Monogēnu traucējumu diagnostika

Monogēni defekti (ko nosaka viens gēns) tiek novēroti biežāk nekā hromosomāli. Slimību diagnostika parasti sākas ar klīnisko un bioķīmisko datu analīzi, probanta (personas, kurai defekts pirmo reizi tika atklāts) ciltsrakstu un mantojuma veida noteikšanu. Monogēnām slimībām var būt autosomāli dominējošs, autosomāli recesīvs un ar X hromosomu saistīts mantojuma veids. Pašlaik ir identificēti vairāk nekā 4000 monogēnu traucējumu.

Autosomāli dominējošie traucējumi. Dominējošie traucējumi ir iedzimtas slimības, kas izpaužas heterozigotā stāvoklī, t.i., tikai viena patoloģiska gēna (mutanta alēles) klātbūtnē. Šādas pazīmes ir raksturīgas slimībām ar autosomāli dominējošu mantojuma veidu.

• Katrai skartajai personai ir viens skarts vecāks (izņemot mutācijas, kas radušās de novo ).
• Skartai personai, kas precējusies ar veselu dzīvesbiedru, vidēji puse bērnu ir slimi, bet otra puse ir veseli.
• Skartās personas veselajiem bērniem ir veseli bērni un mazbērni.
• Vīrieši un sievietes tiek skarti ar vienādu biežumu.
• Slimība izpaužas katrā paaudzē.

Autosomāli recesīvi traucējumi klīniski izpaužas tikai homozigotā stāvoklī, tas ir, mutācijas klātbūtnē abos dotā ģenētiskā lokusa alēlos. Šādas pazīmes ir raksturīgas slimībām ar autosomāli recesīvu mantojuma veidu.

• Slima bērna piedzimšana fenotipiski veseliem vecākiem nozīmē, ka tēvs un māte ir heterozigoti patoloģiskajam gēnam [ceturtā daļa viņu bērnu tiks skarti (homozigoti patoloģiskajam gēnam), trīs ceturtdaļas būs veseli (divas ceturtdaļas heterozigoti, ceturtdaļa homozigoti normālajam gēnam)].
• Ja persona ar recesīvu slimību apprecas ar personu ar normālu genotipu, visi viņu bērni būs fenotipiski veseli, bet heterozigoti patoloģiskajam gēnam.
• Ja slims cilvēks un heterozigots nesējs apprecas, puse no viņu bērniem būs slimi, bet puse būs veseli, bet heterozigoti patoloģiskajam gēnam.
• Ja divi cilvēki ar vienu un to pašu recesīvo slimību apprecas, visi viņu bērni būs slimi.
• Vīrieši un sievietes tiek skarti ar vienādu biežumu.
• Heterozigotiem indivīdiem ir fenotipiski normāli apstākļi, bet tiem ir viena mutanta gēna kopija.

Ar X hromosomu saistītas slimības. Tā kā defektīvie gēni atrodas X hromosomā, slimības klīniskās izpausmes un smaguma pakāpe vīriešiem un sievietēm atšķiras. Sievietēm ir divas X hromosomas, tāpēc viņas var būt heterozigotas vai homozigotas mutanta gēnam, tāpēc slimības attīstības varbūtība viņām ir atkarīga no tā recesivitātes/dominances. Vīriešiem ir tikai viena X hromosoma, tāpēc, ja viņi manto patoloģisku gēnu, slimība attīstās visos gadījumos neatkarīgi no defektīvā gēna recesivitātes vai dominances.

Ar X hromosomu saistītai dominējošai iedzimtībai raksturīgas šādas pazīmes.

• Skartie vīrieši nodod slimību visām savām meitām, bet ne dēliem.
• Heterozigotiskas sievietes nodod šo slimību pusei savu bērnu neatkarīgi no dzimuma.
• Homozigotiskas sievietes šo slimību nodod visiem saviem bērniem.

Ar X hromosomu saistītai recesīvai iedzimtībai raksturīgas šādas pazīmes.

• Gandrīz tikai vīrieši tiek skarti.
• Mutācija vienmēr tiek pārnesta caur heterozigotu māti, kura ir fenotipiski vesela.
• Slims cilvēks nekad nenodod slimību saviem dēliem.
• Visas skartā vīrieša meitas būs heterozigotas nesējas.
• Sieviete, kas nes slimību, nodod pusei savu dēlu, neviena no viņas meitām nesaslims, bet puse no viņām būs nesējas.

Monogēno iedzimto slimību diagnosticēšanai tiek izmantota tiešā un netiešā DNS diagnostika. Tiešās diagnostikas metodes ir iespējamas tikai klonētiem gēniem ar zināmu pilna garuma DNS koda nukleotīdu secību. Izmantojot tiešās metodes (DNS zondes, PCR), molekulārās analīzes objekts ir pats gēns vai, precīzāk, šī gēna mutācija, kuras identificēšana ir pētījuma galvenais mērķis. Šīs pieejas izmantošana ir īpaši efektīva, ja ir pieejama precīza informācija par atbilstošo gēnu visbiežāk sastopamo (dominējošo biežuma) mutāciju raksturu, biežumu un lokalizāciju. Tiešās metodes galvenā priekšrocība ir tās augstā, līdz pat 100%, diagnostiskā precizitāte.

Tomēr pastāv liels skaits monogēnu iedzimtu slimību, kurām mutācijas nav noteiktas vai pētāmajās populācijās nav atrastas galvenās (galvenās, biežākās) mutācijas. Turklāt gandrīz visās monogēnās slimībās papildus galvenajām mutācijām ir arī daudzas nelielas (retas) mutācijas. Visbeidzot, vienmēr pastāv iespēja, ka pacientam var būt nezināmas mutācijas, kas neļauj izmantot tiešās metodes. Šādos gadījumos tiek izmantotas netiešās molekulārās diagnostikas metodes. Netiešā pieeja balstās uz ar gēnu saistītu polimorfisku marķieru noteikšanu, kurus izmanto, lai identificētu hromosomas, kas nes mutanta gēnu augsta riska ģimenēs, t.i., pacienta vecākiem un tuvākajiem radiniekiem.

Lielākā daļa visbiežāk sastopamo monogēno defektu izpaužas kā vielmaiņas traucējumi. Tāpēc PVO zinātniskā grupa ir izstrādājusi un praktiskai lietošanai ieteikusi šādu monogēnu iedzimtu vielmaiņas slimību klasifikāciju.

• Iedzimtas aminoskābju metabolisma slimības.
• Iedzimti ogļhidrātu metabolisma traucējumi.
• Iedzimti lipīdu metabolisma traucējumi.
• Iedzimtas steroīdu metabolisma slimības.
• Iedzimtas purīnu un pirimidīnu metabolisma slimības.
• Iedzimtas saistaudu metabolisma slimības.
• Iedzimti hēma un porfirīna metabolisma traucējumi.
• Iedzimtas sarkano asinsķermenīšu metabolisma slimības.
• Iedzimti metālu metabolisma traucējumi.
• Iedzimtas bilirubīna metabolisma slimības.
• Iedzimti absorbcijas traucējumi kuņģa-zarnu traktā.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]