Multiplā skleroze: cēloņi un patoģenēze

Izkaisītās sklerozes cēloņi

Multiplās sklerozes cēlonis nav zināms. Nav pārliecinošu pierādījumu, ka vīruss vai kāds cits infekcijas izraisītājs ir vienīgais šīs slimības cēlonis. Tomēr vīrusi tika uzskatīti visticamāk kauzāls faktors slimības, kas tika apstiprināts ar epidemioloģiskiem datiem un daži no viņu pazīstamu īpašībām. Daži vīrusi var ietekmēt imūnsistēmu, saglabājas latenti CNS un radīt demielinizāciju centrālajā nervu sistēmā. Turklāt, saskaņā ar dažiem avotiem, pacientiem ar multiplo sklerozi, atklāja pārveidotām imūno reaktivitāti uz dažiem kopīgiem vīrusiem, tostarp uzlabota reakcija uz masalu vīrusu. Modeļa neatlaidība vīrusu CNS var subakūts sklerozējošais panencefalīts - reta komplikācija masalu infekcija, kas izpaužas daudzus gadus pēc tam, kad acīmredzami sekmīgai atrisināšanai slimības. Daži vīrusi un dažas baktērijas var būt saistītas ar akūtas izplatītas encefalomielīta (OMEM) veidošanos. Parasti, šis vienfāzes demielinizējošas slimības, patoloģiski līdzīgi multiplās sklerozes, bet nav identisks ar to. Tika pieņemts, ka vīruss ir suņu mēri, kas ir tuvu masalu vīrusu, un bija "galvenais ietekmē multiplās sklerozes» Kurtzke, kurā pamatiedzīvotāju Farēru salām ir nozvejotas no suņiem, ko uz salas ar britu karaspēku. Murine encefalomielīts virus Teylers, kas saistīti ar picornavirus, - eksperimentālā modelī demielinizēšanas centrālās nervu sistēmas grauzējiem, to dabas hosts.

[1], [2], [3], [4]

Iespējamie vīrusu izraisītās demielinizācijas mehānismi

• Tieša iedarbība uz vīrusiem
• Vīrusu izplatība oligodentrocītos vai Schwann šūnās izraisa demielinizāciju, ko izraisa šūnu lizēšana vai izmaiņas šūnu vielmaiņā
• Mielīna membrānas iznīcināšana ar vīrusu vai tā produktiem
• Virus izraisīta imūnā atbildes reakcija
• Antivielu veidošanās un / vai šūnu mediēta reakcija pret vīrusu antigēniem šūnu membrānā
• Uztura organisma sensibilizācija mielīna antigēniem
• Mielīna sadalīšanās infekcijas ietekmē, iekļaujot tās fragmentus kopējā asins plūsmā
• Mielīna antigēnu iekļaušana vīrusa apvalkā
• Mielīna membrānas antigēnu modifikācija
• Kreiso reaģējošo mielīna vīrusa un olbaltumvielu antigēni
• Demilizācija kā blakusprocess
• Imūnās sistēmas regulējošo mehānismu disfunkcija vīrusu ietekmē

Slimība līdzīgs multiplo sklerozi, muguras formā, ko izraisa retrovīrusa, cilvēka T-šūnu limfotropo vīruss I tipa. Slimība ir zināms dažādos ģeogrāfiskos apgabalos tropu lēkmjveida paraparēzi vai HIV izraisītas mielopātiju. Un tropu spastiska paraparēzi, un HIV-saistītas mielopātijas ir lēni progresējoša mielopātijas kas raksturīgs ar vaskulopātiju un demyelination. Pierādījums tam, ka multiplā skleroze izraisa retrovīrusa, joprojām ir neskaidra, neskatoties uz to, ka DNS sekvence no cilvēka T-šūnu limfotropo vīrusa tipa I, tika konstatēts, ka atsevišķos pacientiem ar multiplo sklerozi. Aprakstīts kā masveida demielinizācijas saistīta ar subakūtu inficēšanās ar herpes vīrusu tipu 6. Saskaņā ar dažiem ziņojumiem, attīstība multiplo sklerozi var būt saistīta ar noteiktām baktērijām, jo īpaši - hlamīdijas, bet tie arī jāapstiprina.

Ģenētisko faktoru loma multiplās sklerozes attīstībā

Role rasu un etnisko faktori veidošanās noslieci uz multiplā skleroze, grūti atdalīt no ārējo faktoru ietekmes. Piemēram, imigrantu pēcnācēji, no Skandināvijas un Rietumeiropas, raksturo augsts risks, multiplās sklerozes, kolonizēja Kanādu, ziemeļu un rietumu reģioniem ASV, kura ir arī salīdzinoši augstu izplatību multiplo sklerozi. Lai gan Japānā atrodas tādā pašā attālumā no ekvatora, prevalence multiplās sklerozes valstī ir zems. Turklāt vairākos pētījumos ir pierādīts, ka dažādas etniskās grupas, kas dzīvo tajā pašā reģionā, risks saslimt ar šo slimību nav tas pats. Tādējādi, slimība ir reta Āfrikas melnās un nezināms dažos etniski tīras populācijām pamatiedzīvotāji, tostarp eskimosi, kas inuītu, indieši, Austrālijas aborigēni, maoru Jaunzēlandē vai sāmu cilts.

