Neirofibromatoze: cēloņi, simptomi, diagnoze, ārstēšana

Neurofibromatosis (Recklinghausen slimība) - iedzimta slimība, ko raksturo anomālija ecto- un mesodermal struktūras, galvenokārt āda, nervu un kaulu sistēmas ar paaugstinātu risku, ļaundabīgiem audzējiem.

Neirofibromatoze ir relatīvi bieži, ļoti retensīvs, mantots autosomāls dominants ar mainīgu izpausmi, slimība, kas pieder pie fakomatozes grupas. Pierādīta jauna mutāciju augstā frekvence (gandrīz puse no gadījumiem). Saskaņā ar VM Riccardi (I982) klasifikāciju tiek izdalīti septiņi slimību veidi. Visbiežāk (85% no visiem gadījumiem) ir I tips (sintētisks: klasisks neirofibromatozes, perifēro neirofibromatoze, Recklinghauzena slimība), gēna locus ir 17q 11,2. Pierādīta II tipa ģenētiskā neatkarība (centrālais neirofibromatoze, dzirdes nervu divpusējā neirinoma) un gēna locus - 22qll-13.1.

[1], [2], [3], [4]

Cēloņi un neirofibromatozes patoģenēze

Recklinghauzena slimība ir autosomāli dominējošā slimība, gēnu lokus ir 17q 11,2. Slimību izraisa spontāna gēna mutācija. Neirofibromatozes trūkums gēnu mutācijas rezultātā var veicināt audzēja procesa sākšanos. Lielākā daļa gadījumu ir jaunu mutāciju, kas lielākoties ir tēva izcelsme, rezultāts.

[5], [6], [7]

Neirofibromatozes patomorfoloģija

Neirofibromas atrodas dermā un zemādas audu augšējā daļā, tām nav kapsulas, sastāv no vārpstveida formas un noapaļotiem šūnām. Lielākajai daļai audzēju ir daudz audu basofīlu. Stroma veido ievērojamu audzēja daļu. To veido brīvi sakārtotas kolagēna šķiedras, kuru saišķi ir savstarpēji saistīti, iet dažādos virzienos, ir gaiši ar eozīnu, kā arī ar plānu sienu traukiem. Perivaskulāri atrodas audu basofili un makrofāgi. Imūnromorfoloģiskie pētījumi liecina, ka stromā dominē kolagēna I un III tipi. Liela daudzuma III tipa kolagēna klātbūtne liecina par audzēja neauglību. Pozitīva reakcija uz olbaltumvielu S-100, kas ir neirogenisko šūnu marķieris, norāda uz audzēja neiroģenēzi. Reizēm dažos rajonos vai visā audzē tiek novērota stromas gūžas distrofija, kas izpaužas kā metākromāze, krāsojot ar toluidīna zilu. Tiek aprakstīti neirofibroma histoloģiskie varianti: miksoīds. Stromā ir daudz mucīna; Plexiform, kas sastāv no daudzām neironu saišķiem neregulāras konfigurācijas. Kas ietverts matricā, kurā ir dažādi vārpstveida formas šūnas, gofrētas viļņotas šķiedras, muciņi un audu basofili; struktūra, kas līdzinās taustes ieročiem; pigmentēta (vai melanocīta); atgādinot izspiedušo dermatofibrosarkomu.

Ar elektronu mikroskopisko izmeklējumu tika konstatēts, ka noapaļotie šūnas pēc konstrukcijas ir līdzīgi neirolelektīviem, vārpstveida formas šūnu smalka struktūra atbilst perineārā fibroblastu struktūrai. Neiroloģeļu citoplazmā ir aksoni, šūnu apkārtnē ir nepārtraukta bazālā membrāna ar platumu 50-70 nm. Perineural fibroblasti ir iegarena forma, plānas bipolārie procesus, veicot šūnu membrānas ir pinocytic pūslīši ieskauj pārtrauktā, dažreiz daudzslāņu bazālo membrānu. Šūnu apaļajā membrānā ir IV un V kolagēna veidi un lamīns. Abu veidu šūnas, kas veido audzēju, var sintezēt procolagenu. Daži autori piezīmē neurofibromās dažu šūnu elementu dominanci. Aprakstīti audzēji, kas sastāv tikai no neirolelektīviem vai tikai no perineārā fibroblastiskā tipa šūnām.

