX-2 aktīvajai zonai.

Lielākā daļa zināmo NPL galvenokārt nomāc COX-1 aktivitāti, kas izskaidro tādu komplikāciju rašanos kā gastropātija, nieru darbības traucējumi, trombocītu agregācija, encefalopātija, hepatotoksicitāte utt.

NPL izraisītas blakusparādības var rasties visur, kur tiek ražoti PG, visbiežāk gremošanas sistēmā, nierēs, aknās un asinsrites sistēmā. Gados vecākiem cilvēkiem dažas izmaiņas (samazināta sālsskābes veidošanās kuņģī, kuņģa un zarnu sieniņu kustīgums un asins plūsma tajās, gļotādas šūnu masa, samazināta nieru plazmas plūsma, glomerulārā filtrācija, kanāliņu funkcija; samazināts kopējais ķermeņa ūdens tilpums, samazināts albumīna līmenis asins plazmā; samazināta sirds izsviede) palielina NPL blakusparādību attīstības risku. Vienlaicīga vairāku grupu zāļu (īpaši glikokortikoīdu) lietošana, vienlaicīgu patoloģiju klātbūtne ( sirds un asinsvadu sistēmas slimības, nieres, aknas, bronhiālā astma) arī palielina NPL toksicitātes attīstības risku.

Pētījumi liecina, ka kuņģa-zarnu trakta simptomi rodas līdz pat 30% NPL lietotāju. Gados vecāku pacientu vidū, kuri lieto NPL, hospitalizācijas biežums peptisku čūlu dēļ bija četras reizes lielāks nekā tajā pašā vecuma grupā pacientiem, kuri nelietoja NPL. Saskaņā ar Artrīta, reimatisma un novecošanas medicīniskās informācijas sistēmas (ARAMIS) datiem nopietnas kuņģa-zarnu trakta komplikācijas tika novērotas 733 no 1000 pacientiem ar osteoartrītu, kuri lietoja NPL 1 gadu. Amerikas Savienotajās Valstīs reimatoīdā artrīta un osteoartrīta pacientu vidū ir reģistrēti 16 500 nāves gadījumu no NPL lietošanas, kas ir salīdzināms ar mirstības līmeni no AIDS un ievērojami pārsniedz mirstības līmeni no Hodžkina limfomas, dzemdes kakla vēža, multiplas mielomas vai astmas. 16 kontrolētu pētījumu metaanalīze atklāja, ka smagu kuņģa-zarnu trakta blakusparādību (to, kas izraisa hospitalizāciju vai nāvi) relatīvais risks bija 3 reizes lielāks cilvēkiem, kuri lietoja NPL, nekā cilvēkiem, kuri nelietoja NPL. Saskaņā ar šīs metaanalīzes rezultātiem, smagu blakusparādību riska faktori bija vecums virs 60 gadiem, kuņģa-zarnu trakta slimību anamnēze (gastrīts, peptiska čūla), vienlaicīga GCS lietošana; visaugstākais kuņģa-zarnu trakta blakusparādību attīstības risks tika novērots pirmajos trīs ārstēšanas mēnešos.

NPL blakusparādības

Blakusparādības no gremošanas trakta ir funkcionāli traucējumi, ezofagīts, barības vada striktūras, gastrīts, gļotādas erozijas, čūlas, perforācija, kuņģa-zarnu trakta asiņošana un nāve. Papildus labi zināmajai NPL ietekmei uz kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas gļotādu, arvien vairāk pierādījumu ir par blakusparādībām gan tievās, gan resnās zarnas gļotādā. Ir aprakstītas NPL izraisītas enteropātijas, kurām pievienojās tievās un resnās zarnas striktūru veidošanās, čūlas, perforācija un gļotādas bārkstiņu atrofija. SE Gabriel et al. (1991) aprakstīja traucētu zarnu sienas caurlaidību pacientiem, kuri lietoja NPL.

Saskaņā ar endoskopiskajiem pētījumiem, NPL var izraisīt erozijas un asiņošanas submukozālajā slānī jebkurā gremošanas trakta daļā, bet visbiežāk kuņģī prepiloriskajā daļā un antrumā. Vairumā gadījumu NPL terapijas erozijas un čūlainās komplikācijas ir asimptomātiskas.

Nesen vairākos pētījumos ir noskaidrots, ka NPL izraisītu čūlu veidošanās mehānismu nevar izskaidrot tikai ar COX-1 inhibīciju. Liela nozīme ir NPL tiešajai kaitīgajai ietekmei uz kuņģa gļotādas šūnām, bojājot mitohondrijas un izjaucot oksidatīvo fosforilēšanos, kas savukārt izjauc enerģijas procesus šūnā. Iespējams, ka čūlu veidošanās prasa divu faktoru klātbūtni - COX-1 inhibīciju un oksidatīvās fosforilēšanās traucējumus. Tādēļ flurbiprofēns un nabumetons - zāles, kas neizjauc oksidatīvo fosforilēšanos -, iespējams, ir labāk panesami pacientiem, salīdzinot ar citiem neselektīviem NPL.

Nepārtraukti lietojot NPL, blakusparādību attīstība ir atkarīga no devas un terapijas ilguma. NPL lietošana 3 mēnešus izraisa blakusparādības no gremošanas trakta 1-2% pacientu, gada laikā - 2-5%.

Pašlaik tiek apspriesta iespējamā Helicobacter pylori loma NPL izraisītu gremošanas sistēmas blakusparādību attīstībā. Ir zināms, ka 95% pacientu ar divpadsmitpirkstu zarnas peptisku čūlu ir inficēti ar Helicobacter pylori, savukārt vairumā gadījumu NPL izraisītās blakusparādības attīstās kuņģa gļotādā, kur inficēšanās līmenis ir 60–80%. Turklāt Helicobacter pylori izraisīto gremošanas trakta gļotādas bojājumu mehānisms nav saistīts ar PG sintēzi. Tomēr ir pierādījumi, ka NPL ir nozīme čūlu recidīvā, tāpēc pacientiem ar peptisku čūlu anamnēzi NPL terapijas laikā ir blakusparādību attīstības risks. Pašlaik nav zināms, vai Helicobacter/ry/ori izskaušana samazina gremošanas sistēmas blakusparādību attīstības risku pacientiem, kuri lieto NPL.