Pētījuma par dvīņiem un ģimenes slimības gadījumiem atklājas ģenētiskie multiplās sklerozes predisponēšanas marķieri. Rietumu valstīs pacienta tuvākie radinieki (pirmās pakāpes radinieki) saslimstības risks ir 20-50 reizes lielāks par vidējo iedzīvotāju skaitu. Saskaņā ar vairākiem pētījumiem saskaņošanas pakāpe identiskajiem dvīņiem ir aptuveni 30%, bet brāļu dvīņu un citu brāļu un māsu gadījumā - mazāk nekā 5%. Turklāt tika parādīts, ka identisku dvīņu saderības pakāpe var būt lielāka, ņemot vērā gadījumus, kad magnētiskās rezonanses terapija (MRI) atklāj asimptomātiskus bojājumus smadzenēs. Šajos pētījumos slimības klīniskās pazīmes vai smaguma pakāpe nav atkarīga no tā ģimenes rakstura. Konkrēti gēni, kas saistīti ar multiplo sklerozi, nav identificēti, un slimības pārnēsāšanas veids atbilst poligēnajai mantošanai.

Genoma skrīnings

Lai noteiktu iespējamos gēnus par multiplās sklerozes daudzcentru pētījumos, veicot skrīningu visā genomā. Šajos pētījumos pārbaudīti vairāk nekā 90% no cilvēka genomu, bet ģenētisko marķieru slimības nevar atrast. Tajā pašā laikā tas atklāja ģenētisko saistību ar HLA reģiona uz īsu roku 6. Hromosomā (6r21), kas sakrīt ar datiem par paaugstinātu jutību pret multiplās sklerozes atsevišķām personām, kas konkrētas alēles HLA gan amerikāņu un britu zinātnieki ir pierādījuši, mēreni spēcīgas asociācijas ar HLA reģionu Kanādas zinātnieki nav atraduši šādu saiti, bet, kā Somijas zinātnieki ir noteikuši stingru saikni ar gēnu lokalizētas uz īsu rokas hromosomas 5. Ir zināms, ka daži HLA alēles ir saistīti ar lielāku risku, multiplo sklerozi, īpaši Haplotipu HLA-DR2 (apakštipa Drw15). Par multiplās sklerozes attīstības baltās eiropiešiem un ziemeļamerikāņiem, nesot alēle DR2, četras reizes lielāks nekā vidēji iedzīvotājiem risks. Tomēr paredzamā vērtība šo atribūtu, ir ierobežots, jo 30-50% no pacientiem ar multiplo sklerozi DR2 negatīvs, un, no otras puses, DR2 tiek konstatēta 20% no personām iedzīvotāju.

Citi riska faktori multiplās sklerozes attīstībai

Sievietēm jauniešu vecuma gados multiplās sklerozes risks ir divas reizes lielāks nekā vīriešiem. Bet pēc 40 gadiem dzimumu attiecība starp pacientiem ar multiplo sklerozi ir izlīdzināta. Visaugstākā slimības attīstības riska periods ir 2.-6. Dzīves desmitgadēs, lai gan mazu bērnu un vecāka gadagājuma cilvēku gados ir sastopama multiplā skleroze. Saskaņā ar vairākiem pētījumiem, multiplā skleroze bērnībā vai nu klīniski, vai arī protams būtiski neatšķiras no pieaugušajiem. Pēc 60 gadiem reti sastopama multiplā skleroze, un dažās klīniskās sērijās šie gadījumi veido mazāk nekā 1% no kopējā gadījumu skaita.

Augstāks sociālekonomiskais statuss ir saistīts ar lielāku slimības risku, un pārnestā vīrusa infekcija ir saistīta ar slimības saasināšanos. Ir ierosināts, ka fiziskās traumas var būt multiplās sklerozes cēlonis, taču šis viedoklis ir pretrunīgs, jo šāda saikne nav pārliecinoši apstiprināta vai nu retrospektīvos, vai perspektīvos pētījumos. Pētījumi par slimības gaitu grūtniecības laikā liecina, ka šajā periodā slimības aktivitāte samazinās, bet pirmajos 6 mēnešos pēc dzemdībām palielinās slimības paasinājuma risks.

Mielīna-oligodendocīta komplekss

Mielīns ir sarežģīts, vielmaiņas procesā aktīvs slāņveida apvalks, kas apņem liela diametra aksonu. Tas veidojas oligodendrokītu (centrālajā nervu sistēmā) un Schwann šūnu ( perifērās nervu sistēmas - PNS ) divslāņu membrānas izaugumos . Membrānas iekšējais slānis ir piepildīts ar atbilstošo mielīna veidojošo šūnu citoplazmu. Kaut arī mielīna apvalks ir jutīgs pret tiešiem bojājumiem, tas var arī ciest no šūnu bojājumiem, kas to veido. Mielīna apvalkam centrālajā nervu sistēmā un PNS ir atšķirīga jutība pret iekaisuma bojājumiem. Šajā gadījumā centrālo nervu sistēmu demielinizēšanas laikā mielīna PNS ir mazāk bojāta, un otrādi. Atšķirības starp mielīna CNS un PNS tiek izsekotas gan strukturālo olbaltumvielu struktūrā, gan antigēnā struktūra, funkcionālās attiecības ar atbilstošajām šūnām. Mielīna CNS galvenā strukturālā olbaltumviela ir protelipīda olbaltumviela (50%), kas saskaras ar ārpusšūnu telpu. Nākamais visbiežāk sastopamais proteīns ir mielīna bāzes proteīns (30%), kas lokalizēts uz divslāņu membrānas iekšējās virsmas. Citas olbaltumvielas, lai arī tās ir mazās daudzās, var arī spēlēt antigēnu lomu multiplās sklerozes imunopatogēnēmā. Tie ietver ar mielīnu saistīto glikoproteīnu (1%) un mielīna oligodendrozītu glikoproteīnu (mazāk nekā 1%).