Histoloģiskā izpēte ādas zonas plankumi krāsu "kafija ar pienu", kas bazālo epitēlija šūnu un nadbazalnyh dzelkņhaizivis atklāj lielu daudzumu melanīna. Pigmenta granulu atrodas melanotsigah un epitēlija šūnas, ir raksturīgi neurofibromatosis milzu granulām (makromelanosomy), kam ir sfēriska vai elipsoidāli forma, kas atrodas ne tikai bazālā slānī, bet iepriekš, līdz stratum corneum. Elektronu mikroskopiskais šo elementu pētījums parādīja, ka melanocīti struktūras ziņā atšķiras no normālu šūnu struktūras. Jo viņiem ir trīs veidu melanosomu: mazākas melanosomu parasto struktūra (tie dominē); lielāks granulēts vidēja blīvuma elektronu blīvums ar blīvu centru un makromelanozomus - milzīgas pigmenta granulas. Makromelanosomy parasti atrodas netālu no kodola sastāv no elektronu-blīvs matrix, elektronu-blīvs membrānu pārklāta round šūnām ar diametru 40-50 nm, mazāk blīvs granulas un smalku granulu iekšienē vidējo elektronu blīvumu. Pēc skaita un izplatīšanu šiem komponentiem ir trīs veidi macromelanosomes kas acīmredzot aizstāt atšķirīgu attīstības stadiju.

In psevdoatroficheskih plankumu atklāti skaita samazināšanos kolagēna šķiedras dermas un perivaskulāru šūnu clumps, kas veido šūnu tipu neyrolemmotsitov apkārtējos daudzus myelinated un unmyelinated nervu šķiedras.

Histoloģiski pigmenta plankumi uz plaukstām identificēti ar Acanthosis ierobežotu pagarināmību epidermas outgrowths palielina melanīna saturu epidermu nepalielinot skaitu melanocītu. Pamatā esošajā dermā nelieli vārpstveida formas šūnu un gofrētā kolagēna šķiedru uzkrāšanās atgādina miniatūras neirofibromas.

Schwannomas (neirolemmoma) ir iekapsulēti audzēji, kas sastāv no izstieptas vārpstveida formas šūnām (Schwann šūnas) un fibrilāras eozinofīlas starpšūnu matricas.

Paralēlu šūnu rindu uzkrāšanās laukus sauc par Anthony A. Šūnu paralēlās rindas, kas nošķirtas viena no otras ar šūnu brīvu telpu, veido raksturīgās Verokey struktūras. Vielmaiņas slāņa stromas apgabali sauc par Anthony V. Zonu.

Neirofibromatozes histogeneze

Daudzi histogēna jautājumi ir pretrunīgi, slimības klīniskās polimorfismu cēloņi ir neskaidri. Neyrokristopatii koncepcija ierosināts RP Bolande (I974), var izskaidrot polimorfisms klīnisko izpausmju pārkāpumu neironu cekuls attīstība, migrācija, augšanu un diferenciāciju tās šūnās. Šūnas, kas iegūtas no nervu kakla, ir lokalizētas dažādos orgānos un sistēmās, un traucējumi to funkcijās vienā orgānā var izraisīt vienlaicīgu traucējumu citus audus.

Imūnhistoķīmiski pētījumi parādīja, ka neirofibroma šūnām ir neiroģenēze. Perineural fibroblasti var atšķirt šūnas no mesodermal vai nediferencēts neiroektodermāls primitīvas mesenchyme. Ar palīdzību audu kultūrā tas parādīja, ka izplatīšana perineural fibroblastu ietekmē fibroblaststimuliruyuschego faktors, bet nav tā stimulējošo ietekmi uz fibroblastu kultūras veseliem indivīdiem, norāda, ka fibroblasti audzēji būtiski atšķiras no parastajiem fibroblasti. N. Nakagawa et al. (1984), liecina, ka makromelanosomy veidojas rimšanas parasto melanosome kompleksiem laikā, apvienojot ar otru, un ar lizosomas veido autophagosomes. Atbalstot Šajā nolūkā ir uzrādījusi no lizososmās un noteikšanas macromelanosomes citās šūnās skābes fosfatāzes makromelanosomah pazīmi (epitēlija šūnas, makrofāgu intraepidermal).

Neirofibromatozes histopatoloģija

In neurofibroma noteikts proliferāciju vārpstas šūnas ar kodolu viļņota forma, šķiedraina šķiedras, plānsienu kuģiem, nervu saišķos atliekas, audu bazofilo, Pigmentētām plankumu - milzu pigmenta granulu (makromelanosomy) un dopa pozitīvs melanocītos. Aktīvās neirofibromas attīstības stadijā ir skābu mukopolisaharīdu skaita pieaugums.