NPL var izraisīt nieru darbības traucējumus, tostarp akūtu nieru mazspēju/prerenālu azotēmiju, nieru vazokonstrikciju, alerģisku intersticiālu nefrītu, nefrotisku sindromu, hiperkaliēmisku/hiporeninēmisku hipoaldosteronismu, nātrija un ūdens aizturi, rezistenci pret diurētiskiem līdzekļiem un hiponatriēmiju. Tomēr epidemioloģiskie dati liecina par zemu nieru darbības traucējumu risku, lietojot NPL.

Nevēlamo nieru darbības traucējumu riska faktori pacientiem, kuri lieto NPL.

• Nieru patoloģijas klātbūtne
• Cukura diabēts
• Arteriālā hipertensija
• Sastrēguma sirds mazspēja
• Ciroze
• Samazināts cirkulējošā asins tilpums (diurētisko līdzekļu lietošana, svīšana)

NPL nefrotoksicitāte tiek realizēta ar diviem mehānismiem - PG sintēzes inhibīciju un idiosinkrāziju pret NPL. Normālos perfūzijas apstākļos nieres neražo PG, tāpēc, lietojot NPL, nav blakusparādību. Nieru perfūzijas samazināšanos (hroniskas nieru mazspējas un sirds mazspējas, dehidratācijas, aknu slimību, vecumdienās) pavada PGE2 un PP2 veidošanās _. Šie _PG izraisa lokālu vazodilatāciju, lai uzturētu normālu glomerulāro asinsriti, kā arī stimulē diurēzi, nātrijurēzi un renīna izdalīšanos. Ja šāds pacients lieto NPL, viņa nieru asinsrite un glomerulārā filtrācija samazinās, palielinās antidiurētiskā hormona sekrēcija, tiek aizturēts nātrija hlorīds un ūdens, un tiek nomākta renīna izdalīšanās. Rodas hiporeninēmisks hipoaldosteronisms, un var attīstīties akūta nieru mazspēja. NPL izraisīta COX inhibīcija var izraisīt arī hiperkaliēmiju, īpaši pacientiem ar blakusslimībām, galvenokārt cukura diabētu, un diurētisko un antihipertensīvo līdzekļu terapijas iedarbības izlīdzināšanos.

Alerģisks intersticiāls nefrīts ir NPL idiosinkrāzijas izpausme, kam pievienojas drudzis, izsitumi uz ādas un eozinofilija, kas rodas 1-2 nedēļas pēc NPL terapijas uzsākšanas un izzūd pēc to lietošanas pārtraukšanas. Citas NPL idiosinkrāzijas izpausmes ir lipoīdnefroze un papilārā nekroze.

Neskatoties uz to, ka hepatotoksicitāte ir reta NPL nepanesības izpausme, šīs blakusparādības biežums, lietojot dažādas šīs grupas zāles, atšķiras. Tādējādi aknu bojājums, lietojot acetilsalicilskābi, ir atkarīgs no zāļu devas un slimības - sistēmiskās sarkanās vilkēdes un juvenīlā reimatoīdā artrīta gadījumā hepatotoksicitāte attīstās biežāk nekā citu slimību gadījumā. Hepatopātija, ko izraisa acetilsalicilskābes lietošana, bieži vien ir asimptomātiska, reti noved pie hroniskas aknu mazspējas attīstības un ļoti reti - līdz nāvei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

NPL izraisītu aknu bojājumu veidi

Hepatocelulārs	Holestatisks	Jaukts
Acetilsalicilskābe Diklofenaks Ibuprofēns	Benoksaprofēns Nabumetons	Sulindaks Piroksikāms Naproksēns

Turklāt ir dati par nimesulīda izraisītiem aknu bojājumiem.

Lielākā daļa pacientu, kas lieto šīs klases zāles, pieder pie gados vecāku cilvēku grupas, kuriem nepieciešama pastāvīga akūtu kardiovaskulāru notikumu profilakse. Pamatojoties uz 181 441 slimības vēstures analīzi, VA Rejs et al. (2002) secināja, ka, neskatoties uz kombinēto COX-1 un COX-2 blokādi, neselektīvajiem NPL nepiemīt kardioprotektīva iedarbība (atšķirībā no mazas acetilsalicilskābes devas), tāpēc nepieciešamības gadījumā tos var izrakstīt kopā ar acetilsalicilskābi. Tādējādi ibuprofēns bloķē mazas acetilsalicilskābes devas inhibējošo iedarbību uz tromboksāna izdalīšanos un trombocītu agregāciju, un lēnākas darbības diklofenakam ir aizkavēta līdzīga iedarbība, tāpēc to labāk kombinēt ar acetilsalicilskābi. Vienlaikus tika konstatēts, ka koksibi un paracetamols nekonkurē ar mazas acetilsalicilskābes devu dezagregācijas funkcijas ziņā. Tomēr acetilsalicilskābe var pasliktināt NPL panesamību, kā pierādīts CLASS pētījumā. Tādēļ, izvēloties NPL pacientam, kurš saņem mazas acetilsalicilskābes devas, jāņem vērā to mijiedarbības raksturs.

NPL, kas izraisa aknu blakusparādības

Ļoti reti	Ibuprofēns
	Indometacīns
	Naproksēns
	Oksaprozīns
	Piroksikāms
Reti	Diklofenaks
	Fenilbutazons
	Sulindaks

