Multiplā skleroze - cēloņi un patoģenēze

Multiplās sklerozes cēloņi

Multiplās sklerozes cēlonis joprojām nav zināms. Nav pārliecinošu pierādījumu tam, ka vīruss vai kāds cits infekcijas izraisītājs ir vienīgais šīs slimības cēlonis. Tomēr vīrusi tiek uzskatīti par visticamāko slimības etioloģisko faktoru, ko apstiprina epidemioloģiskie dati un dažas no to labi zināmajām īpašībām. Daži vīrusi var ietekmēt imūnsistēmas stāvokli, saglabāties latentā formā CNS un izraisīt demielinizāciju CNS. Turklāt, saskaņā ar dažiem datiem, pacientiem ar multiplo sklerozi ir izmainīta imūnreaktivitāte pret dažiem izplatītiem vīrusiem, tostarp pastiprināta reakcija uz masalu vīrusiem. Subakūts sklerozējošais panencefalīts, reta masalu infekcijas komplikācija, kas izpaužas daudzus gadus pēc šķietami labvēlīgas slimības izzušanas, var kalpot par modeli vīrusu noturībai CNS. Daži vīrusi un dažas baktērijas var būt saistītas ar akūta diseminēta encefalomielīta (ADEM) attīstību. Tā parasti ir monofāziska demielinizējoša slimība, patoloģiski līdzīga, bet ne identiska multiplajai sklerozei. Suņu mēra vīruss, kas ir cieši saistīts ar masalu vīrusu, tiek uzskatīts par Kurckes "multiplās sklerozes primāro ietekmi", ar kuru inficējās Fēru salu iedzīvotāji no suņiem, ko uz salām atveda britu karaspēks. Teilera peļu encefalomielīta vīruss, pikornavīruss , ir eksperimentāls CNS demielinizācijas modelis grauzējiem, to dabiskajiem saimniekiem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vides faktori

Ar multiplās sklerozes attīstību ir saistīti vides faktori, tostarp saskare ar vīrusu un baktēriju izraisītājiem, piemēram, Epšteina-Barra vīrusu (EBV), cilvēka herpes vīrusa 6. tipu un Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], kā arī smēķēšana [ 6 ], vitamīnu deficīts [ 7 ], uzturs [ 8 ], [ 9 ] un UV starojuma iedarbība [ 10 ].

Svešzemju aģentiem var būt kodola antigēns, kas strukturāli ir homologs mielīna apvalka komponentiem, piemēram, proteolipīdu proteīnam, mielīna bāzes proteīnam un ar mielīnu saistītajam glikoproteīnam. Tādējādi, kad šie patogēni aktivizē imūnās šūnas, rodas mielīna apvalka bojājumi.

Tagad ir pierādījumi, ka smēķēšanai ir svarīga loma multiplās sklerozes attīstībā slāpekļa oksīda (NO) un oglekļa monoksīda (CO) veidošanās dēļ. NO ir toksiska šķīstoša gāze, kas patoloģiskās koncentrācijās var bojāt neironus un oligodendrocītus [ 11 ], [ 12 ]. NO izraisīta lipīdu peroksidācija un mitohondriju bojājumi var izraisīt oligodendrocītu apoptozi, aksonu deģenerāciju un demielinizāciju [ 13 ].

Iepriekšējā pētījumā tika pierādīts, ka CO iedarbība izraisa audu skābekļa piegādes bloķēšanu [ 14 ], mielīna bāzes proteīna (MBP) degradāciju un aksonu bojājumus, kā arī sekojošu iekaisuma reakciju, tostarp aktivētu mikrogliju un CD4+ limfocītu invāziju CNS, kas noved pie demielinizācijas [ 15 ].

Vitamīnu deficīts (īpaši D un B12 vitamīnu) tiek uzskatīts par multiplās sklerozes riska faktoru. D vitamīns ir taukos šķīstošu sekosteroīdu grupa, kas ietver D3 vitamīnu (holekalciferolu) un D2 vitamīnu (ergokalciferolu). Holekalciferolu var ražot ādā ultravioletā B starojuma ietekmē uz 7-dehidroholesterīna, kas ir holekalciferola priekštecis.

Aknās holekalciferols aknu hidroksilēšanas ceļā tiek pārveidots par prohormonu kalcidiolu [25(OH)D3]. Nierēs nieru hidroksilēšanas posmā daļa kalcidiola tiek aizstāta ar kalcitriolu, kas ir bioloģiski aktīvā D vitamīna forma. Asinsritē kalcitriols saistās ar D vitamīnu saistošo proteīnu un tiek transportēts uz dažādiem mērķa audiem, no kurienes tas saistās ar specifiskiem intracelulāriem receptoriem un tam ir svarīga loma šūnu proliferācijā un diferenciācijā [ 16 ]. Turklāt šim vitamīnam ir nozīme gēnu ekspresijā un imūnsistēmas regulācijā [ 17 ], kā arī B limfocītu apoptozes indukcijā [ 18 ], IL-10 sintēzē [ 19 ] un tādu iekaisumu veicinošu citokīnu kā IFN-γ [20 ] un IL-2 [ 21 ] nomākšanā.

B12 vitamīns ir svarīgs faktors mielīna apvalka komponentu veidošanā. Tādējādi šī vitamīna deficīts var būt viens no galvenajiem neiroloģisku slimību, piemēram, multiplās sklerozes, cēloņiem. Iepriekšēja pētījuma rezultāti ar pacientiem ar multiplo sklerozi parādīja, ka B12 vitamīna piedevas uzlaboja multiplās sklerozes klīnisko gaitu [ 22 ].

Papildus vitamīnu deficītam, īslaicīga saules gaismas iedarbība ir identificēta kā potenciāls multiplās sklerozes attīstības riska faktors. Iepriekšējā pētījuma rezultāti parādīja apgrieztu saistību starp ultravioletā starojuma iedarbību un multiplās sklerozes sastopamību. Šo saistību apstiprina tas, ka saules gaisma ir galvenais D3 vitamīna avots, un, inducējot T-regulatorās (Treg) šūnas un pretiekaisuma citokīnus, piemēram, IL-10 un TNF-α, tā var iedarboties uz cilvēka organismu imūnmodulējoši. MS [ 23 ].