Neirofibromatozes simptomi

Slimība sākas galvenokārt bērnībā. Klīnisko attēlu raksturo pigmenta plankumu un neirofibroma parādīšanās. Agrāka zīme ir vairākkārtējas, ovālas, mazas pigmentētas plankumi ar dzeltenīgi brūnas krāsas gludu virsmu ("kafijas ar pienu" krāsa). Plankumi atrodas galvenokārt uz bagāžnieka, padusēs un iegurņa krokām. Ar vecumu palielinās plankumu izmērs un skaits. Otrais raksturīgais simptoms ir neirofibromas (ādas un / vai subkutāni) sāpīgu dzemdes izliekumu formā, kas atrodas līdz dažiem centimetriem diametrā. Palīgējot ar audzējiem veidojumiem, pirksts iekrīt kā tukšums (simptoms "nonākšana tukšumā" vai "pogas no zvaniņa" parādība). Viņiem ir normālas ādas krāsa, sārta-zilgana vai brūngana, mīksta konsistence vai, reti, blīva. Neirofibromas atrodas galvenokārt uz ķermeņa, bet to var atrast jebkurā vietā. Reizēm izkliedē neirofibromatozi ar pārmērīgu ādas un zemādas audu saistīto audu pārsēju, veidojot milzīgus audzējos (milzīgus neirofibromus). Pleksveidīgie neirofibromi bieži parādās gar nervu šūnām (galvaskausa nerviem, kakla nerviem un ekstremitātēm). Tās visbiežāk tiek pārveidotas par neirofibrosarkomas (ļaundabīgas švannomas). Neurofibra zonā var būt dažāda veida jutīguma traucējumi. Subjektīvi jūtama sāpes, parestēzija, nieze. Lai izveidotu lignozi, pašlaik jāņem vērā divu vai vairāku šādu simptomu klātbūtne:

• sešus vai vairāk krāsu "kafija ar pienu" ar diametru vairāk kā 5 mm pirms pubertātes un vairāk nekā 15 mm pēc pubertātes vecuma;
• divi vai vairāki jebkura veida neirofibromas vai viena plexiforma neirofibroma;
• mazas pigmentācijas plankumi, kas atgādina vasaras raibumus, apakšstilba un gurnu krokām;
• redzes nerva glioma;
• divi vai vairāki pakaiši;
• galvas skeleta kaula spārnu displāzija vai caurejas kaulu korķa slāņa retināšana ar vai bez pseidoartrozes;
• neirofibromatoze radinieku pirmajā pakāpē radniecības.

Mutes dobumā, mugurkaula saknēs, iekšpusē galvaskausā, var konstatēt vairākus audzēja formas veidojumus, kas izpaužas kā atbilstoša simptomatoloģija. Slimību bieži vien apvieno ar muskuļu un skeleta sistēmas patoloģijām, nervu, endokrīno sistēmu un sirds un asinsvadu sistēmām.

Galvenie I tipa neirofibromatozes ādas simptomi ir pigmentēti plankumi un neirofibromas. Agrākais simptoms ir iedzimts vai drīz pēc dzemdībām rodas lieli pigmenta punkti dzeltenbrūnā krāsā ("kafija ar pienu"). Mazie pigmentēti plankumi, kas atgādina vasaras raibumus, atrodas galvenokārt paduses un iegurņa krokām. Neirofibromas (ādas un / vai subkutāni), parasti vairākas, parasti parādās otrajā dzīves desmitgadē. Viņiem ir normāla ādas krāsa, gaiši zilgana vai brūngana. Virs dziļāk izvietotu audzēju raksturo grauzes izkliedes klātbūtne, kuras pirksta pirkstats nokrāsojas kā tukšums. Pleksveidīgie neirofibromi, kas ir izkliedēta audzēja veida proliferācija gar nervu šūnām, parasti ir iedzimtas. Tās var būt virspusēji - gar galvaskausa nerviem, kakla un ekstremitāšu nerviem un dziļi vidus smadzenēs, retroperitoneālajā telpā, paraspināli. Virspusīgām plexiformām neirofibromām var būt asiņaini piekārtiem, masīvi lobulāri audzēji, bieži hiperpigmentēti. To dziļumā ir palpēti sabiezēti izliektie nervu stumbri (elefanthiasis neurofibromatosa). Dziļās plexiformas neirofibromas klātbūtne var liecināt par lielām, ar matu segumu pigmenta plankumiem, it īpaši krustojot ķermeņa viduslīniju. Pleksveidīgie neirofibromas visbiežāk ir ļaundabīgi, attīstoties neirofibrosarkomām. No citām ādas izpausmēm dažreiz tiek novērotas zilganiski zilganas un pseidoatrofiskas plankumi, melanotikas plankumi uz plaukstām un zolēm, neirinomas. Bērniem nepilngadīgo xanthogranules izskats bieži vien ir saistīts ar mielocītu leikēmijas attīstību.