Pēdējos gados ir aktualizējusi NPL un antihipertensīvo zāļu mijiedarbības problēma, kā arī NPL lietošana arteriālas hipertensijas gadījumā. Ir zināms, ka COX-1 nomākšanas dēļ, kas ir nepieciešams daudzu fizioloģisku funkciju, tostarp nieru asinsrites, uzturēšanai, NPL var neitralizēt daudzu antihipertensīvo līdzekļu, īpaši AKE inhibitoru un beta adrenerģisko receptoru blokatoru, iedarbību. Turklāt specifisku COX-2 inhibitoru ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu nav pietiekami pētīta. Randomizētā salīdzinošā pētījumā, kurā piedalījās vairāk nekā 800 pacientu ar osteoartrītu, kuri saņēma antihipertensīvu terapiju esenciālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, Welton et al. (2001) atklāja, ka sistoliskais asinsspiediens paaugstinājās 17% pacientu, kuri lietoja rofekoksibu, un 11% pacientu, kuri lietoja celekoksibu, bet diastoliskais asinsspiediens paaugstinājās attiecīgi 2,3 un 1,5%. Pēc 6 ārstēšanas nedēļām sistoliskais asinsspiediens pacientiem, kuri saņēma rofekoksibu, palielinājās vidēji par 2,5 mm Hg, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, un celekoksiba grupā tas pat samazinājās par 0,5 mm Hg. Autori secināja, ka koksibi un antihipertensīvie līdzekļi ir saderīgi, bet celekoksibs bija labāk panesams - tūskas sindroms un asinsspiediena destabilizācija attīstījās retāk. Gandrīz puse pacientu abās grupās saņēma diurētiskos līdzekļus, AKE inhibitorus, kalcija antagonistus, beta adrenerģisko receptoru blokatorus kā monoterapiju no antihipertensīviem līdzekļiem, pārējie pacienti katrā grupā (attiecīgi 48,5% un 44,9% - celekoksibs un rofekoksibs) saņēma kombinētu terapiju un vairāk nekā trešdaļa (37,9% un 37,1%) katrā grupā - mazu acetilsalicilskābes devu. Tādējādi šī pētījuma rezultāti norāda uz specifisku COX-2 inhibitoru celekoksiba un rofekoksiba saderību ar dažādiem antihipertensīviem līdzekļiem vai to kombinācijām, kā arī kombināciju ar acetilsalicilskābi trombozes riska gadījumā.

Papildus PG mediētajai iedarbībai, NPL ir arī cita iedarbība, kas nav saistīta ar PG un COX. Starp tām ir tieša ietekme uz dažādiem procesiem šūnās un šūnu membrānās. Tādējādi NPL kavē neitrofilo granulocītu aktivāciju un hemotaksi, samazina brīvo skābekļa radikāļu veidošanos tajos. Būdami lipofīlas vielas, NPL iestrādājas šūnu membrānu lipīdu dubultslānī un, tādējādi novēršot mijiedarbību starp olbaltumvielām, kavē signālu pārraidi. Daži NPL in vitro kavē fagocītu iekļūšanu iekaisuma zonā.

Līdztekus PG sintēzes inhibīcijai ir dati par citiem NPL pretsāpju aktivitātes mehānismiem. Tie ietver: centrālo opioīdu līdzīgu antinociceptīvo darbību: NMDA receptoru blokādi (kinurēnskābes sintēzes palielināšanos), G proteīna alfa apakšvienību konformācijas izmaiņas, aferentu sāpju signālu (neirokinīnu, glutamīnskābes) nomākšanu, 5-hidroksitriptamīna satura palielināšanos. PG neatkarīgu mehānismu esamību netieši apliecina dati par NPL pretiekaisuma (COX atkarīgās) un pretsāpju (antinociceptīvās) iedarbības disociāciju.

NPL klasifikācija

Vairāki NPL ietekmē proteoglikānu sintēzi hondrocītos in vitro. Dž. T. Dingers un M. Pārkers (1997) ierosināja NPL klasifikāciju, pamatojoties uz to ietekmi in vitro uz skrimšļa matrices komponentu sintēzi osteoartrīta gadījumā:

Kavējošais:

• indometacīns,
• naproksēns,
• ibuprofēns,
• nimesulīds,

Neitrāls:

• piroksikāms,
• nabumetons,

Stimulatori:

• tenidapa
• aceklofenaks.

Tomēr šādu pētījumu rezultātu ekstrapolācija uz cilvēka organismu ir apšaubāma. GJ Carrol et al. (1992) veica locītavu šķidruma ikmēneša aspirāciju no ceļa locītavām 20 pacientiem ar osteoartrītu, kuri lietoja piroksikāmu, un konstatēja nelielu keratāna sulfāta koncentrācijas samazināšanos. Lai gan iegūtie rezultāti var liecināt par proteoglikānu katabolisma samazināšanos, kā uzsver autori, ir iespējamas arī citas interpretācijas.

Salicilāti inhibē fosfolipāzes C aktivitāti makrofāgos. Daži NPL in vitro inhibē reimatoīdā faktora veidošanos, novērš neitrofilo granulocītu adhēziju pie endotēlija šūnām un samazina L-selektīnu ekspresiju, tādējādi inhibējot granulocītu migrāciju uz iekaisuma zonu.

Vēl viena svarīga NPL bioloģiskā iedarbība, kas nav saistīta ar PG, ir ietekme uz slāpekļa oksīda metabolismu. Tādējādi NPL inhibē NF-kB atkarīgu transkripciju, kas noved pie inducējamās NO sintāzes bloķēšanas. Pēdējā, ko inducē proinflamatoriskie citokīni, rada lielu NO daudzumu, kas izraisa pastiprinātas iekaisuma pazīmes - hiperēmiju, palielinātu asinsvadu caurlaidību utt. Acetilsalicilskābe terapeitiskās devās inhibē inducējamās NO sintāzes ekspresiju un sekojošu NO veidošanos.

Tādējādi, atkarībā no COX bloķēšanas rakstura, NPL tiek iedalīti selektīvos un neselektīvos COX inhibitoros. Selektīvajiem COX-2 inhibitoriem ir mazāks blakusparādību spektrs un tie ir labāk panesami. NPL relatīvā selektivitāte katram izomēram tiek definēta kā COX-2/COX-1 attiecība un tiek aprēķināta no zāļu 1C ₅₀ indeksa abām izoformām, kas izsaka zāļu koncentrāciju, kas inhibē PG sintēzi par 50%. Selektivitātes koeficients zem 1 norāda uz relatīvu selektivitāti pret COX-2, savukārt koeficients virs 1 norāda uz relatīvu selektivitāti pret COX-1.