Saskaņā ar iepriekšējiem ziņojumiem, uzturs var būt vides faktors, kas iesaistīts multiplās sklerozes attīstībā [ 24 ]. Pētījumi ir parādījuši būtisku negatīvu saistību starp multiplās sklerozes risku un lielu zivju patēriņu [ 25 ], pozitīvu nozīmīgu saistību starp lielu dzīvnieku tauku kaloriju uzņemšanu un multiplās sklerozes risku [ 26 ], nenozīmīgu riska samazinājumu starp multiplās sklerozes sastopamību un lielāku linolskābes uzņemšanu zivīs, kā arī pozitīvu nozīmīgu saistību starp pusaudžu meiteņu aptaukošanos un multiplās sklerozes risku [ 27 ].

Iespējamie vīrusa izraisītas demielinizācijas mehānismi

• Tieša vīrusu iedarbība
• Vīrusu iekļūšana oligodendrocītos vai Švana šūnās izraisa demielinizāciju šūnu līzes vai šūnu metabolisma izmaiņu rezultātā.
• Mielīna membrānas iznīcināšana vīrusa vai tā produktu ietekmē
• Vīrusa izraisīta imūnreakcija
• Antivielu veidošanās un/vai šūnu mediēta reakcija uz vīrusu antigēniem uz šūnu membrānas
• Saimnieka organisma sensibilizācija pret mielīna antigēniem
• Mielīna sadalīšanās infekcijas dēļ, fragmentiem nonākot vispārējā asinsritē
• Mielīna antigēnu iekļaušana vīrusa apvalkā
• Mielīna membrānas antigēnu modifikācija
• Vīrusa un mielīna olbaltumvielu savstarpēji reaģējošie antigēni
• Demielinizācija kā blakusprocess
• Imūnsistēmas regulēšanas mehānismu disfunkcija vīrusu ietekmē

Slimību, kas līdzīga mugurkaula multiplajai sklerozei, izraisa retrovīruss, cilvēka T-šūnu limfotropiskais vīruss 1. tips. Dažādos ģeogrāfiskos apgabalos slimība ir pazīstama kā tropiskā spastiskā paraparēze vai ar HIV saistīta mielopātija. Gan tropiskā spastiskā paraparēze, gan ar HIV saistītā mielopātija ir lēni progresējošas mielopātijas, kam raksturīga vaskulopātija un demielinizācija. Pierādījumi, ka multiplo sklerozi izraisa retrovīruss, joprojām nav pārliecinoši, neskatoties uz to, ka dažiem pacientiem ar multiplo sklerozi ir identificētas cilvēka T-šūnu limfotropiskā vīrusa 1. tipa DNS sekvences. Ir aprakstīta arī masīva demielinizācija, kas saistīta ar subakūtu infekciju ar herpes simplex vīrusu 6. tipā. Ir daži pierādījumi, ka noteiktas baktērijas, īpaši hlamīdijas, var būt iesaistītas multiplās sklerozes attīstībā, taču arī tas ir jāapstiprina.

Ģenētisko faktoru loma multiplās sklerozes attīstībā

Rasu un etnisko faktoru lomu multiplās sklerozes predispozīcijas veidošanā ir grūti atdalīt no ārējo faktoru ietekmes. Tādējādi imigrantu pēcteči no Skandināvijas un Rietumeiropas, kuriem raksturīgs augsts multiplās sklerozes risks, apmetās Kanādā, ASV ziemeļu un rietumu reģionos, kur arī ir novērojama relatīvi augsta multiplās sklerozes izplatība. Lai gan Japāna atrodas vienādā attālumā no ekvatora, multiplās sklerozes izplatība šajā valstī ir zema. Turklāt vairāki pētījumi liecina, ka slimības attīstības risks atšķiras starp dažādām etniskajām grupām, kas dzīvo vienā un tajā pašā apgabalā. Piemēram, slimība ir reta melnādaino afrikāņu vidū un nav zināma dažās etniski tīrās aborigēnu populācijās, tostarp eskimosiem, inuītiem, indiāņiem, Austrālijas aborigēniem, maoru ciltij Jaunzēlandē vai sāmu ciltij.

Dvīņu un ģimenes gadījumu pētījumos tiek identificēti ģenētiskie multiplās sklerozes predispozīcijas marķieri. Rietumvalstīs slimības attīstības risks pacienta pirmās pakāpes radiniekiem ir 20–50 reizes lielāks nekā vidēji populācijā. Saskaņā ar vairākiem pētījumiem, identisku dvīņu atbilstības līmenis ir aptuveni 30%, savukārt brālēnu dvīņiem un citiem brāļiem un māsām tas ir mazāks par 5%. Turklāt ir pierādīts, ka identisku dvīņu atbilstības līmenis var būt lielāks, ņemot vērā gadījumus, kad magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI) atklāj asimptomātiskus smadzeņu bojājumus. Šajos pētījumos netika konstatēta klīnisko pazīmju vai slimības smaguma atkarība no tās ģimenes rakstura. Nav identificēti specifiski ar multiplo sklerozi saistīti gēni, un slimības pārnešanas veids atbilst poligēnai iedzimtībai.

Genoma skrīnings

Tiek veikti daudzcentru pētījumi, kuros tiek pārbaudīts viss genoms, lai identificētu iespējamos multiplās sklerozes gēnus. Šajos pētījumos jau ir pārbaudīti vairāk nekā 90% cilvēka genoma, taču nav izdevies atklāt slimības ģenētiskos marķierus. Vienlaikus ir identificēta ģenētiska saikne ar HLA reģionu 6. hromosomas īsajā rokā (6p21), kas sakrīt ar datiem par paaugstinātu noslieci uz multiplo sklerozi indivīdiem, kuriem ir noteiktas HLA alēles. Lai gan amerikāņu un britu pētnieki ir pierādījuši mērenu saistību ar HLA reģionu, Kanādas zinātnieki šādu saistību nav atraduši, bet, tāpat kā somu zinātnieki, ir atraduši spēcīgu saistību ar gēnu, kas lokalizēts 5. hromosomas īsajā rokā. Ir zināms, ka daži HLA alēles ir saistītas ar lielāku multiplās sklerozes risku, īpaši HLA-DR2 haplotips (Drw15 apakštips). Multiplās sklerozes attīstības risks baltajiem eiropiešiem un ziemeļamerikāņiem, kuriem ir DR2 alēle, ir četras reizes lielāks nekā vidēji populācijā. Tomēr šīs pazīmes paredzamā vērtība ir ierobežota, jo 30–50% pacientu ar multiplo sklerozi ir DR2 negatīvi, savukārt DR2 ir atrodams 20% no kopējās populācijas.