Tā kā centrālās nervu sistēmas mielīna oligogendrotsītu komplekss aptver vairāk aksonu nekā PNS mielīna-lemjocītu komplekss, tas ir vairāk jutīgs pret bojājumiem. Tādējādi centrālajā nervu sistēmā vienu oligodendrotsītu var mielinizēt līdz 35 aksoniem, bet PNS vienā aksonā ir nepieciešama viena Schwann šūna.

Mielīna - viela ar augstu izturību un zemu vadītspēju, kas, kopā ar nevienmērīgu sadalījumu nātrija kanālus, sniedz paaudzes darbības potenciālu dažās īpašās jomās AXON - mezgliem Ranvier. Šie āķi veidojas pie robežas starp divām porcijām pārklātas mielīnam. No aksoniem membrānu depolarizācija notiek tikai mezgla Ranvier, kā rezultāts nervu impulsu ceļo pa nervu šķiedras diskrēto lēcieniem - pārtvert pārtveršanu - šo ātru un energoefektīvu veikšanas veidu sauc lēcienveidīgs.

Tā kā mielīna-oligodendrotsitarny komplekss ir jutīgs pret dažādiem kaitīgo faktoru - metabolisma, infekcijas, išēmisku-hipoksiskās, iekaisuma - demielinizāciju ir iespējams ar dažādām slimībām. Viena no demielinējošām slimībām ir mielīna apvalka iznīcināšana, saglabājot aksionus un citus palīglīdzekļus. Vairāki citi efekti, ieskaitot tvana saindēšanās vai citām toksiskām vielām, aknu disfunkcija, B12 vitamīna deficītu, vīrusu infekcijas vai postvirusnye reakcijas, jāizslēdz procesā diagnosticēšanai un multiplās sklerozes ārstēšanā. Primary iekaisuma demielinizāciju multiplās sklerozes vai vairumtirgū raksturo perivaskulāru infiltrācijas iekaisuma šūnu un multifokālas sadalījumu bojājumiem subkortikālo baltās vielas bojājumiem un var būt simetrisks vai apvienojas.

Multiplās sklerozes patomorfoloģija

Svarīga informācija par multiplo sklerozi, tika iegūti salīdzinošā histoloģiskā izpēte perēkļu demielinizācijas (plankumi) dažādu ierobežojumu tajā pašā pacientu, un arī tad, kad, salīdzinot ar klīniskiem īpašībām un nevienmērīga plūsmas. Daži pacienti nomira sakarā ar nesenās multiplās sklerozes zibspuldzes gaitu, bet citi - no vienlaikus slimībām vai komplikācijām slimības vēlīnā stadijā.

Makroskopiskās izmaiņas smadzenēs un mugurkaulā ar multiplo sklerozi parasti nav izteiktas. Tiek novērota tikai vieglā smadzeņu garozas atrofija ar vēdera paplašināšanos, kā arī stumbra un muguras smadzeņu atrofija. Uz vēdera virsmas tilta, serde, korpusa Callosum, redzes nervu un muguras smadzenes var noteikt blīvs rozā-pelēks rievas, norādot klātbūtni plāksnes zem. Plankumi atrodami baltā krāsā, dažreiz smadzeņu pelēkā krāsā. Plankumi visbiežāk atrodas noteiktos rajonos ar balto vielu - piemēram, tuvu maziem vēnām vai postcapillary venules. Bieži vien tie ir atklāti pie sānu vēderiņiem - tajās jomās, kur vēna Subependymal sekot gar iekšējo sienu, kā arī smadzeņu stumbra un muguras smadzenēs - kur PIAL vēna blakus baltās vielas. Individuālas plāksnes periventrikulārajā zonā mēdz apvienoties, jo tās palielinās, īpaši sānu dziedzera aizmugurējo ragu rajonā. Diskonētās ovālas plāksnes puslodes baltās daļās, kas orientētas perpendikulāri sirds kambariem, sauc par Daversona pirkstiem. Histoloģiski tie ir ierobežotas iekaisuma zonas ar demielinizāciju vai bez tās, kas aptver parenhimālās vēnas un atbilst viņu radiālajai kustībai baltās vielas iekšpusē.

Klīniskie un patomorfoloģiskie dati norāda uz biežu redzes nervu un mugurkaula kakla nabassaites demielinizācijas bojājumu. Tiek uzskatīts, ka bieža plāksnīšu veidošanās šajās struktūrās ir izskaidrojama ar mehānisko izstiepšanos, ko viņi saskaras ar acu kustībām vai kakla liekšanu, taču šīs hipotēzes pamatotība nav pierādīta. Bieži iesaistītie un daži citi smadzeņu apgabali - ceturtā kambara apakšējā daļa, periakveduktalnaya zona, zarnu koris, smadzeņu cilmes, smadzenītes traktā. Iespējams arī iesaistīt galvas smadzeņu puslodes pelēko un balto vielu savienojuma vietu (kortikomedulāru pārejas zonu), tomēr subkortikālās U formas parasti paliek neskartas.

Daudzfokāls demielinizācija ar multiplo sklerozi ir likums. In autopsijas sērijā 70 pacientiem ar multiplo sklerozi, kas tikai 7% pacientu ar smadzeņu bojājumu (izņemot redzes nerva patoloģiju) nebija saistīts ar līdzdalību muguras smadzenēm, un tikai 13% pacientu bija ar muguras smadzeņu bojājumiem, bez smadzeņu iesaistīšanos.