NPL klasifikācija, pamatojoties uz to spēju selektīvi bloķēt COX-1 vai COX-2 aktivitāti

Selektīvie COX-1 inhibitori	COX-1 un COX-2 inhibitori	Selektīvie COX-2 inhibitori	Ļoti selektīvi COX-2 inhibitori
Acetilsalicilskābe nelielās devās	Lielākā daļa NPL	Meloksikams Nabumetons Etodolaks Nimesulīds	Celekoksibs Rofekoksibs Flosulīds

Lai noteiktu NPL COX selektivitāti, tiek izmantoti dažādi eksperimentāli modeļi. Jāatzīmē, ka tieša NPL selektivitātes pētījumu rezultātu salīdzināšana, kas iegūta dažādās laboratorijās, nav iespējama, jo IC ₅₀ vērtības un COX-2/COX-1 attiecība ievērojami atšķiras pat izmantojot vienu un to pašu metodi. Šāda mainība var būt atkarīga no šūnu veida, ko izmanto kā modeli, fermentu preparāta veida, inkubācijas laika ar NPL, COX-2 indukcijas metodes, olbaltumvielu satura barības vidē utt. Piemēram, nabumetonam piemīt COX-2 selektīvās īpašības modelī, kurā izmanto peles fermentu mikrosomu membrānās, taču tā COX-2 selektivitāte nav pietiekama, lai to pierādītu cilvēka fermenta modeļos šūnu vai mikrosomu membrānās vai cilvēka asins šūnās ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Tādējādi, lai precīzāk novērtētu NPL selektivitāti, ir nepieciešams, lai rezultāti tiktu apstiprināti vairākos modeļos. Pētījumi, kuros izmanto cilvēka asins šūnas, ir izrādījušies visizteiktākie. Lai gan absolūtā vērtība var atšķirties, COX-2/COX-1 attiecības secība parasti ir vienāda, ja savienojumus testē ar vairākām metodēm.

Neselektīvie COX inhibitori nav zaudējuši savu aktualitāti, pateicoties to augstajai pretiekaisuma aktivitātei un izteiktajai pretsāpju iedarbībai, taču to lietošana ir saistīta ar lielāku blakusparādību attīstības varbūtību.

Ir vairāki desmiti NPL, kas ir līdzīgi pēc ķīmiskajām un farmakoloģiskajām īpašībām un darbības mehānisma.

Līdz šim nav skaidru pierādījumu par viena NPL pārākumu pār citu efektivitātes ziņā. Pat ja daudzcentru pētījums atklāj šīs grupas zāļu priekšrocības, tas bieži vien netiek apstiprināts ikdienas klīniskajā praksē. Tomēr ir iespējams novērtēt un salīdzināt NPL panesamību. Drošība ir galvenā iezīme, pēc kuras šīs grupas zāles atšķiras.

Daudzcentru pētījums LINK pētījumā pierādīja, ka ilgstoši lietojot indometacīnu, locītavu skrimšļa zudums palielinās 2 reizes, salīdzinot ar placebo. Hepatotoksicitāte biežāk novērojama, lietojot diklofenaku. Aseptisks meningīts ir reta, bet smaga ibuprofēna un sulindaka blakusparādība. Cistīts ir komplikācija, kas novērota ārstēšanas laikā ar tiaprofēnskābi; naproksēns var izraisīt alveolītu, indometacīns izraisa miegainību. Lietojot visus NPL, reizēm var rasties asins ainas izmaiņas, kā arī dažādi izsitumi uz ādas. Saskaņā ar N. Bateman (1994) datiem, starp neselektīvajiem NPL ibuprofēns un diklofenaks ir drošākie, bet piroksikāms un azapropazons ir visbīstamākie. Tomēr D. Henry et al. (1996) noteica, ka ibuprofēna panesamība lielās devās neatšķiras no naproksēna un indometacīna panesamības. Vienlaikus propionskābes atvasinājumu efektivitāte un drošība kalpoja par pamatu šo zāļu (ibuprofēna, ketoprofēna un naproksēna) bezrecepšu zāļu formu izlaišanai, kuras plaši izmanto dažādu etioloģiju sāpju mazināšanai.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

NPL klasifikācija pēc ķīmiskās struktūras

I. Skābes atvasinājumi
Arilkarbonskābes
A. Salicilskābes atvasinājumi (salicilāti)	B. Antranilskābes atvasinājumi (fenamāti)
Acetilsalicilskābe	Flufenāmskābe
Diflunisāls	Mefenāmskābe
Trisalicilāts	Meklofenāmskābe
Benorilat	Niflumskābe
Nātrija salicilāts	Tolfenāmskābe
Arilalkānskābes
A. Ariletiķskābes atvasinājumi	B. Heteroariletiķskābes atvasinājumi
Diklofenaks	Tolmetīns
Fenklofenaks	Zomepiraks
Alklofenaks	Kloperaka
Fentiazaks	Ketorolaks
B. Indola/indoletiķskābes atvasinājumi	G. Arilropionskābes atvasinājumi
Indometacīns	Ibuprofēns
Sulindaks	Flurbiprofēns
Etodolaks	Ketoprofēns
Acemetacīns	Naproksēns
	Fenoprofēns
	Fenbufēns
	Suprofēns
	Indoprofēns
	Tiaprofēnskābe
	Pirprofēns
Enolskābes
A. Pirazolona atvasinājumi (pirazolidīndioni)	B. Oksikāmi
Fenilbutazons	Piroksikāms
Oksifenbutazons	Sudoksikams
Azapropazons	Meloksikams
Feprazons	Feprazons
II. Neskābie atvasinājumi
Fluorprokvazons	Prokvazons
Flumisols	Tiaramīds
Tinoridīns	Bufeksamaks
Kolhicīns	Epirizols
Nabumetons	Nimesulīds
III. Kombinētās zāles
Diklofenaks + Misoprostols
Fenilbutazons + deksametazons utt.

Tā kā nopietnas NPL izraisītas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības ir atkarīgas no devas, pacientiem ar osteoartrītu sāpju mazināšanai jānozīmē COX neselektīvie NPL mazā, t.i., "pretsāpju" devā, ko var palielināt līdz "pretiekaisuma" devai, ja pirmā deva nav efektīva. Riska grupas pacientiem COX neselektīvie NPL, pat mazās devās, jānozīmē kombinācijā ar gastroprotektoriem.