Citi multiplās sklerozes attīstības riska faktori

Jaunām sievietēm multiplās sklerozes attīstības risks ir divreiz lielāks nekā vīriešiem. Tomēr pēc 40 gadu vecuma dzimumu attiecība multiplās sklerozes pacientu vidū izlīdzinās. Visaugstākā slimības attīstības riska periods ir 2. līdz 6. dzīves desmitgadē, lai gan ir ziņots par multiplās sklerozes gadījumiem gan maziem bērniem, gan vecāka gadagājuma cilvēkiem. Saskaņā ar vairākiem pētījumiem, multiplā skleroze bērnībā būtiski neatšķiras no slimības pieaugušajiem ne klīnisko izpausmju, ne gaitas ziņā. Pēc 60 gadu vecuma multiplā skleroze attīstās reti, un dažās klīniskajās sērijās šie gadījumi veido mazāk nekā 1% no kopējā slimības gadījumu skaita.

Augstāks sociālekonomiskais statuss ir saistīts ar lielāku slimības risku, un iepriekšēja vīrusinfekcija ir saistīta ar slimības saasinājumiem. Ir izteikts pieņēmums, ka fiziska trauma varētu būt multiplās sklerozes cēlonis, taču šis viedoklis ir pretrunīgs, jo šāda saistība nav pārliecinoši apstiprināta ne retrospektīvos, ne prospektīvos pētījumos. Pētījumi par slimības gaitu grūtniecības laikā liecina, ka šajā periodā slimības aktivitāte samazinās, bet pirmajos 6 mēnešos pēc dzemdībām slimības saasinājumu risks palielinās.

Mielīnoligodendocitiskā kompleksa

Mielīns ir sarežģīts, vielmaiņas ziņā aktīvs, slāņains apvalks, kas ieskauj liela diametra aksonus. To veido oligodendrocītu (CNS) un Švana šūnu (perifērajā nervu sistēmā - PNS) divslāņu membrānas izaugumi. Apvalka iekšējais slānis ir piepildīts ar atbilstošo mielīnu veidojošo šūnu citoplazmu. Lai gan mielīna apvalks ir jutīgs pret tiešiem bojājumiem, tas var ciest arī tad, ja tiek bojātas to veidojošās šūnas. Mielīna apvalkam CNS un PNS ir atšķirīga jutība pret iekaisuma bojājumiem. Tajā pašā laikā mielīns PNS retāk tiek bojāts CNS demielinizācijas rezultātā un otrādi. Atšķirības starp CNS un PNS mielīnu ir novērojamas arī strukturālo olbaltumvielu sastāvā, antigēnu struktūrā un funkcionālajās attiecībās ar atbilstošajām šūnām. CNS mielīnā galvenais strukturālais proteīns ir proteolipīdu proteīns (50%), kas saskaras ar ekstracelulāro telpu. Nākamais izplatītākais ir mielīna bāzes proteīns (30%), kas lokalizējas divslāņu membrānas iekšējā virsmā. Arī citi proteīni, lai gan nelielā daudzumā, var spēlēt antigēnu lomu multiplās sklerozes imunopatoģenēzē. Tie ietver ar mielīnu saistīto glikoproteīnu (1%) un mielīna oligodendrocītu glikoproteīnu (mazāk nekā 1%).

Tā kā CNS mielīna-oligodendrocītu komplekss aptver vairāk aksonu nekā perifersālās nervu sistēmas mielīna-lemmocītu komplekss, tas ir jutīgāks pret bojājumiem. Tādējādi CNS viens oligodendrocīts var mielinizēt līdz pat 35 aksoniem, savukārt perifersālajā nervu sistēmā uz katru aksonu ir viena Švana šūna.

Mielīns ir viela ar augstu pretestību un zemu vadītspēju, kas līdz ar nātrija kanālu nevienmērīgo sadalījumu nodrošina darbības potenciālu ģenerēšanu noteiktās specializētās aksona zonās - Ranvjē mezglos. Šie mezgli veidojas divu ar mielīnu pārklātu zonu robežā. Aksona membrānas depolarizācija notiek tikai Ranvjē mezgla zonā, kā rezultātā nervu impulss pārvietojas pa nervu šķiedru diskrētos lēcienos - no mezgla uz mezglu - šo ātro un energoefektīvo vadīšanas metodi sauc par saltatorisko vadīšanu.

Tā kā mielīna-oligodendrocītu komplekss ir jutīgs pret vairākiem kaitīgiem faktoriem – vielmaiņas, infekcijas, išēmiski-hipoksiskiem, iekaisuma –, demielinizācija ir iespējama dažādu slimību gadījumā. Demielinizējošo slimību kopīga iezīme ir mielīna apvalka iznīcināšana, relatīvi saglabājot aksonus un citus atbalsta elementus. Multiplās sklerozes diagnosticēšanas procesā jāizslēdz vairākas citas sekas, tostarp saindēšanās ar oglekļa monoksīdu vai citām toksiskām vielām, aknu darbības traucējumi, B12 vitamīna deficīts, vīrusu infekcijas vai pēcvīrusu reakcijas. Primārajai iekaisuma demielinizācijai multiplās sklerozes jeb ADEM gadījumā raksturīga iekaisuma šūnu perivaskulāra infiltrācija un bojājumu multifokāls izplatījums subkortikālajā baltajā vielā, un perēkļi var būt simetriski vai saplūstoši.

Multiplās sklerozes patomorfoloģija

Svarīga informācija par multiplo sklerozi ir iegūta, veicot salīdzinošu histoloģisku izmeklēšanu ar dažāda vecuma demielinizācijas bojājumiem (plāksnītēm) vienam un tam pašam pacientam, kā arī salīdzinot pacientus ar atšķirīgām klīniskajām pazīmēm un gaitu. Daži pacienti nomira nesen pārciestas multiplās sklerozes fulminantas gaitas rezultātā, citi - no blakus slimībām vai komplikācijām slimības vēlīnā stadijā.