Histoloģiskas izmaiņas multiplās sklerozes gadījumā

Jautājums par agrīnākajām izmaiņām pirms demielinizācijas joprojām ir pretrunīgs. Jo smadzenes pacientiem ar multiplo sklerozi, kas demyelinated, un parasti myelinated baltās vielas atklāja perivaskulāru iefiltrēties sastāv no limfocītu, plazmas šūnu un makrofāgu. Šīs šūnas var uzkrāties Periveneular Virchov-Robin telpās starp asinsvadiem un smadzeņu parenhimmu, kas ir savienoti ar cerebrospinālā šķidruma asinsrites sistēmu. Šos datus var uzskatīt par pierādījumu tam, ka imūnsistēma ir izšķirošā patoģenētiskā loma multiplās sklerozes gadījumā. Saskaņā ar netiešajām pazīmēm, iekaisuma reakcija notiek ne tikai kā mielīna izmaiņu sekas. Par to liecina pacientu ar multiplo sklerozi līdzīgu perivaskulāru limfocītu grupu klātbūtne tīklenē, kurai nav mielīnizēto šķiedru. Ar multiplo sklerozi infiltrējas ap asinsvadiem un tiek konstatēti hematoretīna barjeras fokālie traucējumi.

Tiek ierosinātas dažādas mielīna sadalīšanās mehānisma izpausmes multiplās sklerozes foci. Daži uzskata, ka monocīti absorbē tikai mielīna apvalka fragmentus, kurus jau iznīcina citi faktori. Citi uzskata, ka monocīti ir tieši iesaistīti mielīna iznīcināšanā. Makrofāgu membrānas satur klātrīnu pārklāti dobumi, kas atrodas blakus mielīna apvalkam. Tiek pieņemts, ka šajā reģionā pastāv Fc atkarīga mijiedarbība starp antivielu un receptoru, kas noved pie mielīna opsonizācijas ar monocītu palīdzību. Ir arī pierādīts, ka makrofāgi tieši iekļūst mielīna apvalkā, izraisot pūslīšu veidošanos mielīna vidū.

Mielīna sadalīšanās produkti makrofāgu citoplazmā ir akūtas demielinizācijas marķieri. Šo makrofāgu izvietoto fragmentu sastāvs un ultrastruktūra atbilst normālam mielīnam. Tā kā sabrukšanas pārtraukumi, ultrastruktūra tiek iznīcināta, veido neitrālu tauku pilienu, un makrofāgi iegūst putojošu izskatu. Šādi makrofāgi izzūd no foci daudz lēnāk un tiek atklāti 6-12 mēnešus pēc akūtas demielinizācijas.

"Fresh" demielinizschatsii bojājumi ir raksturīgs ar lielu skaitu elementu, vēlams B-šūnas, plazmas šūnām, CD4 ⁺ un CD8 ⁺ T-limfocītu un makrofāgu agrīna strūklas, kas ir atrodami robežās plāksnes un uz tās malām. Morfoloģiski var noteikt akūtas aksonu izmaiņas bumbiņu formā. Pilnīga vai nepareiza remielinācija bieži tiek novērota ap fociļu perifēriju. Dažreiz šajās vai blakus esošajās vietās pastāv atkārtotas demielinizācijas pazīmes. Dažreiz visa plāksne tiek remielinēta. Šādas plāksnes sauc par "iekrāsotu", jo gan ar makroskopisko pārbaudi, gan ar neiroizplatīšanu tās saplūst ar apkārtējo parasto balto vielu.

Šūnu populāciju, kas nodrošina remielināzi, izcelsme vēl nav zināma. Remyelinate avots oligodendrocytes var nobriedušu šūnu izbēguši iznīcināšanu bojājumā šūnas migrācija no apkārtnes, vai jaunie oligodendrocytes ģenerēts no prekursoru šūnām. Tiek ieteikts, ka nobriedušu oligodendrokītu iznīcināšanas pakāpe nosaka reimelinizācijas potenciālu konkrētā slimības uzliesmojumā, kas ir ļoti mainīgs. Tika ziņots par Schwann šūnu spēju migrēt mugurkaulā un nodrošināt aksonu remielināšanos.

Salīdzinot ar parastiem aksoniem, remielinātiem aksoniem ir plānāka mielīna apvalka ar saīsinātajiem mielīna segmentiem un uzlabota Ranviera pārtveršana. Eksperimentālie dati liecina, ka demielinētie aksoni var atjaunot elektrofizioloģiskās funkcijas, taču tas, vai tas ir saistīts ar multiplās sklerozes simptomu regresiju, joprojām nav zināms. Pēc remyelination eksperimentāli demyelinated axons izmantojot potētu glijas šūnās novērota gandrīz pilnīgu atjaunošanu normālā vadītspēju, kas norāda, ka MS var būt efektīvs šūnu transplantācija.

Vecās foci ar neaktīvām centrālajām zonām parasti satur nelielu skaitu makrofāgu un citu iekaisuma šūnu, lai gan malās var rasties aktīva demielinizācija, un var konstatēt iekaisuma infiltrāciju. Hroniski demielinētie aksoni ir iebūvēti šķiedru astroglikālo procesu matricā - tātad termins "skleroze". Asinsvadu sienas var sabiezēt ar hialinizāciju. Retzemelināšanās potenciāls, šķiet, ir mazāks vecajos asinīs, nekā svaigu apšuvumu daļā, jo tajos ir mazāk saglabāta oligodendrokītu vitalitāte.

Magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI) ir ļoti jutīga metode, kas ļauj iegūt plankumu attēlu. Lai gan parastā MP signālam nav ticami atšķirt tūsku no demielinizācijas, gliozes vai aksonu zuduma, šos bojājumus bieži sauc par demielinizēšanas foci. Sagitāla, koronārā un asiālā smadzeņu un mugurkaula MRI MRI attēli ļauj mums pētīt šajā pacienta skarto zonu topogrāfiju. Par smadzeņu sagitālajiem attēliem vislabāk ir redzami koraulu zarnu sūnu apļi un to izplatīšanās caur vizuālo mirdzumu uz garozu. Koronāli attēli ļauj pētīt apšuvuma atrašanās vietu attiecībā pret sirds kambari. Aksiālie attēli ir vispiemērotākie foci atrašanās vietas noteikšanai un kvantificēšanai. Uzliesmojumi multiplās sklerozes uz T2 svērto attēlu vizualizēt kā hiperintenss (balts) zonu, labu kontrastu uz tumša fona normālas baltās vielas, bet slikti, diferencējot ar cerebrospinālā šķidruma (CSF) vēderiņu. Attēlos protonu blīvuma režīmā centriem ir lielāka intensitāte nekā CSF un ārēji neskarta baltā viela ar tumšāku krāsu. Attēlos FLAIR režīmā (f1uid-attenuēts inversijas atgūšana), kontrasts starp fokusu un apkārtējo balto vielu tiek uzlabots.

MPT, MPC un multiplās sklerozes patoloģisko izmaiņu attīstība

Vadīšana magnētiskajā rezonansē dinamikā var sniegt informāciju par attīstības patoloģiskas izmaiņas galvas smadzenēs laika gaitā. No hematoencefālisko barjeru integritāte var tikt novērtēta, izmantojot kontrasta materiāla - dietientriaminpenta gadolīnija-acetāta (Gd-DPTA) - paramagnētiskā uzlabot relaksācijas laiku T1 ūdens protoniem ap šūnu, kuru perēkļi uz T1 svērto attēli izskatās košākas. Caurlaidibu hematoencefāliskās barjeras klātbūtnes dēļ no pūslīšiem ar endotēlija šūnu, kas satur Gd. Pētījumos ar laboratorijas dzīvniekiem un cilvēkiem, ir parādījuši, ka pakāpe kontrasta Gd-DPTA atspoguļo nopietnību perivaskulāru iekaisumu. Ar virkni MRI ar GD-DPTA ieviešanu parādīts kontrastējošas sākumposmā attīstības fokusu, kas tiek uzturēta no 2 nedēļām līdz 3 mēnešiem. Pēc kā kabatas vairs pretstatītas, tie izzūd pilnīgi vai atpazīta kā zonas hiperintenss par T2 svērto attēlus.

Apsēžu lokalizācija ar MR bieži neatbilst klīniskajiem simptomiem, lai gan centru darbība ir saistīta ar multiplās sklerozes gaitu. Piemēram, jauni simptomi bieži rada signāla pastiprināšanos ar sekundāru progresēšanu nekā ar galvenokārt progresējošu multiplo sklerozi. Šīs izmaiņas ir pamanāmas gan T2 svērtajiem attēliem, gan T1 svērtajiem attēliem ar kontrastu un norāda uz vasoģenētiskas tūskas klātbūtni un ārpusšūnu ūdens satura palielināšanos. Aktīvo šūnu noteikšanu var uzlabot, ievadot lielāku Gd-DPTA devu.

Magnētiskās rezonanses spektroskopiju (MRS) tika quantitated smadzeņu vielmaiņu in vivo, lai noteiktu integritāti axons ar protonu rezonanses N-acetylaspartate (NAA), kas ietver neironiem. Lielākos asinsrades (saskaņā ar parasto MRI) un smagākas slimības gadījumā NAA līmenis perēkļos ir mazāks.

Multiplās sklerozes imunopatogēne

Ekspertu vidū dominē viedoklis, ka multiplās sklerozes pamatā ir šūnu imūnreakcija pret vienu vai vairākiem CNS mielīna antigēniem. Histopatoloģiskās izmaiņas demielinizācijas attīstības agrīnajā stadijā pārliecinoši parāda T-limfocītu galveno lomu. T-palīgi (CD4-limfocīti) atklāta pavarda agrīnā stadijā, un, domājams, lai uzsāktu iekaisuma kaskādi. Supresoru / citotoksiskās T šūnas (CD8 limfocīti) atrodamas ap fokusa perimetru un perivaskulārās telpās, un tām var būt pretregulējoša ietekme uz pretiekaisuma procesiem. Turklāt, tā atklāti vietējo uzlabošanu imūnās reakcijas ātrumam molekulām ar izpausmi galvenā audu saderības kompleksa (MHC) I un II klases kā imūnās un non-imūnās uz šūnas, tajā skaitā astrocytes un endotēlija šūnām asinsvados. Tādējādi šīs šūnas potenciāli var piedalīties imūnreakcijā, parādot mielīna autoantigēnu CD8 un CD4 šūnas. Ir svarīgi atzīmēt, ka oligodendrotiķi, šķiet, neizrāda MHC I vai II klase, kas norāda uz to, ka imūnpatogēnē nav nozīmīgas lomas. Makrofāgi, kas atrodas uzliesmojuma laikā, tiek pieņemti darbā uz centrālo nervu sistēmu no perifērijas un / vai tiek veidoti no lokālajām mikroglia šūnām.

Kaut arī īpašs autoantigen multiplās sklerozes netiek konstatēta, kā piegādes var pieņemt hipotēzi, ka slimība ir balstīta uz T-šūnu proliferācijas, reaģējot uz vienu vai vairākām mielīnam antigēniem. Par T-šūnu receptoriem specifika uz antigēnu mielīna pie agrīnā stadijā var neatbilst repertuāra T šūnu receptoriem izvietota stadijā slimības, iespējams, sakarā ar fenomenu "epitopic paplašināšanās", kurā T in situ šūnās iegūtu afinitāte plašākas autoantigēniem. Peripheral T šūnas no pacientiem ar multiplo sklerozi, kas spēj reaģēt ar vairākiem antigēniem CNS mielīna, ieskaitot mielīna bāzes proteīna (MBP), proteoliiidnym proteīna (PLB), mielīna-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), mielīna-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( ish). Tomēr T šūnu reaktīvās uz MBP un PLB, konstatēts veseliem indivīdiem.