6 mēnešus ilgā placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā MUCOSA (Misoprostola čūlu komplikāciju iznākumu drošības novērtējums), pievienojot sintētisko PG analogu misoprostolu (800 mkg/dienā) NPL, nopietnu kuņģa-zarnu trakta blakusparādību sastopamība samazinājās par 40%, salīdzinot ar placebo. Tajā pašā laikā, neskatoties uz lielo pārbaudīto pacientu skaitu (aptuveni 9000 tūkstoši), misoprostola blakusparādību riska samazinājums tik tikko sasniedza statistisku ticamību (p=0,049). Turklāt misoprostola lietošana bija saistīta ar citām no devas atkarīgām blakusparādībām, īpaši caureju. Misoprostols 400 mkg/dienā devā bija labāk panesams nekā 800 mkg/dienā devā, taču saskaņā ar fibrogastroskopijas datiem tas izraisīja mazāku kuņģa aizsargfunkciju.

Kā alternatīvu misoprostolam ir lietderīgi lietot H2 receptoru antagonistus ₍ piemēram, famotidīnu) vai protonu sūkņa inhibitorus (piemēram, omeprazolu). Abas zāļu grupas ir pierādījušas efektivitāti NPL izraisītu čūlu ārstēšanā un profilaksē pētījumos, izmantojot fibrogastroskopiju. Tomēr parastajās terapeitiskajās devās H2 _antagonisti bija mazāk efektīvi nekā misoprostols, savukārt omeprazols nebija sliktāks par misoprostols NPL izraisītu čūlu ārstēšanā, bija labāk panesams un tam bija zemāks recidīvu biežums.

Meloksikāms ir selektīvs COX-2 inhibitors. Meloksikāma drošība in vivo un tā efektivitāte pacientiem ar osteoartrītu ir aprakstīta daudzās publikācijās.

Daudzcentru, prospektīvā, dubultmaskētā, randomizētā MEloxicam liela mēroga starptautiskā drošības novērtējuma (MELISSA) pētījuma galvenais mērķis bija pētīt meloksikāma (zāles Movalis, ko ražo Boehringer Ingelheim, ir reģistrētas un tiek lietotas Ukrainā) panesamību lielās, relatīvi nerandomizētās pacientu grupās un papildināt datus, kas iegūti citos pētījumos ierobežotākos apstākļos (Hawkey C. et al., 1998). Par salīdzinājuma zālēm tika izvēlēts diklofenaks, zāles ar relatīvi zemu toksicitātes līmeni kuņģa-zarnu traktā. Pamatojoties uz M. Distel et al. (1996) un J. Hosie et al. (1996) pētījumu rezultātiem, osteoartrīta simptomu saasināšanās laikā īslaicīgai lietošanai tika ieteikta meloksikāma deva 7,5 mg/dienā. Pētījumā piedalījās 10 051 pacients ar osteoartrītu, kuri tika iedalīti trīs grupās atkarībā no saņemtās ārstēšanas (meloksikāms - 7,5 mg/dienā, diklofenaka ilgstošās darbības zāļu forma - 100 mg/dienā vai placebo 28 dienas). Pacientu grupā, kuri saņēma meloksikāmu, tika reģistrēts ievērojami mazāk blakusparādību no gremošanas sistēmas nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar diklofenaku (99. att.). Nopietnas blakusparādības (čūlas veidošanās efekts, čūlas perforācija, kuņģa-zarnu trakta asiņošana) tika novērotas 5 pacientiem meloksikāma grupā un 7 pacientiem diklofenaka grupā (p> 0,05). Endoskopiski čūlas komplikācijas tika konstatētas 4 pacientiem, kuri saņēma diklofenaku, savukārt meloksikāma grupā tādas netika konstatētas. Meloksikāma grupā kopējais hospitalizācijas ilgums blakusparādību attīstības dēļ bija 5 dienas, savukārt diklofenaka grupā tas bija 121 diena. No tiem, kuri atteicās no ārstēšanas šī iemesla dēļ, 254 pacienti (5,48%) lietoja meloksikāmu un 373 pacienti (7,96%) lietoja diklofenaku (p<0,001). Blakusparādības no kuņģa-zarnu trakta bija iemesls, kāpēc pacienti atteicās turpināt ārstēšanu 3,02% gadījumu meloksikāma grupā un 6,14% gadījumu diklofenaka grupā (p<0,001). Tomēr ievērojami lielāks skaits pacientu, kuri lietoja meloksikāmu, atteicās no turpmākas ārstēšanas nepietiekamas efektivitātes dēļ (80 no 4635 meloksikāma grupā un 49 no 4688 diklofenaka grupā, p<0,01). Pacientu grupā, kuri lietoja diklofenaku, tika konstatēta arī izteiktāka pozitīva VAS sāpju skalas dinamika nekā meloksikāma grupā. Tādējādi pētījuma rezultāti liecina, ka meloksikāma panesamības profils ir ievērojami labāks, salīdzinot ar citiem NPL, tostarp diklofenaku, kas var būt saistīts ar COX-2 selektivitāti, kā arī citiem iemesliem (piemēram, devu).

10 randomizētu salīdzinošu pētījumu rezultātu metaanalīze par meloksikāma efektivitāti un/vai panesamību devās 7,5 mg/dienā un 15 mg/dienā, kā arī references NPL (piroksikāms - 20 mg/dienā, diklofenaks - 100 mg/dienā, naproksēns - 750 mg/dienā) parādīja, ka pirmais izraisīja ievērojami mazāk blakusparādību salīdzinājumā ar references NPL (relatīvā attiecība - OR - 0,64, 95% TI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Jo īpaši pacientiem, kuri lietoja meloksikāmu, bija retāk novērojama čūlu izraisoša iedarbība, čūlas perforācija un kuņģa-zarnu trakta asiņošana (OR = 0,52, 95% TI 0,28–0,96), viņi retāk atteicās no turpmākas ārstēšanas blakusparādību attīstības dēļ (OR = 0,59, 95% TI 0,52–0,67), kā arī retāk sūdzējās par dispepsiju (OR = 0,73, 95% TI 0,64–0,84).