Makroskopiskas izmaiņas smadzenēs un muguras smadzenēs multiplās sklerozes gadījumā parasti nav izteiktas. Tiek novērota tikai viegla smadzeņu garozas atrofija ar kambaru paplašināšanos, kā arī smadzeņu stumbra un muguras smadzeņu atrofija. Uz tilta, iegarenās smadzenes, smadzeņu lielgabala, redzes nervu un muguras smadzeņu ventrālās virsmas var konstatēt blīvus sārti pelēkus ieplakas, kas norāda uz plāksnīšu klātbūtni zem tām. Plāksnītes atrodas smadzeņu baltajā vielā, dažreiz arī pelēkajā vielā. Plāksnītes visbiežāk atrodas noteiktās baltās vielas zonās, piemēram, pie mazām vēnām vai postkapilārām venulām. Tās bieži tiek konstatētas sānu kambaru tuvumā - tajās vietās, kur subependimālās vēnas iet gar iekšējām sienām, kā arī smadzeņu stumbrā un muguras smadzenēs - kur piālās vēnas atrodas blakus baltajai vielai. Atsevišķas plāksnes periventrikulārajā zonā bieži mēdz saplūst, palielinoties, īpaši sānu kambaru aizmugurējo ragu rajonā. Pusložu baltajā vielā esošās diskrētās olveida plāksnes, kas orientētas perpendikulāri sirds kambariem, sauc par Dosona pirkstiem. Histoloģiski tās ir ierobežotas iekaisuma zonas ar vai bez demielinizācijas, kas ieskauj parenhimatozās vēnas un atbilst to radiālajai gaitai dziļi baltajā vielā.

Klīniskie un patoloģiskie dati liecina, ka demielinizējošas slimības gadījumā bieži tiek skarti redzes nervi un kakla muguras smadzenes. Tiek pieņemts, ka biežā plātnīšu veidošanās šajās struktūrās ir izskaidrojama ar mehānisku stiepšanos, ko tās piedzīvo acu kustību vai kakla saliekšanas laikā, taču šīs hipotēzes pamatotība nav pierādīta. Bieži tiek skartas arī citas smadzeņu zonas - ceturtā kambara dibens, periakveduktālā zona, smadzeņu lielgabals, smadzeņu stumbrs un smadzenīšu trakti. Var būt skarta arī smadzeņu pusložu pelēkās un baltās vielas savienojuma vieta (kortikomedulārā savienojuma zona), bet subkortikālās U veida savienojuma vietas parasti paliek neskartas.

Multifokāla demielinizācija ir multiplās sklerozes diagnoze. Veicot autopsijas sēriju, kurā piedalījās 70 pacienti ar multiplo sklerozi, tikai 7% pacientu bija smadzeņu bojājumi (izņemot redzes nerva patoloģiju) bez muguras smadzeņu iesaistes, un tikai 13% pacientu bija muguras smadzeņu bojājumi bez smadzeņu iesaistes.

Histoloģiskas izmaiņas multiplās sklerozes gadījumā

Agrākās izmaiņas pirms demielinizācijas joprojām ir pretrunīgas. Multiplās sklerozes pacientu smadzenēs gan demielinizētā, gan normāli mielinētā baltajā vielā ir atrodami perivaskulāri infiltrāti, kas sastāv no limfocītiem, plazmas šūnām un makrofāgiem. Šīs šūnas var uzkrāties perivenulārajās Virhova-Robina telpās starp asinsvadiem un smadzeņu parenhīmu, kas ir savienotas ar cerebrospinālā šķidruma cirkulācijas sistēmu. Šos datus var uzskatīt par pierādījumu imūnsistēmas izšķirošajai patogenētiskajai lomai multiplās sklerozes gadījumā. Saskaņā ar netiešajām pazīmēm iekaisuma reakcija notiek ne tikai mielīna izmaiņu rezultātā. To apliecina līdzīgu limfocītu perivaskulāru uzkrāšanos tīklenē bez mielinizētām šķiedrām pacientiem ar multiplo sklerozi. Multiplās sklerozes gadījumā tiek novēroti perivaskulāri infiltrāti un hematoencefālijas barjeras fokālie traucējumi.

Ir piedāvātas dažādas mielīna destrukcijas mehānisma interpretācijas multiplās sklerozes perēkļos. Daži uzskata, ka monocīti absorbē tikai mielīna apvalka fragmentus, kas jau ir iznīcināti citu faktoru ietekmē. Citi uzskata, ka monocīti ir tieši iesaistīti mielīna destrukcijā. Makrofāgu membrānas satur ar klatrīnu pārklātas ieplakas, kas atrodas blakus mielīna apvalkam. Tiek pieņemts, ka tieši šeit notiek Fc atkarīgā mijiedarbība starp antivielu un receptoru, kas noved pie mielīna opsonizācijas ar monocītiem. Ir arī pierādīts, ka makrofāgi tieši iekļūst mielīna apvalkā, izraisot pūslīšu veidošanos mielīnā.

Mielīna degradācijas produkti makrofāgu citoplazmā ir akūtas demielinizācijas marķieri. Šo makrofāgu iekšpusē esošo fragmentu sastāvs un ultrastruktūra atbilst normālam mielīnam. Sadalīšanās procesā ultrastruktūra tiek iznīcināta, veidojas neitrālu tauku pilieni, un makrofāgi iegūst putojošu izskatu. Šādi makrofāgi no perēkļiem izzūd daudz lēnāk un tiek tur atklāti 6–12 mēnešus pēc akūtas demielinizācijas.

"Svaigus" demielinizācijas perēkļus raksturo liels šūnu skaits, galvenokārt B šūnas, plazmas šūnas, CD4 ⁺ un CD8 ⁺ T limfocīti un agrīni reaktīvi makrofāgi, kas atrodami plāksnītes iekšpusē un tās malās. Morfoloģiski var konstatēt akūtas aksonu izmaiņas globulu veidā. Pilnīga vai nepilnīga remielinizācija bieži tiek novērota bojājumu perifērijā. Dažreiz atkārtotas demielinizācijas pazīmes tiek konstatētas šajās vai blakus esošajās zonās. Dažreiz visa plāksnīte ir remielinizēta. Šādas plāksnes sauc par "ēnotajām", jo tās saplūst ar apkārtējo normālo balto vielu gan makroskopiskā izmeklēšanā, gan neiroattēlveidošanā.