Ja multiplā skleroze ir izraisīta aktivēta T-šūnu sensibilizēta mielīna, tas liecina par imūnsistēmas tolerances mehānismu pārkāpumu. Centrālā imūnā tolerance veidojas aizkrūts agrīnā attīstības stadijā, un ir saistīta gan ar pozitīvu un negatīvu atlases T šūnas, kas atpazīst antigēnus GTG, kas izraisīja iznīdēta, kuriem ir tieksme uz autoantigēniem. Perifērās imūnsistēmas tolerances pamatā ir potenciāli autoreaktīvo šūnu aktīvas nomākums. Nav zināms, kā attīstās tolerance pret centrālo nervu sistēmu antigēniem, jo tā parasti ir "privileģēta zona" attiecībā pret imūnsistēmu. Dati, kas T-šūnas sazinās ar MHC ārpus CNS, tiek iegūti, pateicoties atvēršanas Golly-MBP gēna (izteikta oligodendrotsitarnyh līnijām). Šis gēns ir izteikts augļa aizkrūts dziedzera, un liesu, leikocīti var piedalīties mehānismiem pozitīvas vai negatīvas izvēles MBP-reaktīvu T šūnu aizkrūts dziedzera.

Ir veikti īpaši pētījumi, lai noteiktu, vai pacientiem ar multiplo sklerozi ir ierobežots T šūnu patogēno klonu skaits. Lielākajā daļā šo pētījumu T-šūnu receptoru alfa-beta ķēdes specifiskums tika pētīts pēc gēnu pārgrupēšanās un antigēnu izraisītas proliferācijas. T šūnu avots šajos pētījumos bija smadzeņu audi, cerebrospinālais šķidrums un perifēra asinis. Dažos gadījumos, multiplā skleroze un EAE grauzējiem ir atklāts ierobežotu repertuāru variablā posma, kas ķēdes alfa-beta receptoru aktivēto T-šūnām, kuras var atspoguļot konkrētu reaktivitāte pret dažiem fragmentiem MBP. Salīdzinājums reaktivngh-MBP T šūnas pacientiem ar dažāda veida laboratorijas dzīvnieku un atklāj plašu variablnost receptoru gēnu izpausmi un specifiku MBP. Fakts, ka cilvēkiem ar HLA DR2 + ir lielāks multiplās sklerozes attīstības risks, norāda uz mijiedarbības nozīmīgumu ar specifiskiem T šūnu receptoriem. Steinman un a1. (1995) parādīja, ka ielas ar HLA DR2 + B šūnu un T šūnu reakciju vērsta galvenokārt pret dažiem fragmentiem MBP peptīdu ķēdi (no 84 līdz 103 aminoskābju).

Līdzīgs darbs ir praktisku pielietojumu, tie ļauj attīstīt peptīdi, kas var bloķēt vai stimulēt aizsardzības reakciju, kas ietekmē mijiedarbību T šūnu receptora antigēnu - MHC, kas izraisa patoloģisko procesu. Šī pieeja, izmantojot vairākus dažādus peptīdus, ir pārbaudīta EAE un klīniskajos pētījumos pacientiem ar multiplo sklerozi. Citi T šūnu apakštipi var arī spēlēt patoģenētisku lomu PC. Tādējādi, multiplās sklerozes fokusā atklāti elgn apzīmēti ar receptoru uz gamma-delta ķēdēm (nevis uz alfa-beta ķēžu CD4- un CD8-šūnu īpašība).

To var pieņemt, ka autoimūnā reakcija multiplās sklerozes ietver dažādas patofizioloģiskajās mehānismu, tai skaitā saistošs no vīrusu vai baktēriju antigēnu T-šūnu receptoriem, kas potenciāli spēj mijiedarboties ar automātiskiem antigēnu mielīna (ar molekulmasu mīmikrija) vai poliklonālā T šūnu aktivāciju, izraisa, saistoties ar mikrobu toksīnu (superantigens) ar kopējā beta receptoru ķēdēm.

Agrīnā attīstības demielinizācijas var aktivizēt limfocītu diapedesis caur šaurās krustojumu ar endotēlija šūnu smadzeņu iespiešanās perivaskulāru telpās. Kā jau norādīts, endotēlija šūnas var būt nozīme imūnās atbildes reakcijas, iepazīstinot ar antigēnu kompleksā ar MHC I receptoriem un uz T šūnām klasi II. Endotealialnye smadzeņu šūnas spēj nodrošināt iekļūšanu T šūnām, izmantojot asins-smadzeņu barjeru, izsakot palielinātas summas adhēzijas molekulu, maldinoši ieskaitot ICAM-1 (starpšūnu adhēzijas molekula - starpšūnu adhēzijas molekula) un VCAM (asinsvadu šūnu adhēzijas molekulu - asinsvadu šūnu adhēzijas molekulu), kas ir pievienoti pie attiecīgajiem ligandiem, proti LFA-1 (limfocītu funkciju antigēnu - limfocītu funkcionāls antigēns) un VLA-4 (ļoti vēlu aktivizācijas antigēna - ļoti vēlu aktivizācijas antigēna). Aktivētais limfocīti arī izteikt īpašu klasi fermentu pazīstams kā matrices metaloproteināžu, kas katalizē sadalīšanās IV tipa kolagēna ārpusšūnu matricē un veicina migrāciju.