Nimesulīds ir NPL, kas ķīmiski atšķiras no citiem šīs klases pārstāvjiem ar skābu īpašību neesamību. Nimesulīds ir relatīvi jaunas sulfonanilīdu atvasinājumu grupas pārstāvis (Bennett A., 1996). Interesanti, ka sākotnēji nimesulīds tika raksturots kā vājš COX inhibitors, kas tika konstatēts dažādos in vitro pētījumos. Tika pieņemts, ka nimesulīdam svarīgāks ir "neprostaglandīnu" mehānisms. Saskaņā ar JR Vane un RM Boning (1996) datiem, nimesulīda selektivitātes koeficients, kas noteikts in vitro, izmantojot neskartu šūnu sistēmu, ir 0,1.

Zāļu farmakokinētika ir saistīta ne tikai ar tā selektivitāti pret COX-2, bet arī ar tā ķīmiskās struktūras īpatnībām (atšķirībā no citiem NPL, nimesulīdam piemīt vājas skābas īpašības) un pusperiodu (nimesulīds - 1,5-5 stundas, piroksikāms - apmēram 2 dienas).

Fosfodiesterāzes IV enzīma bloķēšana izraisa arī citus nimesulīda pozitīvus efektus:

• brīvo skābekļa radikāļu ražošanas inhibīcija,
• metaloproteināžu (stromelizīna (proteoglikanāzes) un kolagenāzes) bloķēšana
• antihistamīna iedarbība.

Daudzu pētījumu rezultāti liecina par nimesulīda augsto efektivitāti un drošību pacientiem ar osteoartrītu. Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā P. Blardi et al. (1991) pētīja nimesulīda efektivitāti 40 pacientiem ar "dažādas lokalizācijas osteoartrītu" un atklāja nimesulīda priekšrocības locītavu sāpju un rīta stīvuma mazināšanā. Citā pētījumā ar līdzīgu dizainu R. L. Dreiser et al. (1991) konstatēja ievērojamu nimesulīda priekšrocību salīdzinājumā ar placebo 60 pacientu ar ceļa locītavu osteoartrītu ārstēšanā 2 nedēļas saskaņā ar VAS sāpju skalu un AFI Leken, savukārt blakusparādību biežums pacientu grupā, kas saņēma zāles, nepārsniedza blakusparādību biežumu placebo grupā.

Tabulā ir apkopoti kontrolētu pētījumu rezultāti, kuros salīdzināta nimesulīda efektivitāte un drošība ar atsauces NPL. Ārstēšanas ilgums šajos pētījumos bija no 3 nedēļām līdz 6 mēnešiem, nimesulīds un salīdzinājuma zāles tika nozīmētas terapeitiskās devās, izņemot V. Fossaluzza et al. (1989) veikto pētījumu, kurā naproksēna dienas deva (500 mg) bija acīmredzami nepietiekama.

Celekoksibs ir pirmais koksibu grupas pārstāvis – specifiskie COX-2 inhibitori. Zāles atbilst visiem COX-2 specifiska NPL kritērijiem – tās inhibē COX-2 in vitro un in vivo, tām piemīt pretiekaisuma un pretsāpju iedarbība cilvēkiem, zāļu deva, kas nepieciešama, lai nomāktu PG sintēzi kuņģī un traucētu trombocītu agregāciju in vivo, ir daudzkārt lielāka nekā terapeitiskā deva. Lai nomāktu COX-1 aktivitāti, celekoksiba koncentrācijai jābūt 375 reizes lielākai nekā tā, kas nepieciešama, lai nomāktu COX-2 aktivitāti.

Viens no pirmajiem lielajiem salīdzinošajiem pētījumiem par celekoksiba (Celebrex, zāles, ko kopīgi reklamē Pfizen un Pharmacia Corp., ir reģistrētas Ukrainā) efektivitāti bija L. Simona u.c. (1999) pētījums, kurā 1149 pacienti ar osteoartrītu tika iedalīti vairākās grupās: celekoksibs 100, 200 un 400 mg divas reizes dienā (attiecīgi 240, 235 un 218 pacienti), naproksēns 500 mg divas reizes dienā (225 pacienti) un placebo (213 pacienti). Abu zāļu efektivitāte bija ievērojami augstāka nekā placebo grupā. Ar endoskopiju atklāto kuņģa-zarnu trakta gļotādas čūlu biežums placebo grupā bija 4%, kas neatšķīrās no pacientu, kuri saņēma celekoksibu (100 mg devā divas reizes dienā - 6%; 200 mg devā divas reizes dienā - 4%; 400 mg devā divas reizes dienā - 6%; p > 0,05 visos gadījumos). Kuņģa-zarnu trakta bojājumu sastopamība pacientiem, kuri saņēma naproksēnu, bija ievērojami lielāka - 26% (p< 0,001, salīdzinot ar placebo un visām celekoksiba devām).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study — celekoksiba ilgtermiņa artrīta drošības pētījums) ir daudzcentru (386 centri), kontrolēts, dubultmaskēts, randomizēts celekoksiba panesamības pētījums, kurā piedalījās 8059 pacienti ar osteoartrītu un reimatoīdo artrītu. Pētījuma zāles tika nozīmētas 400 mg devā 2 vai 4 reizes dienā, t.i., devā, kas 2 vai 4 reizes pārsniedz FDA apstiprināto devu pacientiem ar reimatoīdo artrītu un osteoartrītu, savukārt salīdzinājuma zāles tika nozīmētas terapeitiskās devās: ibuprofēns 800 mg devā 3 reizes dienā un diklofenaks 75 mg devā 2 reizes dienā. Turklāt akūtu kardiovaskulāru notikumu profilaksei acetilsalicilskābe tika atļauta devā, kas mazāka par 325 mg dienā. Pētījuma rezultāti liecina, ka blakusparādību biežums no augšējā kuņģa-zarnu trakta, lietojot celekoksibu devā, kas 2–4 reizes pārsniedz maksimālo terapeitisko devu 6 mēnešus, ir mazāks nekā lietojot salīdzinājuma zāles (ibuprofēnu un diklofenaku) standarta terapeitiskās devās. Pacientiem, kuri lietoja NPL, augšējā kuņģa-zarnu trakta simptomātiskas čūlas un to komplikācijas (perforācija, stenoze, asiņošana) tika novērotas ievērojami biežāk nekā ārstējot ar celekoksibu - celekoksiba grupā šo blakusparādību biežums bija 2,08%, salīdzinājuma zāļu grupā - 3,54% (p = 0,02). Detalizētāka statistiskā analīze neatklāja ticamas atšķirības kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlu komplikāciju biežumā starp pētītajām grupām (attiecīgi 0,76 un 1,45%, p = 0,09). Pēc autoru domām, tas bija saistīts ar acetilsalicilskābes lietošanu dažiem pacientiem (>20%) - šajā pacientu kategorijā peptisku čūlu komplikāciju biežums celekoksiba un salīdzinājuma zāļu grupās bija attiecīgi 2,01 un 2,12% (p = 0,92), simptomātisku čūlu un to komplikāciju biežums bija attiecīgi 4,7 un 6% (p = 0,49). Vienlaikus pacientiem, kuri nelietoja acetilsalicilskābi, tika konstatēta statistiski nozīmīga atšķirība peptisku čūlu komplikāciju biežumā starp Celebrex (0,44%) un NPL grupām (1,27%, p = 0,04), kā arī simptomātisku čūlu un to komplikāciju biežumā (attiecīgi 1,4 un 2,91%, p = 0,02). Tomēr celekoksiba un NPL grupās sirds un asinsvadu sistēmas blakusparādību biežums bija vienāds neatkarīgi no acetilsalicilskābes lietošanas. Tādējādi saskaņā ar CLASS pētījumu celekoksibam devās, kas pārsniedz terapeitisko devu, raksturīga zemāka simptomātisku augšējo kuņģa-zarnu trakta čūlu sastopamība salīdzinājumā ar NPL standarta devās. Vienlaicīga terapija ar mazām aspirīna devām izraisīja celekoksiba panesamības pasliktināšanos pacientiem ar osteoartrītu un reimatoīdo artrītu.