Remielinējošo šūnu populāciju izcelsme joprojām nav zināma. Remielinējošo oligodendrocītu avots var būt nobriedušas šūnas, kas nav cietušas no bojāejas traumas vietā, šūnas, kas ir migrējušas no blakus esošas zonas, vai juvenīlie oligodendrocīti, kas ir izveidojušies no priekšteču šūnām. Tiek uzskatīts, ka nobriedušu oligodendrocītu bojāejas pakāpe nosaka remielinizācijas potenciālu noteiktā vietā, kas var būt ļoti mainīgs. Ir ziņots, ka Švana šūnas migrē muguras smadzenēs un remielina aksonus.

Salīdzinot ar normāliem aksoniem, remielinizētiem aksoniem ir plānāks mielīna apvalks ar saīsinātiem mielīna segmentiem un paplašinātiem Ranvjē mezgliem. Eksperimentālie dati liecina, ka demielinizēti aksoni var atjaunot elektrofizioloģiskās funkcijas, taču joprojām nav zināms, vai tas ir saistīts ar simptomu regresiju multiplās sklerozes gadījumā. Pēc eksperimentāli demielinizētu aksonu remielinizācijas, izmantojot transplantētas glijas šūnas, tika novērota gandrīz pilnīga normālas vadītspējas atjaunošanās, kas norāda, ka šūnu transplantācija varētu būt efektīva multiplās sklerozes gadījumā.

Vecos bojājumos ar neaktīvām centrālajām zonām parasti ir maz makrofāgu un citu iekaisuma šūnu, lai gan malās var notikt aktīva demielinizācija un iekaisuma infiltrācija. Hroniski demielinizēti aksoni ir iestrādāti šķiedru astrogliālo izaugumu matricā, tāpēc šo vietu sauc par sklerozi. Asinsvadu sieniņas var sabiezēt hialinizācijas rezultātā. Remielinizācijas potenciāls vecos bojājumos ir zemāks nekā svaigos bojājumos, jo tajos ir mazāk dzīvotspējīgu oligodendrocītu.

Magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI) ir ļoti jutīga metode plātnīšu attēlveidošanai. Lai gan vienkārša MRI nevar droši atšķirt tūsku no demielinizācijas, gliozes vai aksonu zuduma, šos bojājumus bieži sauc par demielinizācijas bojājumiem. Smadzeņu un muguras smadzeņu sagitālie, koronālie un aksiālie MRI attēli ļauj pārbaudīt bojājumu topogrāfiju konkrētam pacientam. Smadzeņu sagitālie attēli vislabāk parāda bojājumus smadzeņu lielgabalā un to izplatību augšup pa optisko starojumu līdz garozai. Koronālie attēli ļauj pētīt bojājumu atrašanās vietu attiecībā pret sirds kambaru sienām. Aksiālie attēli ir visnoderīgākie bojājumu lokalizēšanai un kvantitatīvai noteikšanai. Multiplās sklerozes bojājumi T2 svērtajos attēlos parādās kā hiperintensīvi (balti) apgabali, kas labi kontrastē ar tumšāku normālas baltās vielas fonu, bet ir vāji diferencēti no sirds kambaru cerebrospinālā šķidruma (CSF). Protonu blīvuma attēlos bojājumiem ir augstāka intensitāte nekā CSF un šķietami neskartai baltajai vielai, kas ir tumšākā krāsā. FLAIR attēlos kontrasts starp bojājumu un apkārtējo balto vielu ir pastiprināts.

MPT, MPC un patoloģisko izmaiņu evolūcija multiplās sklerozes gadījumā

Magnētiskās rezonanses attēlveidošana dinamikā ļauj iegūt informāciju par patoloģisku izmaiņu attīstību smadzenēs laika gaitā. Hematoencefāliskā barjeras integritāti var novērtēt, izmantojot kontrastvielu - gadolīnija-diētentriamīnpentaacetātu (Gd-DPTA) - paramagnētisku vielu, kas palielina apkārtējo mobilo ūdens protonu T1 relaksācijas laiku, kā rezultātā perēkļi T1 svērtajos attēlos izskatās spilgtāki. Hematoencefāliskā barjeras caurlaidība ir saistīta ar pūslīšu klātbūtni endotēlija šūnās, kas satur Gd. Pētījumi ar laboratorijas dzīvniekiem un cilvēkiem ir parādījuši, ka kontrastēšanas pakāpe ar Gd-DPTA atspoguļo perivaskulārā iekaisuma smagumu. Vairākas MRI attēlveidošanas, ieviešot Gd-DPTA, uzrāda kontrastēšanu agrīnā bojājumu attīstības stadijā, kas ilgst no 2 nedēļām līdz 3 mēnešiem. Bojājumiem dekontrastējoties, tie pilnībā izzūd vai parādās kā hiperintensīvi apgabali T2 svērtajos attēlos.

Bojājumu lokalizācija MRI bieži neatbilst klīniskajiem simptomiem, lai gan bojājumu aktivitātei ir zināma saistība ar multiplās sklerozes gaitu. Piemēram, jauni bojājumi, visticamāk, pastiprinās signālu sekundāri progresējošas multiplās sklerozes gadījumā, nevis primāri progresējošas multiplās sklerozes gadījumā. Šīs izmaiņas ir redzamas gan T2 svērtajos attēlos, gan T1 svērtajos attēlos ar kontrastvielu un norāda uz vazogēnas tūskas klātbūtni un palielinātu ekstracelulārā ūdens saturu. Aktīvu bojājumu noteikšanu var uzlabot, ievadot lielāku Gd-DPTA devu.

Magnētiskās rezonanses spektroskopija (MRS), kas kvantitatīvi nosaka smadzeņu metabolismu in vivo, var noteikt aksonu integritāti, izmantojot neironos esošā N-acetilazpartāta (NAA) protonu rezonansi. Lielākos bojājumos (noteikts ar parasto MRI) un smagākas slimības gadījumā NAA līmenis bojājumos ir zemāks.