Vietējās imūnās atbildes reakcijas uzsākšanai, uzturēšanai un regulēšanai piedalās vairāki kopreceptori un citokīni. T-šūnu receptora, antigēna un MHC tri-molekulārais komplekss piešķir imūnreakcijas specifiskumu. Tomēr, lai aktivizētu T šūnas, ir nepieciešami citi ar receptoriem saistītie signāli. Viens šāds signāls rodas no kopreceptora B7.1 mijiedarbības ar antigēnu pārstāvošajām šūnām ar limfocītu atbilstošo ligandu (CTIA-4). Ja šī kopreceptoru mijiedarbība nav, T šūna nereaģē uz tam iesniegto antigēnu. Bloķējot šo mijiedarbību ar CTIA-4Ig, ir iespējams novērst EAE attīstību un pārstādījumu noraidīšanu. Tādējādi šī problēma var būt viena no iespējamām pieejām datora ārstēšanai.

Citi signāli pastarpinātie citokīni ietvaros vietējā mikrovidi CNS var noteikt par dažu apakštipi efektoru šūnām reakcijas un mijiedarbību starp tām. Tā kā T-palīgatslēgvārdi šūnas (CD4 ⁺ -cells) diferencēšanos par TH1 fenotipu klātbūtnē gamma-interferona (infu) un interleikīna 12 (IL-12), un, savukārt, var radīt IL-2 un gamma interferona. Galvenā funkcija TH1 šūnu sastāv īstenošanā kavētas alerģijas, kas izraisa aktivizēšanu makrofāgu. Tiek uzskatīts, ka Th1 šūnām ir galvenā loma patoloģiskajā multiplās sklerozes procesā. T-palīgi (CD4 ⁺ -cells), kam ir Th2 fenotips ir iesaistīti paaudzes antivielu ar B-šūnu un apakštipa T šūnu ražot IL-4, -5, un -6 - 10. Identificēta kā THZ fenotipu, kas ražo pārveidot beta augšanas faktors (transformācijas augšanas faktors - TGFP).

Ir zināms, ka INFO stimulē makrofāgas, lai atbrīvotu audzēja nekrozes faktoru-TNFP vai limfotoksīnu, kas izraisa apoptozi oligodendrocītu kultūrā. Turklāt, interferons gamma aktivizē un uzlabo mikrobicìdu funkciju makrofāgu un inducē izpausmi MHC klases II molekulas dažādu šūnu iekšienē CNS, tai skaitā endotēlija šūnu, astrocytes, microglia. Turklāt, aktivizēts makrofāgi ekspresē MHC II klase molekulas un FC-receptoriem un ražot IL-1 un TNF-a, kas var arī piedalīties patoģenēzē multiplo sklerozi.

Gamma-interferons (II tipa interferons) multiplās sklerozes gadījumā

INF imunitāti stimulējošā iedarbība tiek uzskatīta par izšķirošu multiplās sklerozes patoģenēzi. Ar multiplās sklerozes pasliktināšanos INFO sekretējošo šūnu aktivitātes pieaugums tiek atklāts gan perifēro mononukleāro šūnu neinficētā veidā, gan MBM stimulētā kultūrā. Pastāv ziņojumi par INF izpausmes palielināšanos pirms paasinājuma simptomu rašanās, kā arī par paaugstinātu INF līmeni aktīvās multiplās sklerozes kamerās. Turklāt INFO veicina adhēzijas molekulu izpausmi endotēlija šūnās un uzlabo CD4 + šūnu proliferatīvo reakciju pret mitogēnu stimulāciju caur transmembrāno jonu kanālu. Šai parādībai var būt zināma korelācija ar slimības gaitu, ko novērtē pēc simptomu dinamikas un MRI datiem.

Eksperimentālie dati liecina, ka hroniskā progresējošā skleroze progresē IL-12 ražošanu, kas, savukārt, var uzlabot INFO ražošanu ar stimulētām CD4 ⁺ šūnām. Klīniskā pētījumā pacientiem ar recidivējošu multiplo sklerozi INFO ievadīšana pirmajā mēnesī izraisīja paasinājumu, kas piespiedu kārtā pārtraukt turpmāku testēšanu. Pacientiem ar INF-saistītu aktivēto monocītu (HLA-DR2 +) skaita palielināšanos perifērā asinīs.

Imūnakkorekcija ar multiplo sklerozi

Viena no multiplās sklerozes imūnkorekcijas metodēm var būt T-suppressors (CD8 ⁺ šūnas). Turklāt ir parādīts, ka vairāki citokīni var mazināt iekaisuma demielināciju. Vissvarīgākie no tiem ir INFR un INF (I tipa interferoni). Aktīvā demielinizāciju perēkļi izmantojot speciālu krāsošanu un INFA infrasarkano atklāto makrofāgi, limfocīti astrocytes, endotēlija šūnām, un ir dominējošā citokīns infrasarkano ar endotēlija šūnām neietekmē baltās vielas. Infra bloki daži proinflammatory efekti Old, ieskaitot izpausmi II klases MHC antigēniem kultivētos cilvēka astrocytes, kā citās eksperimenta modeļos, lai izraisītu HLA-DR ekspresiju uz šūnām. Turklāt INFD novērš EAE attīstību laboratorijas dzīvniekiem pēc atbilstošu antigēnu sistēmas vai intratēālas ievadīšanas un palielina in vitro šūnu supresoru funkciju .