Ņemot vērā, ka celekoksibs neinhibē trombocītu COX-1 un tāpēc, atšķirībā no neselektīviem NPL, neietekmē trombocītu agregāciju, pēdējā laikā plaši tiek apspriests jautājums par iespējamu kardiovaskulāru notikumu biežuma palielināšanos hiperkoagulācijas (miokarda infarkta, insulta) dēļ, kas iepriekš aprakstīta pacientiem, kuri lietoja citu specifisku COX-2 inhibitoru - rofekoksibu. Tomēr datubāzes analīze, kurā iekļauti vairāk nekā 13 000 pacientu, kas ārstēti ar celekoksibu, un CLASS pētījuma rezultāti pacientiem ar osteoartrītu un reimatoīdo artrītu (RA), neatklāja šo komplikāciju biežuma palielināšanos.

Cita dubultmaskēta, placebo kontrolēta, randomizēta pētījuma mērķis bija salīdzināt celekoksiba 200 mg/dienā un diklofenaka 150 mg/dienā efektivitāti un panesamību 600 pacientiem ar ceļa locītavas osteoartrītu. Primāro efektivitātes kritēriju (VAS un WOMAC) dinamika 6 nedēļu terapijas laikā ar celekoksibu un diklofenaku bija izteiktāka nekā placebo grupā. Tajā pašā laikā netika konstatēta statistiski nozīmīga efektivitātes atšķirība starp tiem, kas saņēma Celebrex un diklofenaku. Blakusparādības tika novērotas 51% pacientu (placebo grupā - 50%, celekoksiba grupā - 50% un diklofenaka grupā - 54% gadījumu).

Perifēras tūskas, vēdera uzpūšanās un mialģijas sastopamība celekoksiba un diklofenaka grupās tika novērota biežāk nekā placebo grupā: citas blakusparādības bija vienlīdz bieži sastopamas pacientiem, kas lietoja celekoksibu un placebo. Pacientiem, kas lietoja diklofenaku, gremošanas sistēmas blakusparādības tika reģistrētas biežāk nekā celekoksiba un placebo grupās (attiecīgi 25, 19 un 18%), tostarp dispepsija, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša un aizcietējums. Turklāt diklofenaka grupā, salīdzinot ar placebo, tika novērota statistiski nozīmīga aknu transamināžu līmeņa un seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās un hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās. Šādas parādības celekoksiba grupā netika konstatētas. Var secināt, ka celekoksiba efektivitāte 200 mg/dienā devā ceļa osteoartrīta simptomu mazināšanā ir līdzvērtīga diklofenaka efektivitātei 150 mg/dienā devā, bet celekoksibs drošības un panesamības ziņā ir pārāks par pēdējo.

Jaunāko pētījumu rezultāti, kas norāda uz COX-2 līdzdalību normālā nieru attīstībā embriogenēzes laikā un elektrolītu līdzsvara uzturēšanā, prasa padziļinātāku celekoksiba nefroloģisko un kardiovaskulāro blakusparādību izpēti. Turklāt ir iegūti dati par angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru hipotensīvās iedarbības samazināšanos, lietojot citu specifisku COX-2 inhibitoru - rofekoksibu, un no devas atkarīgu arteriālā spiediena paaugstināšanos un perifēras tūskas attīstību. Tāpēc īpaši interesanti ir A. Whelton et al. (2000) dati, kuros tika analizēti 50 klīnisko pētījumu rezultāti, kuros piedalījās vairāk nekā 13 000 pacientu, no kuriem aptuveni 5000 lietoja celekoksibu vismaz 2 gadus.

Visbiežāk novērotās blakusparādības bija perifēra tūska (2,1%), arteriāla hipertensija (0,8%), taču to attīstība nebija atkarīga no devas un ārstēšanas ilguma. Kopumā perifēras tūskas biežums pacientiem, kuri saņēma celekoksibu, neatšķīrās no placebo grupas un bija zemāks nekā lietojot neselektīvus NPL. Tūskas attīstība neizraisīja ķermeņa masas palielināšanos vai asinsspiediena paaugstināšanos gan grupā kopumā, gan pacientiem ar šīs komplikācijas riska faktoriem, piemēram, pacientiem, kuri saņēma diurētisko līdzekļu terapiju. Netika novērota negatīva zāļu mijiedarbība starp celekoksibu un beta adrenerģisko receptoru blokatoriem, kalcija kanālu blokatoriem, AKE inhibitoriem un diurētiskiem līdzekļiem. Visi šie dati sniedz pārliecinošus pierādījumus tam, ka celekoksibam ir ne tikai labvēlīgs kuņģa-zarnu trakta drošības profils, bet to labi panes pacienti ar augstu NPL izraisītu nieru bojājumu un sirds un asinsvadu slimību risku. Tādējādi nefroloģisku un sirds un asinsvadu blakusparādību attīstība nav specifiska COX-2 inhibitoru īpašība un, visticamāk, ir saistīta ar idiosinkrāziju pret rofekoksibu vai tā metabolītiem.