Multiplās sklerozes imunopatoģenēze

Ekspertu vidū valdošais viedoklis ir tāds, ka multiplās sklerozes pamatā ir šūnu imūnreakcija, kas vērsta pret vienu vai vairākiem CNS mielīna antigēniem. Histopatoloģiskas izmaiņas demielinizācijas bojājuma attīstības agrīnā stadijā pārliecinoši norāda uz T limfocītu galveno lomu. T palīgšūnas (CD4 limfocīti) tiek konstatētas bojājumā agrīnā stadijā, un tiek uzskatīts, ka tās ierosina iekaisuma kaskādi. Supresorās/citotoksiskās T šūnas (CD8 limfocīti) ir atrodamas bojājuma perimetrā un perivaskulārās telpās, un tām var būt kontrregulējoša ietekme uz iekaisuma procesiem. Turklāt tiek konstatēta lokāla imūnreaktivitātes pastiprināšanās ar galvenā histosaderības kompleksa (MHC) I un II klases molekulu ekspresiju gan imūnās, gan neimūnās šūnās, tostarp astrocītos un asinsvadu endotēlija šūnās. Tādējādi šīs šūnas var potenciāli piedalīties imūnreakcijā, prezentējot mielīna autoantigēnus CD8 un CD4 šūnām. Svarīgi ir tas, ka oligodendrocīti, šķiet, neizpauž MHC I vai II klases molekulas, kas liecina, ka tiem nav būtiskas lomas imunopatoģenēzē. Bojājumā esošie makrofāgi tiek piesaistīti CNS no perifērijas un/vai ir iegūti no lokālām mikrogliju šūnām.

Lai gan specifisks multiplās sklerozes autoantigēns nav identificēts, darba hipotēze ir tāda, ka slimības pamatā ir T šūnu proliferatīva reakcija uz vienu vai vairākiem mielīna antigēniem. T šūnu receptoru specifiskums pret mielīna antigēniem agrīnā stadijā var neatbilst T šūnu receptoru repertuāram slimības progresējošā stadijā, iespējams, "epitopu paplašināšanās" fenomena dēļ, kā rezultātā T šūnas in situ iegūst afinitāti pret plašāku autoantigēnu klāstu. Perifērās T šūnas, kas iegūtas no pacientiem ar multiplo sklerozi, spēj reaģēt ar vairākiem CNS mielīna antigēniem, tostarp mielīna bāzes proteīnu (MBP), proteolītisko proteīnu (PLP), ar mielīnu saistīto glikoproteīnu (MAG) un mielīna-oligodendrocītu glikoproteīnu (MOG). Tomēr T šūnas, kas spēj reaģēt ar MBP un PLB, tiek konstatētas arī veseliem indivīdiem.

Ja MS izraisa aktivētas mielīna sensibilizētas T šūnas, tas liecina par imūnās tolerances mehānismu sabrukumu. Centrālā imūnā tolerance tiek izveidota jau aizkrūtes dziedzerī un ietver gan pozitīvu, gan negatīvu T šūnu atlasi, kas atpazīst MHC antigēnus, eliminējot tās, kurām ir afinitāte pret autoantigēniem. Perifēro imūno toleranci uztur, aktīvi nomācot potenciāli autoreaktīvas šūnas. Joprojām nav zināms, kā attīstās tolerance pret CNS antigēniem, jo CNS parasti ir imūnsistēmas "privileģēta zona". Pierādījumi tam, ka T šūnas kontaktējas ar MHC ārpus CNS, izriet no Golli-MBP gēna atklāšanas (ekspresēts oligodendrocītu līnijās). Šis gēns, kas tiek ekspresēts augļa aizkrūtes dziedzerī, liesā un leikocītos, var būt iesaistīts MBP-reaktīvo T šūnu pozitīvas vai negatīvas atlases mehānismos aizkrūtes dziedzerī.

Ir veikti specifiski pētījumi, lai noteiktu, vai pacientiem ar multiplo sklerozi ir ierobežots patogēno T šūnu klonu skaits. Lielākajā daļā šo pētījumu ir pārbaudīta T šūnu receptora alfa-beta ķēdes specifiskums, izmantojot gēnu pārkārtošanās un antigēnu inducētas proliferācijas testus. T šūnu avoti šajos pētījumos ir bijuši smadzeņu audi, cerebrospinālais šķidrums un perifērās asinis. Dažos multiplās sklerozes un EAE gadījumos grauzējiem ir identificēts ierobežots aktivēto T šūnu receptora alfa-beta ķēdes mainīgā reģiona repertuārs, kas var atspoguļot specifisku reaktivitāti pret noteiktiem MBP fragmentiem. Salīdzinot MBP-reaktīvās T šūnas dažādiem pacientiem un laboratorijas dzīvnieku sugām, atklājas plaša receptoru gēnu ekspresijas un MBP specifiskuma mainība. Fakts, ka indivīdiem ar HLA DR2+ ir lielāks multiplās sklerozes attīstības risks, norāda uz mijiedarbības ar specifiskiem T šūnu receptoriem nozīmi. Steinman et al. (1995) parādīja, ka HLA DR2+ indivīdiem B šūnu un T šūnu atbildes reakcijas galvenokārt ir vērstas pret noteiktiem MBP peptīdu ķēdes fragmentiem (no 84 līdz 103 aminoskābēm).

Šādiem pētījumiem ir praktisks pielietojums, kas ļauj izstrādāt peptīdus, kas var bloķēt vai stimulēt aizsargreakcijas, ietekmējot T šūnu receptoru-antigēnu-MHC mijiedarbību, kas izraisa patoloģisko procesu. Šī pieeja, izmantojot vairākus dažādus peptīdus, ir pārbaudīta EAE un klīniskajos pētījumos pacientiem ar multiplo sklerozi. Arī citi T šūnu apakštipi var spēlēt patogēnu lomu MS gadījumā. Tādējādi multiplās sklerozes bojājumos ir atrastas T šūnas, kas nes receptorus ar gamma-delta ķēdēm (nevis alfa-beta ķēdēm, kas raksturīgas CD4 un CD8 šūnām).