Patoloģiskas pārmaiņas var novērot gandrīz visos orgānos un sistēmās, visbiežāk redzes orgānos, nervu, kaulu un endokrīnās sistēmās.

Seši vai vairāk krāsas plankumi "Latte" diametrs ir lielāks par 5mm pirmspubertātes un / vai 15 mm pēc pubertātes vecuma ;: divas vai vairākas no šīm iezīmēm (WHO, 1992), nosakot diagnozi neurofibromatosis I tipa nepieciešams divi vai vairāki jebkura veida neirofibromas vai viena plexiforma neirofibroma; nelielu pigmentācijas plankumu klātbūtne, kas atgādina vasaras raibumus, apakšstilba un dūņu krokās; redzes nerva glioma; divi vai vairāki Lisha mezgli; galvas skeleta kaula spārnu displāzija vai caurejas kaulu korķa slāņa retināšana ar vai bez pseidoartrozes; I tipa neirofibromatoze tiem pašiem kritērijiem pēc klātbūtnes pirmās pakāpes radiniekiem.

Balstoties uz galveno ādas izpausmju korelāciju, mēs izdalījām 4 I tipa neirofibromatozes klīniskās formas: galvenokārt ar neirofibromu; lieli pigmentēti plankumi; ģenētiski izsmalcināti; jaukts

II tipa neirofibromatozes (centrālās) attīstība ir saistīta ar šanomas (merlin) gēna primārā produkta trūkumu, kas, iespējams, inhibē audzēja augšanu šūnu membrānas līmenī. Ādas izpausmes var būt minimālas: pigmenta plankumi parādās aptuveni 42% pacientu, neirofibromas - 19%. Vairāk sāpīgi, blīvi un mobili ir zemādas audzēji - neirinomas (schwannomas). Dzirdes nerva abpusējā neirinoze (shvannoma) attīstās gandrīz visos gadījumos un izraisa dzirdes zudumu, parasti 20-30 gadu vecumā. II tipa neirofibromatozes diagnostiku var veikt, ievērojot vienu no šādiem kritērijiem: radioloģiski apstiprināta dzirdes nerva neirinoze; divu dzirdes nerva neurinomu no pirmās pakāpes radniecības radinieka un jebkura no apzīmējumiem:

• dzirdes nerva vienpusēja neirinoma;
• plexformas neirofibromas vai divi citi audzēji: meningiomas, gliomas, neirofibromas, neatkarīgi no to atrašanās vietas;
• jebkura intrakraniāla vai cerebrospināla audzēja.

III, vai jaukta (centrālā-perifēro), neurofibromatosis tips raksturojas ar audzējiem centrālo nervu sistēmu, attīstās 20-30 gadu vecumam, un ir parasti strauji progresējoša. Pieejamība neurofibromas plaukstām uzskatīti kā diagnostikas kritērijs, lai atšķirtu slimību no II centrāla tipa, tomēr, lai mūsu zināšanas, neurofibromas par plaukstu un pēdu ir atrodami 24% pacientu ar neurofibromatosis 1 veida.

IV tips (variants) neurofibromatosis II atšķiras no centrālās daudziem ādas neurofibromas, lielāks risks saslimt ar redzes nerva gliomu, neurolemmoma, Meningioma.

V tipa neurofibromatozes - segmentālas neirofibromatozes, kam raksturīgs jebkura ādas segmenta vai tā daļas vienpusējs bojājums (neirofibromas un / vai pigmenta plankumi). Klīniskais attēls var būt līdzīgs hemihipertrofijai.

VI tipa neurofibromatozi raksturo neurofibra trūkums,
tiek konstatēti tikai pigmenta plankumi.

VII tipa neirofibromatoze - variants ar novēlošanos slimības laikā, kam raksturīga neurofibra parādīšanās pēc 20 gadu vecuma. 

Neirofibromatozes zarnas formu izpaužas pieaugušo zarnu audzēju attīstībā, klasiskajam I tipam raksturīgos simptomus reti novēro.

Pigmen tēti plankumi var būt Leschke sindroma neatņemama sastāvdaļa. Neirofibromatozi var kombinēt ar Noonan sindromu, feohromocitomu un divpadsmitpirkstu zarnas kakcīnoīdu.