II tipa mukopolisaharidoze: cēloņi, simptomi, diagnoze, ārstēšana

II tipa mukopolisaharidoze (sinonīmi: lizosomu iduronāta-2-sulfatāzes (aL-iduronosulfāta sulfatāzes) deficīts, Hantera sindroms).

II tipa mukopolisaharidoze ir ar X hromosomu saistīta recesīva slimība, ko izraisa lizosomu iduronāta-2-sulfatāzes aktivitātes samazināšanās, kas ir iesaistīta glikozaminoglikānu metabolismā. MPS II raksturo progresējoši psihoneiroloģiski traucējumi, hepatosplenomegālija, kardiopulmonāli traucējumi un kaulu deformācijas. Līdz šim ir aprakstīti divi slimības gadījumi meitenēm, kas saistīti ar otrās, normālās X hromosomas inaktivāciju.

ICD-10 kods

• E76 Glikozaminoglikānu metabolisma traucējumi.
• E76.1 Mukopolisaharidoze, II tips.

Epidemioloģija

Mukopolisaharidoze II ir panetniska slimība, kuras vidējā sastopamība visā pasaulē ir līdz 1 uz 75 000 dzīviem dzimušiem vīriešu dzimuma bērniem. Saslimstības biežums populācijā svārstās no 1 uz 165 000 (Austrālijā) līdz 1 uz 34 000 (Izraēlā) dzīviem dzimušiem vīriešu dzimuma bērniem.

Mukopolisaharidozes II cēloņi un patogeneze

Mukopolisaharidozes II attīstību izraisa mutācijas lizosomu iduronāta-2-sulfatāzes strukturālajā gēnā - IDS, kas atrodas X hromosomas garajā rokā Xq28 lokusā. Pašlaik ir aprakstītas vairāk nekā 300 dažādas IDS gēna mutācijas. 53,4% mutāciju ir punktveida (missense un nonsense) mutācijas, 26,1% ir nelielas delēcijas un ielikumi, 11,2% ir lielas IDS gēna delēcijas un pārkārtojumi, 9,3% ir splaisinga vietu mutācijas. Lielākā daļa atrasto mutāciju ir unikālas. Krievijas pacientiem IDS gēna DNS analīze parādīja, ka lielas IDS gēna delēcijas un pārkārtojumi veido tikai 5,4% no atrasto mutāciju skaita.

Literatūrā aprakstītas relatīvi biežas IDS gēna mutācijas, kas veidojas CpG dinukleotīdu reģionā (tā sauktie mutaģenēzes "karstie punkti"). Šādu mutāciju biežums ir 15,2%. Saskaņā ar dažādu laboratoriju datu kopumu visā pasaulē, aptuveni 5% Hantera slimības gadījumu izraisa mutācijas, kas radušās de novo. Mutācijas lizosomu iduronāta-2-sulfatāzes gēnā noved pie enzīma struktūras un/vai funkcijas traucējumiem un glikozaminoglikānu - dermatāna sulfāta un heparāna sulfāta - uzkrāšanās lizosomās. Hantera sindroma patogeneze ir līdzīga Hērlera sindroma patogenezei.

Mukopolisaharidozes II simptomi

Klīniskais fenotips ir ārkārtīgi heterogēns un diezgan patvaļīgi iedalīts smagās un vieglās formās, faktiski pārstāvot klīnisko fenotipu nepārtrauktību, kas atšķiras pēc smaguma pakāpes. Pacientiem ar smagu mukopolisaharidozi II ir klīniskie simptomi, kas līdzīgi Hērlera sindromam, bet Hantera sindroma gadījumā radzenes necaurredzamība netiek novērota, un slimība progresē lēnāk. Smaga Hantera sindroma forma parasti izpaužas vecumā no 1 līdz 3 gadiem. Šādiem pacientiem līdz otrajam dzīves gadam sejas vaibsti mainās atkarībā no gargulas veida, parādās augšanas aizkavēšanās, vairāku kaulu disostozes pazīmes un samazināts intelekts. Bieži tiek konstatēti "mongoloīdi plankumi" jostas-krustu daļas rajonā, hirsutisms, ādas raupjums un sabiezēšana. Dažiem pacientiem ir lokālas ādas izmaiņas veidojumu veidā, kas atgādina ziloņkaula krāsas jūras oļus, parasti atrodas starplāpstiņu rajonā, krūšu kaulā, kaklā un simetriski gar aizmugurējo padušu līniju. Šādas ādas izmaiņas ir raksturīgas šāda veida mukopolisaharidozei. Lielākajai daļai pacientu ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi hroniskas caurejas veidā. Starp neiroloģiskiem traucējumiem bieži tiek novēroti progresējošas komunikācijas hidrocefālijas simptomi, spastiska paraplēģija muguras smadzeņu kompresijas dēļ un progresējošs dzirdes zudums. Tāpat kā Hērlera sindroma gadījumā, tiek novērota hepatosplenomegālija, lielo un mazo locītavu stīvums un kardiopulmonāli traucējumi. Nāve parasti iestājas dzīves otrajā desmitgadē no progresējošiem neiroloģiskiem traucējumiem.

