Monogēno traucējumu diagnostika

Monogēnus defektus (ko nosaka viens gēns) novēro biežāk nekā hromosomu defekti. Slimību diagnostika parasti sākas ar klīnisko un bioķīmisko datu analīzi, probanda ciltsrakstu (personu, kas pirmo reizi atklāja defektu), mantojuma veidu. Monogēnās slimības var būt autosomāli dominējošie, autosomāli recesīvi un ar X saistītie mantojuma veidi. Ir identificēti vairāk nekā 4000 monogēnu traucējumu.

Autosomu dominējošie traucējumi. Dominējošas slimības ir iedzimtas slimības, kas izpaužas heterozigotiskā stāvoklī, tas ir, tikai viena anomāla gēna klātbūtne (mutanta aleja). Slimībām ar autosomālu dominējošo mantojuma veidu ir raksturīgas šādas pazīmes.

• Katrs skāra vienu no vecākiem (izņemot mutācijas, kas radās de novo ).
• Ietekmētā persona, kas ir precējusies ar veselu laulāto, vidēji puse bērnu ir slimi, bet otra puse ir vesela.
• Veseliem bērniem, kuriem ir skarti bērni un mazbērni, ir veseli.
• Vīriešiem un sievietēm ir tikpat bieži.
• Slimība izpaužas visās paaudzēs.

Autosomu recesīvie traucējumi klīniski izpaužas tikai homozigotikajā stāvoklī, tas ir, ja mutē ir abu šo ģenētiskā lokusu alēles. Slimībām ar autosomālu recesīvu mantojuma veidu ir raksturīgas šādas īpašības.

• Par slimu bērnu ar fenotipiski normālu vecāku dzimšanas nozīmē, ka tēvs un māte ir heterozigoti neparasti gēnu [ceturtdaļa viņu bērniem būs pārsteigti (homozigotisku par patoloģisku gēnu), trīs ceturtdaļas - veselība (divas ceturtdaļas heterozigotāte, homozvgotes ceturtdaļā parastā gēnu)].
• Kad persona ievieš laulību ar recesīvu slimību un persona ar normālu genotipu, visi viņu bērni būs fenotipiski veselīgi, bet heterozigoti patoloģiskā gēna gadījumā.
• Kad pacients un heterozigotais nesējs laulājas, puse no viņu bērniem ir slims, puse veselīga, bet heterozigota patoloģiskajam gēnam.
• Kad abi pacienti ar vienu un to pašu recesīvo slimību precēsies, visi viņu bērni būs slimi.
• Vīriešiem un sievietēm ir tikpat bieži.
• Heterozigotiskie indivīdi ir fenotipiski normāli, bet ir viena mutanta gēna eksemplāri.

Ar X saistītie traucējumi. Tā kā defektīvie gēni atrodas X hromosomā, vīriešu un sieviešu klīniskās izpausmes un slimības smagums ir atšķirīgs. Sievietēm ir divas X hromosomas, tāpēc mutācijas gēnu mutācijas gēns var būt hetero vai homozigots, tādēļ slimības attīstības varbūtība tajās ir atkarīga no tās recesijas / dominanci. Vīriešiem ir tikai viena hromosoma X, tādēļ tie ir mantojuši patoloģisko gēnu slimību visos gadījumos neatkarīgi no defektīvā gēna recidīvas vai dominējošā stāvokļa.

Attiecībā uz X saistītu dominējošo mantojumu ir raksturīgas šādas pazīmes.

• Ietekmētie vīrieši pārnes slimību visām viņu meitām, bet ne viņu dēliem.
• Heterozigotiskas sievietes nodod slimību pusei no saviem bērniem neatkarīgi no dzimuma.
• Homozigotikas sievietes nodod slimību visiem saviem bērniem.

Ar X-saistītu recesīvu mantojumu ir raksturīgas šādas iezīmes.

• Gandrīz tikai vīrieši ir slimi.
• Mutāciju vienmēr pārraida caur heterozigotu māti, kas ir fenotipiski veselīga.
• Slimnieks nekad nesniedz slimniekus saviem dēliem.
• Visas slimnieces meitas būs heterozigoti nesēji.
• Sieviešu nesējviela slimību pārnes pusi no viņas dēliem, neviena no viņas meitām neslims, bet puse no viņiem būs pārvadātāji.

Lai diagnosticētu monogēnas iedzimtas slimības, tiek izmantotas tiešās un netiešās DNS diagnostikas metodes. Tiešās diagnostikas metožu izmantošana ir iespējama tikai klonētiem gēniem ar zināmajiem pilna garuma koda DNS nukleotīdu sekvencēm. Izmantojot tiešās metodes (DNS zondes, PCR), molekulārās analīzes objekts ir pats gēns, precīzāk šī gēna mutācija, kuras identificēšana ir galvenais pētījuma uzdevums. Šīs pieejas izmantošana ir īpaši efektīva, ja ir pieejama precīza informācija par attiecīgo gēnu visbiežāk izplatīto (biežāk dominējošo) mutāciju raksturu, biežumu un lokalizāciju. Tiešās metodes galvenā priekšrocība ir augsta, līdz 100% precizitāte diagnozi.

Tomēr pastāv milzīgs daudzums monogēnu iedzimtu slimību, kurām mutācijas nav konstatētas vai nav konstatētas nopietnas (lielākās, visbiežākās) mutācijas pētītajās populācijās. Turklāt gandrīz visās monogēnās slimībās papildus lielām mutācijām ir daudzas nelielas (reti) mutācijas. Visbeidzot, vienmēr pastāv iespēja, ka pacientam ir nezināmas mutācijas, kas neļauj izmantot tiešās metodes. Šādos gadījumos tiek izmantotas netiešas (netiešas) molekulārās diagnostikas metodes. Netiešā pieeja ir balstīta uz gēnu un saistītas polimorfs marķierus, kas dod efektu, lai noteiktu hromosomu mutācijas gēnu ģimenēs ar augstu risku, tas ir, vecākiem par pacienta un viņa tuvāko radinieku.

Lielāko daļu no visbiežāk sastopamajiem monogēniem defektiem izpaužas vielmaiņas traucējumi. Tādēļ tika izstrādāta un ieteikta PVO zinātniskā grupā izmantot šādu monogēnu iedzimtu vielmaiņas slimību klasifikāciju.

• Iedzimts aminoskābju metabolisma traucējumi.
• Iedzimts ogļhidrātu metabolisma traucējumi.
• Iedzimts lipīdu metabolisma traucējumi.
• Iedzimtas steroīdu apmaiņas traucējumi.
• Iedzerti traucējumi purīnu un pirimidīnu apmaiņā.
• Iedzimts saistaudu apmaiņas traucējumi.
• Iedzimtas hema un porfirīnu apmaiņas traucējumi.
• Iedzimts vielmaiņas traucējumi eritrocītos.
• Iedzimtu metabolisma traucējumi.
• Iedzimts bilirubīna metabolisma traucējumi.
• Iedzimtas absorbcijas traucējumi gremošanas traktā.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],