Sākotnējā analīze parādīja celekoksiba farmakoekonomiskās priekšrocības salīdzinājumā ar neselektīviem NPL pacientiem ar NPL izraisītu smagu kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ņemot vērā to profilakses izmaksas (misoprostola vai omeprazola lietošana). Piemēram, pacientiem ar reimatoīdo artrītu (RA) bez NPL izraisītas gastropātijas attīstības riska šo komplikāciju sastopamība ir 0,4%. Ja pieņemam, ka celekoksibs samazina šīs komplikācijas sastopamību par 50%, tad vienas komplikācijas profilakse tiks novērota tikai 1 no katriem 500 pacientiem. Tajā pašā laikā gados vecākiem pacientiem ar 5% NPL izraisītu komplikāciju risku ārstēšana ar celekoksibu var novērst to attīstību pat 1 no 40 pacientiem. Tas kalpoja par pamatu COX-2 inhibitoru (un galvenokārt celekoksiba) iekļaušanai osteoartrīta terapijas standartā ASV (ACR, 2000).

Mūsu pētījuma mērķis bija optimizēt ārstēšanas kvalitāti, pamatojoties uz COX-2 inhibitora celekoksiba iekļaušanu osteoartrīta medikamentozās ārstēšanas kompleksā, un izpētīt tā ietekmi uz pacientu dzīves kvalitāti.

Tika pārbaudīti piecpadsmit pacienti ar osteoartrītu (OA) vecumā no 49 līdz 65 gadiem; vidējais slimības ilgums bija 5,0 ± 2,3 gadi. Ceļa locītavas bojājuma klātbūtne bija obligāts iekļaušanas kritērijs. Rentgenoloģiski II stadija tika diagnosticēta 10 pacientiem ar OA, bet III stadija - 5 pacientiem. NPL lietošanas pārtraukšanas periods bija vismaz 7 dienas pirms pētījuma sākuma. Pacienti ar OA saņēma celekoksibu 200 mg/dienā 3 mēnešus.

Lai noteiktu terapijas efektivitāti pacientiem ar osteoartrītu, tika novērtēts Lekēna indekss, sāpes saskaņā ar VAS un ārstēšanas panākumi pēc pacienta un ārsta domām. Visiem pacientiem ar osteoartrītu pirms un pēc terapijas kursa tika veikta ceļa locītavu ultrasonogrāfiska izmeklēšana, izmantojot SONOLINE Omnia (Siemens) ierīci ar 7,5L70 lineāru sensoru (frekvence 7,5 MHz) "orto" režīmā gareniskajā un šķērsplaknē. Ultraskaņas laikā tika veikts locītavas kapsulas un tās sinoviālās membrānas, kā arī sinoviālā šķidruma, hialīna skrimšļa, kaulu epifīzes un periartikulāro audu stāvokļa novērtējums slāni pa slānim.

Dzīves kvalitāte tika novērtēta, izmantojot SF-36 anketu.

Pacientiem ar osteoartrītu (OA), celekoksiba terapijas fonā, sāpju smagums saskaņā ar VAS samazinājās par 54%, Lekēna indekss - par 51%. Pacienti novērtēja ārstēšanas efektivitāti ar celekoksibu kā ļoti labu un labu (attiecīgi 9 un 6 cilvēki).

Saskaņā ar SF-36 skalu analīzi slimības ietekme uz pacientu emocionālo stāvokli, fiziskajām funkcijām un garīgo veselību ir nenozīmīga. Tika atzīmēts liels skaits pozitīvu atbilžu uz ārstēšanu.

Gan ārsts, gan pacienti ārstēšanas panesamību novērtēja kā labu un ļoti labu. 1 pacientam tika novērota slikta dūša, 2 pacientiem - sāpes epigastrālajā rajonā un labajā hipohondrijā, 1 pacientam - redzes asuma samazināšanās (oftalmologa apskates laikā objektīvas izmaiņas netika konstatētas).

Visas blakusparādības izzuda pašas no sevis un neprasa zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas samazināšanu.

85% pacientu ar osteoartrītu ierosinātā ārstēšanas shēma ļāva pilnībā mazināt sāpes, un nevienam no pacientiem netika konstatēts iepriekš atzīmēts sinovīts (saskaņā ar klīnisko izmeklēšanu un ultraskaņu).

Kompleksās terapijas ietekmē pacienti ievērojami uzlaboja lielāko daļu dzīves kvalitātes rādītāju, īpaši ikdienas aktivitāti un emocionālo stāvokli.

Vēl viens koksibu grupas pārstāvis ir rofekoksibs. Vairākos klīniskos pētījumos ir pierādīta rofekoksiba efektivitāte pacientiem ar osteoartrītu (devā 12,5 mg/dienā un 25 mg/dienā), reimatoīdo artrītu (25 mg/dienā) un muguras sāpju sindromu (25 mg/dienā). Saskaņā ar dubultmaskētu, placebo kontrolētu, randomizētu salīdzinošu pētījumu, kurā tika salīdzināta celekoksiba deva 200 mg/dienā (63 pacienti ar ceļa locītavas osteoartrītu) un rofekoksiba deva 25 mg/dienā (59 pacienti ar ceļa locītavas osteoartrītu), pēc 6 ārstēšanas nedēļām netika konstatētas statistiski nozīmīgas atšķirības galveno efektivitātes kritēriju pozitīvajā dinamikā, lietojot celekoksibu un rofekoksibu (p> 0,55), savukārt rādītāju izmaiņas bija ievērojami lielākas nekā placebo grupā (p<0,05). Kopējais blakusparādību biežums celekoksiba un rofekoksiba grupās bija līdzīgs, bet pirmajā grupā bija ievērojami mazāk kuņģa-zarnu trakta blakusparādību, kas norāda, ka pētītajās devās celekoksibs bija labāk panesams nekā rofekoksibs.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]