3. Tipa mukopolisaharidoze

Mukopolisaharidoze Type III (sinonīmi: Sanfilippo sindroms, mazspēja lizosomiskās aN-acetylglucosaminidase - Mucopolysaccharidosis Sh A, acetil-CoA un-glucosaminide-N-acetiltransferāzi - mukopolisaharidoze III B, N-acetilglikozamīna-6-sulfatāzes - mukopolisaharidoze III C, sulfamidazy - mukopolisaharidoze III D).

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemioloģija

Sanfilippo sindroma sastopamības biežums populācijā ir 1 uz 70 000 dzīvu dzimušo.

[6], [7]

Cēloņi 3. Tipa mukopolisaharidoze

Mukopolisaharidoze, III tips - ģenētiski neviendabīga slimību grupa, kas ir mantota ar autosomālu recesīvu tipu. 

[8], [9], [10],

Pathogenesis

Ar slimības ir izraisījušas mutāciju četri dažādi gēni: lizosomālo AN-acetylglucosaminidase (Mucopolysaccharidosis III A), acetil-CoA un-glucosaminide-N-acetiltransferāzi (mukopolisaharidoze III B), lizosomiskās N-acetilglikozamīna-6-sulfatāzes (mukopolisaharidoze III C) sulfamidazy (mukopolisaharidozes III D). Visi heparāna sulfāta metabolismi tiek iesaistīti visos fermentos.

Heparāna-N-sulfatāzes gēns SGSH atrodas uz hronometra 17-17q25.3 garās rokas. 75,3% no pašlaik zināmajām SGSH gēna mutācijām ir punktu mutācijas. Aprakstītas biežās Eiropas populācijām raksturīgās mutācijas - R74C (56% Polijā un 21% Vācijā) un R245H (56% Nīderlandē).

R74C mutācijas biežums ir 47,5%, mutācija R245H ir 7,5%. Divas citas mutācijas, delll35G un N389S kopā veido 21,7% no mutantu alejām.

AN-acetilglikozamidāzes gēns, NAGLU, atrodas hronometra 17-17q21 garajā daļā. 69% no mutācijām, kas atrastas NAGLU gēnā, ir negaidītas un absurdas mutācijas, 26,3% ir nelielas svītrojumi un ievietojumi. Acetil-CoA-cc-glikozamīda-N-acetiltransferāzes gēns, HGSNAT, atrodas uz 8.-8. Pīlāra hromosomas īsās rokas. Gēns tika raksturots tikai 2006. Gadā, un līdz šim tas atrada tikai dažas mutācijas.

Gēns N-acetil-glikozamīns-6-sulfatāzs - GNS - atrodas uz 12 - 12ql4 hromosomas garās rokas. Pasaulē ir reģistrēti 12 pacienti ar mikopolisaharidozi IIID. GNS gēnā ir 4 mutācijas.

Kad viss apakštipi III mukopolisaharidoze pārkāpšana notiek degradāciju heparāna sulfāta, kas iekļauti struktūrā šūnu membrānu, ieskaitot membrānu neironiem, kas korelē ar smagu neirodeģeneratīvo procesu, ko izraisa garozas atrofija. Hroniska caureja izskaidrojama ar iesaistīšanos autonomās nervu sistēmas patoloģiskajā procesā kopā ar zarnu gļotādas disfunkciju. Sensorineālās dzirdes zudums, iespējams, ir saistīts ar trim cēloņiem: bieži aitu, dzirdes zvīņu deformācijas un iekšējās auss anomālijas. Locītavu stīvums - deformācijas metaphyses rezultātā, kopīgā kapsula sabiezējums sekundāra izgulsnējas glikozaminoglikānu un tas fibroze. Intrasyndromiskās atšķirības slimības smaguma dēļ ir saistītas tikai ar atlikušo funkcionālo aktivitāti mutants fermentu: jo augstāks ir, jo slimība progresē vieglāk.

[11], [12], [13], [14], [15]

Simptomi 3. Tipa mukopolisaharidoze

Sanfilippo sindroma klīniskā polimorfisms ir mazāk izteikta nekā citos mukopolisaharidozes veidos. Raksturīga lēna slimības progresēšana, smagi neiroloģiski traucējumi ar smagiem simptomiem no iekšējiem orgāniem un citām sistēmām.

Pirmie slimības simptomi parasti parādās 2-6 gadu vecumā bērniem ar iepriekšēju normālu attīstību. Manifestēti simptomi ietver psihomotora un runas attīstības regresiju, psihiskus traucējumus hiperaktivitātes sindroma, autizētās vai agresīvās uzvedības, miega traucējumu attīstības formā; bērni kļūst neuzmanīgi un neuzmanīgi.

Citi bieži sastopamie simptomi ir hirsutisms, mati, maiga hepatosplenomegālija, ekstremitāšu valgus deformācija, īsa kakla. No rupjām sejas iezīmes veidošana ar tipa gargoilizma un skeleta izkropļojuma multiplo dysostosis vāji izteikta Mucopolysaccharidosis III, salīdzinot ar citu veidu Mucopolysaccharidosis, kas raksturīgs ar to Hurler fenotipu. Izaugsme, kā likums, atbilst vecumam, un locītavu stīvums reti rada to funkciju pārkāpumu. Lielākajai daļai pacientu bieži attīstās osteoporozes un osteomalācijas slimības. Sekundārie skeleta traucējumi ir augsts patoloģisko lūzumu risks. Rupji psihoneiroloģiski traucējumi visbiežāk tiek novēroti līdz 6-10 dzīves gadiem, tie izraisa smagu sociālo traucējumu. Progresējošs neurozensoru dzirdes zudums ir raksturīgs visiem pacientiem ar smagām un vidēji smagām slimības formām. Lēni progresē gandrīz visiem pacientiem krampji.

Slimības gaita strauji attīstās, lielākā daļa pacientu neizdzīvo līdz 20 gadu vecumam. Tiek uzskatīts, ka mikopolisaharidoze IIIA ir visbiežākais un smags šī sindroma veids.

Veidlapas

Pastāv četras nosoloģiskas formas, kas atšķiras pēc klīnisko izpausmju izpausmes pakāpes un primārā bioķīmiskā defekta.

[16], [17], [18]

Diagnostika 3. Tipa mukopolisaharidoze

Mukopolisaharidozes III diagnozi apstiprina, nosakot glikozamicīna ekskrēcijas līmeni urīnā un novērtējot fermentu aktivitāti. III gadījumā mukopolisaharidoze palielina kopējo glikozaminoglikāna izdalīšanās urīna novērota hyperexcretion heparāna sulfātu. No lizosomālo enzīmu, kas atbilst noteiktam apakštipu III mukopolisaharidoze aktivitāte, kas mērīta leikocītu vai kultūra dermas fibroblastu izmanto mākslīgo fluorogenic substrātu.

Pirmsdzemdību diagnoze ir iespējams mērot fermenta aktivitāti horiona villus biopsijas laikā 9-11 nedēļas grūtniecības un / vai nosakot spektra glikozaminoglikānu šajā amnija šķidrumā 20-22 grūtniecības nedēļās. Ģimenēm ar zināmu genotipu ir iespējams veikt DNS diagnostiku agrīnās grūtniecības stadijās.

[19], [20], [21]

Diferenciālā diagnoze

Differential diagnoze tiek veikta Mucopolysaccharidosis grupā, un ar citām lizosomiskās nogulsnēšanās traucējumiem: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1-gangliosidosis.