Var pieņemt, ka multiplās sklerozes autoimūnā reakcija ietver vairākus patofizioloģiskus mehānismus, tostarp vīrusu vai baktēriju antigēnu saistīšanos ar T šūnu receptoriem, kas potenciāli spēj mijiedarboties ar mielīna autoantigēniem (molekulārā mimikrija), vai T šūnu poliklonālu aktivāciju, ko izraisa saistīšanās ar mikrobu toksīniem (superantigēniem) ar kopīgām receptoru beta ķēdēm.

Demielinizācijas attīstības agrīna stadija var būt aktivēto limfocītu diapedēze caur endotēlija šūnu ciešajām savienojuma vietām smadzenēs ar iekļūšanu perivaskulārās telpās. Kā jau minēts, endotēlija šūnas var spēlēt lomu imūnreakcijā, prezentējot antigēnu kompleksā ar MHC I un II klases receptoriem T šūnām. Smadzeņu endotēlija šūnas spēj veicināt T šūnu iekļūšanu caur hematoencefālisko barjeru, ekspresējot palielinātu adhēzijas molekulu daudzumu, tostarp ICAM-1 (intracelulārā adhēzijas molekula) un VCAM (asinsvadu šūnu adhēzijas molekulas), kas piesaistās atbilstošajiem ligandiem, proti, LFA-1 (limfocītu funkcijas antigēns) un VLA-4 (ļoti vēlīnais aktivācijas antigēns). Aktivētie limfocīti ekspresē arī īpašu enzīmu klasi, ko sauc par matricas metaloproteināzēm, kas katalizē IV tipa kolagēna sadalīšanos ekstracelulārajā matricā un veicina migrāciju.

Vairāki koreceptori un citokīni ir iesaistīti lokālās imūnās atbildes ierosināšanā, uzturēšanā un regulēšanā. T šūnu receptora, antigēna un MHC trimolekulārais komplekss nodrošina imūnās atbildes specifiskumu. Tomēr T šūnu aktivācijai ir nepieciešami citi receptoru mediēti signāli. Viens no šādiem signāliem ir B7.1 koreceptora mijiedarbība uz antigēnu prezentējošām šūnām ar tā ligandu (CTIA-4) uz limfocītiem. Ja šīs koreceptora mijiedarbības nav, T šūna nereaģē uz tai prezentēto antigēnu. Šīs mijiedarbības bloķēšana ar CTIA-4Ig var novērst EAE un transplantāta atgrūšanu. Tādējādi šī varētu būt viena no daudzsološākajām MS ārstēšanas pieejām.

Citi citokīnu mediēti signāli CNS lokālajā mikrovidē var noteikt noteiktu efektora šūnu apakštipu iesaistīšanos reakcijā un mijiedarbību starp tiem. Tādējādi T-helperi (CD4 ⁺ šūnas) diferencējas Th1 fenotipā gamma interferona (IFN) un interleikīna 12 (IL-12) klātbūtnē un, savukārt, var producēt IL-2 un gamma interferonu. Th1 šūnu galvenā funkcija ir īstenot aizkavēta tipa paaugstinātu jutību, kas noved pie makrofāgu aktivācijas. Tiek uzskatīts, ka Th1 šūnām ir galvenā loma patoloģiskajā procesā multiplās sklerozes gadījumā. T-helperi (CD4 ⁺ šūnas) ar Th2 fenotipu ir iesaistīti antivielu ģenerēšanā B šūnās, un šis T-šūnu apakštips producē IL-4, -5, -6 un -10. Ir identificēts arī Th3 fenotips, kas producē transformējošo augšanas faktoru beta (TGFP).

Ir zināms, ka INF stimulē makrofāgus atbrīvot audzēja nekrozes faktoru beta (TNFP jeb limfotoksīnu), kas izraisa apoptozi oligodendrocītu kultūrā. Turklāt gamma interferons aktivizē un pastiprina makrofāgu mikrobicīdās funkcijas un inducē II klases MHC molekulu ekspresiju dažādās CNS šūnās, tostarp endotēlija šūnās, astrocītos un mikroglijās. Turklāt aktivētie makrofāgi ekspresē II klases MHC molekulas un Fc receptorus un producē IL-1 un TNFα, kas var arī piedalīties multiplās sklerozes patogenezē.

Interferons gamma (II tipa interferons) multiplās sklerozes ārstēšanai

INFu imunostimulējošā iedarbība tiek uzskatīta par centrālo multiplās sklerozes patogenezē. Multiplās sklerozes paasinājuma laikā INFu izdalošo šūnu aktivitātes palielināšanās tiek konstatēta gan nestimulētās, gan ar MBP stimulētās perifēro mononukleāro šūnu kultūrās. Ir ziņojumi par INFu ekspresijas palielināšanos pirms paasinājuma simptomu parādīšanās, kā arī par paaugstinātu INFu līmeni aktīvos multiplās sklerozes perēkļos. Turklāt INFu veicina adhēzijas molekulu ekspresiju uz endotēlija šūnām un pastiprina CD4+ šūnu proliferatīvo reakciju uz mitogēnu stimulāciju caur transmembrānu jonu kanālu. Šai parādībai var būt zināma korelācija ar slimības gaitu, ko novērtē pēc simptomu dinamikas un MRI datiem.

Eksperimentālie dati liecina, ka hroniskas progresējošas multiplās sklerozes gadījumā palielinās IL-12 veidošanās, kas savukārt var veicināt INF veidošanās palielināšanos, stimulējot CD4 ⁺ šūnas. Klīniskajā pētījumā pacientiem ar recidivējošu multiplo sklerozi INF ievadīšana pirmā mēneša laikā izraisīja saasinājumus, kuru dēļ bija jāpārtrauc turpmāka testēšana. Pacientiem perifērajās asinīs tika novērota INF atkarīga aktivēto monocītu (HLA-DR2+) skaita palielināšanās.

Imūnkorekcija multiplās sklerozes gadījumā

^{Viena no imūnkorekcijas metodēm multiplās sklerozes gadījumā var būt T-supresoru (CD8 +} šūnu) lietošana. Turklāt ir pierādīts, ka vairāki citokīni spēj samazināt iekaisuma demielinizāciju. Vissvarīgākie no tiem ir INF un INFa (I tipa interferoni). Aktīvos demielinizācijas perēkļos, izmantojot īpašu krāsošanu, INFa un INFa tiek atklāti makrofāgos, limfocītos, astrocītos, endotēlija šūnās, un INFa ir dominējošais citokīns neskartās baltās vielas endotēlija šūnās. INFa bloķē dažus INFa iekaisumu veicinošos efektus, tostarp MHC II klases antigēnu ekspresiju cilvēka astrocītu kultūrā, un citos eksperimentālos modeļos inducē HLA-DR ekspresiju uz šūnām. Turklāt INFa novērš EAE attīstību laboratorijas dzīvniekiem pēc atbilstošo antigēnu sistēmiskas vai intratekālas ievadīšanas un palielina šūnu supresoru funkciju in vitro.