Vieglā forma ir ļoti līdzīga Šē sindromam (MPS IS); tai raksturīgs normāls intelekts ar lēni progresējošu somatisko patoloģiju un lēni progresējošu daudzu kaulu disostozi. Slimība izpaužas 3–8 gadu vecumā vai labdabīgu formu gadījumā 10–15 gadu vecumā. Šīs slimības formas galvenie klīniskie simptomi ir augšējo elpceļu obstruktīvs sindroms, iegūti sirds defekti, dzirdes zudums un locītavu stīvums. Paredzamais dzīves ilgums ir ļoti atšķirīgs un atkarīgs no somatiskās patoloģijas smaguma pakāpes: tas var būt normāls (tika aprakstīts 87 gadus vecs pacients), bet var būt ievērojami samazināts (otrajā–trešajā dzīves desmitgadē). Visbiežākais nāves cēlonis ir sirds mazspēja vai elpceļu obstrukcija.

Mukopolisaharidozes II diagnoze

Laboratorijas pētījumi

Lai apstiprinātu Hantera slimību, nosaka glikozaminoglikānu izdalīšanās līmeni urīnā un lizosomālās iduronāta-2-sulfatāzes aktivitāti. Mukopolisaharidozes II gadījumā palielinās kopējā glikozaminoglikānu izdalīšanās urīnā un notiek dermatāna sulfāta un heparāna sulfāta hiperekskrēcija. Iduronāta-2-sulfatāzes aktivitāti mēra leikocītos vai ādas fibroblastu kultūrā, izmantojot mākslīgu fluorogēnu substrātu. Ņemot vērā unikālu mutāciju izplatību IDS gēnā, DNS analīze ir ļoti ilga un sarežģīta diagnostikas procedūra. Hantera slimības rašanos izraisošo molekulāro defektu noteikšana ir pētnieciski interesantāka, veicinot slimību fenotipu-genotipisko korelāciju izpratni un, iespējams, noteiktu atlases kritēriju izveidi turpmākai efektīvai ārstēšanai. Ja nepieciešams ārstēšanai, nēsātāja noteikšanai vai ja skartajās ģimenēs tiek plānota pirmsdzemdību diagnostika, var veikt individuālu ģimenes mutāciju meklēšanu.

Mukopolisaharidozes II gadījumā var izmantot arī netiešās DNS diagnostikas metodes, kuru pamatā ir X hromosomu lokusu izpēte, kas atrodas tuvu IDS gēnam.

Prenatālā diagnoze ir iespējama, mērot iduronāta-2-sulfatāzes aktivitāti horiona bārkstiņu biopsijā 9.–11. grūtniecības nedēļā un/vai nosakot GAG spektru augļūdeņos 20.–22. grūtniecības nedēļā. Ģimenēm ar zināmu genotipu vai informatīvu X hromosomas polimorfo marķieru sadalījumu DNS diagnostiku var veikt grūtniecības sākumā.

Funkcionālie pētījumi

Smadzeņu MRI pacientiem ar II tipa mukopolisaharidozi atklāj palielinātu signāla intensitāti baltās vielas projekcijā, ventrikulomegāliju un perivaskulāro un subarahnoidālo telpu paplašināšanos.

Diferenciālā diagnostika

Diferenciālā diagnostika tiek veikta gan mukopolisaharidožu grupā, gan ar citām lizosomu uzkrāšanās slimībām: mukolipidozēm, galaktosialidozi, sialidozi, mannosidozi, fukozidozi, GM1 gangliozidozi.

Mukopolisaharidozes II ārstēšana

Tiek veikta simptomātiska terapija. Zāles idursulfāze (elaprāzs) ir reģistrētas Eiropas valstīs un ASV II tipa mukopolisaharidozes (Huntera slimības) ārstēšanai. Zāles ir paredzētas vieglu un vidēji smagu slimības formu korekcijai, kā arī ekstraneirālām komplikācijām smagās formās. Zāles ievada katru nedēļu intravenozi, pilienveidā, devā 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]