Demielinizācijas elektrofizioloģija multiplās sklerozes gadījumā

Vairākas patofizioloģiskas izmaiņas apgrūtina demielizēto, bet strukturāli neskarto aksonu darbības potenciālu. Ņemot mielīna apvalku ar augstu pretestību un zemu vadītspēju, aksons nespēj veikt pietiekamu elektrisko izlādi, lai izraisītu Ranvier pārtveršanas reģiona membrānas depolarizāciju. Straujas saladatriskās vadīšanas pārkāpums no viena mezgla uz otru samazina ātrumu un vadīšanas bloks. Klīniski tas vislabāk atklājas optisko nervu un hialurģijas pētījumos. Vizuālo radīto potenciālu (VEP) pētījums ietver pakauša signāla (P100) mērījumus, izmantojot virsmas izvietotus EEG elektrodi, reaģējot uz vizuālās stimulācijas izmaiņām. Laika ilguma palielināšanās P100 ir saistīta ar demielinizāciju un vizuālo ceļu iekaisumu ar akūtu optisko neirītu. Latentens P100 bieži vien patoloģiski ir iegarens pat pēc redzes normalizācijas. Tā var būt iegarena un bez redzes zuduma anamnēzē, atspoguļojot redzes nerva subklīnisko demielinizāciju. Citi izsauktie potenciāli līdzīgi novērtē audu un somatosensoru mielinēto afērentu traktātus. Demielinācija izraisa arī citas klīniski nozīmīgas neirofizioloģiskas pārmaiņas. Darbības potenciālu dispersija laika gaitā dažāda demielinācijas līmeņa dēļ noved pie atšķirīgu uzvedības ātruma starp blakus esošajiem aksoniem. Tāpēc tiek ieteikts, ka, pateicoties tam, ar perifēro un centrālā mielīna bojājumiem vibrācijas jutīgums tiek zaudēts agrāk nekā citi nosacījumi.

Demjelinētās aksona membrānas destabilizācija var izraisīt autonomu lokālu iedarbības potenciālu veidošanos un, iespējams, patoloģisku efaptisku transmisiju no vienas aksas uz otru. Šī parādība var būt par pamatu "pozitīvu" simptomu attīstībai, tai skaitā parestēzijai, sāpēm un paroksicmiskajām diskinēzijām. Šīs pārmaiņas bieži vien labi reaģē uz ārstēšanu ar nātrija kanālu blokatoriem, piemēram, karbamazepīnu vai fenitoīnu. Atgriezeniskas temperatūras atkarīgas izmaiņas demeelinēto aksonu funkcijās var izskaidrot multiplās sklerozes simptomu pasliktināšanos ar ķermeņa temperatūras paaugstināšanos.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Mielingu aksonu molekulārā organizācija

Aksona membrāna pārtveršanas reģionā ir labi pielāgota, lai radītu darbības potenciālu, bet membrāna starp pārtvertajiem ir salīdzinoši ugunsizturīga depolarizācijai. Galvenā membrānas iezīme pārtveršanas zonā ir tā, ka nātrija kanālu blīvums ir 100 reizes lielāks nekā citās aksona daļās. Pārtveršanas reģionā ir arī lēni kālija kanāli, kas modulē elastīgo depolarizāciju, kas notiek augstfrekvences izlādes laikā. For aksonu membrānu šajā reģionā, kas atrodas blakus pārtveršanu, kas raksturīgs ar relatīvi augsta blīvuma fast kālija kanālu, aktivizēšana, kas izraisa ātru hyperpolarization membrānas ar AXON. Šis mehānisms novērš pārtveršanas zonas atkārtotu neitralitāti. Sakarā ar zemo blīvumu nātrija kanālu aksoniem jomās, uz kurām mielīnam, demielinizācija rezultātus par to, ka šajā brīdī impulss tiek zaudēts neradot depolarizācija pākšaugi axons, demielinizāciju nesen pakļauti.

Hroniski demielizēto aksonu novērotās izmaiņas var veicināt fiziskās aktivitātes daļēju atjaunošanos, kas simptomus samazina pēc paasinājuma. Nepārtrauktā (bet ne saladatriskā) vadītspēja var tikt atjaunota, palielinot nātrija kanālu blīvumu demonu zonās aksonā. Kaut arī šo papildu kanālu avots nav zināms, tos var ražot neirona vai astrozītu ķermenī, kas atrodas blakus cemelīnizētā segmentā.

Tika parādīts, ka 4-aminopiridīns (4-AP) , kas bloķē ātrus kālija kanālus, spēj uzlabot demielinēto šķiedru vadītspēju. Tajā pašā laikā 4-AP ir minimāla iedarbība uz neskartiem aksoniem, jo mielīns, kas aptver ātrus kālija kanālus, padara zāles nepieejamas. 4-AP klīniskais efekts tika apstiprināts pētījumos pacientiem ar multiplo sklerozi un myasthenic sindromu Lambert-Eaton. Pacientiem ar multiplo sklerozi zāles uzlaboja vizuālās funkcijas objektīvos rādītājus, tostarp latenēto VLD periodu, kontrasta jutību, kā arī citas neiroloģiskās funkcijas. Labvēlīga reakcija pret šo zāļu lietošanu biežāk tika novērota pacientiem ar termiski atkarīgiem simptomiem, ar ilgāku slimības ilgumu un smagāku neiroloģisku defektu. Spēja 4-AP pazemināt slieksni izpaužas rašanās noteiktu blakusparādību, tai skaitā parestēzija, reibonis, nemiers un apjukums, un augstās koncentrācijās serumā - ģeneralizētas toniski-klonisku lēkmju. Šo zāļu klīniskie pētījumi ar multiplo sklerozi šobrīd turpinās.