Demielinizācijas elektrofizioloģija multiplās sklerozes gadījumā

Vairākas patofizioloģiskas izmaiņas kavē darbības potenciālu vadīšanu pa demielinizētiem, bet strukturāli neskartiem aksoniem. Bez augstas pretestības, zemas vadītspējas mielīna apvalka aksons nespēj nodrošināt pietiekamu elektrisko izlādi, lai izraisītu membrānas depolarizāciju Ranvjē mezglā. Traucēta ātra saltatora vadīšana no viena mezgla uz nākamo izraisa samazinātu ātrumu un vadīšanas bloku. Klīniski to vislabāk var pierādīt, pārbaudot redzes nervus un hiazmu. Vizuāli izraisītā potenciāla (VEP) testēšana ietver pakauša signāla (P100) mērīšanu ar virspusējiem EEG elektrodiem, reaģējot uz mainīgo vizuālo stimulāciju. Paaugstināta P100 latentuma rodas demielinizācijas un redzes ceļu iekaisuma dēļ akūta redzes nerva neirīta gadījumā. P100 latentums bieži vien patoloģiski pagarinās pat pēc tam, kad redze ir atgriezusies normālā stāvoklī. Tas var pagarināties pat bez redzes zuduma anamnēzē, atspoguļojot redzes nerva subklīnisku demielinizāciju. Citi izraisītie potenciāli līdzīgi novērtē vadīšanu pa dzirdes un somatosensorajiem mielinizētajiem aferentajiem traktiem. Demielinizācija izraisa arī citas klīniski nozīmīgas neirofizioloģiskas izmaiņas. Darbības potenciālu laika dispersija, kas rodas dažādas demielinizācijas pakāpes dēļ, noved pie vadīšanas ātruma atšķirībām starp blakus esošajiem aksoniem. Tiek uzskatīts, ka tas ir iemesls, kāpēc perifērā un centrālā mielīna bojājumos vibrācijas jutība tiek zaudēta agrāk nekā citas modalitātes.

Demielinizētās aksona membrānas destabilizācija var izraisīt autonomu lokālu darbības potenciālu ģenerēšanu un, iespējams, patoloģisku efaptisku pārnešanu no viena aksona uz otru. Šī parādība var būt par pamatu "pozitīvu" simptomu, tostarp parestēzijas, sāpju un paroksizmālas diskinēzijas, attīstībai. Šīs izmaiņas bieži vien labi reaģē uz ārstēšanu ar nātrija kanālu blokatoriem, piemēram, karbamazepīnu vai fenitoīnu. Atgriezeniskas temperatūras atkarīgas izmaiņas demielinizēto aksonu funkcijā var izskaidrot multiplās sklerozes simptomu pasliktināšanos, paaugstinoties ķermeņa temperatūrai.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Mielizētu aksonu molekulārā organizācija

Mezgla apgabala aksona membrāna ir labi piemērota darbības potenciālu ģenerēšanai, savukārt membrāna starp mezgliem ir relatīvi izturīga pret depolarizāciju. Mezgla apgabala membrānas galvenā iezīme ir tā, ka nātrija kanālu blīvums šeit ir 100 reizes lielāks nekā citās aksona daļās. Mezgla apgabals satur arī lēnus kālija kanālus, kas modulē ilgstošo depolarizāciju, kas notiek augstfrekvences izlādes laikā. Aksonu membrānai blakus mezglam raksturīgs relatīvi augsts ātro kālija kanālu blīvums, kuru aktivācija noved pie aksona membrānas straujas hiperpolarizācijas. Šis mehānisms novērš atkārtotu mezgla apgabala aberrantu ierosmi. Sakarā ar zemo nātrija kanālu blīvumu aksona mielinizētajos apgabalos, demielinizācija noved pie tā, ka impulss šajā vietā tiek zaudēts, neizraisot impulsu depolarizāciju aksonos, kas nesen ir piedzīvojuši demielinizāciju.

Hroniski demielinizētos aksonos novērotās izmaiņas var veicināt daļēju vadītspējas atjaunošanos, kā rezultātā pēc saasinājuma tiek panākts simptomu atvieglojums. Nepārtrauktu (bet ne saltatorisku) vadītspēju var atjaunot, palielinot nātrija kanālu blīvumu aksona demielinizētajos reģionos. Lai gan šo papildu kanālu avots nav zināms, tie var veidoties šūnas ķermenī vai astrocītos blakus demielinizētajam segmentam.

Ir pierādīts, ka 4-aminopiridīns (4-AP), kas bloķē ātros kālija kanālus, spēj uzlabot vadītspēju gar demielinizētām šķiedrām. Vienlaikus 4-AP minimāli ietekmē neskartus aksonus, jo mielīns, kas pārklāj ātros kālija kanālus, padara tos nepieejamus zālēm. 4-AP klīniskā iedarbība ir apstiprināta pētījumos ar pacientiem ar multiplo sklerozi un Lamberta-Ītona miastēnijas sindromu. Pacientiem ar multiplo sklerozi zāles uzlaboja redzes funkcijas objektīvos rādītājus, tostarp VEP latento periodu, kontrasta jutību un citas neiroloģiskas funkcijas. Labvēlīga reakcija uz zālēm biežāk tika novērota pacientiem ar temperatūras atkarīgiem simptomiem, ar ilgāku slimības ilgumu un smagāku neiroloģisku defektu. 4-AP spēja pazemināt vadītspējas slieksni izpaužas arī dažu blakusparādību rašanās veidā, tostarp parestēzijā, reibonī, trauksmē un apjukumā, un augstās seruma koncentrācijās - ģeneralizētos toniski-kloniskos krampjos. Pašlaik turpinās šo zāļu klīniskie pētījumi multiplās sklerozes gadījumā.