Kas izraisa aknu šūnu karcinomu?

Eksperimentā dzīvniekiem ir daudz kancerogēnu, kas var izraisīt audzējus, bet to loma audzēju attīstībā cilvēkiem nav pierādīta. Šādi kancerogēni ietver ūdeņraža beta- dimetilaminoazobenzolu (dzelteno krāsu), nitrozamīnus, aflatoksīnu un alkaloīdus.

Kancerogēnijas process no sākuma brīža līdz klīniskās izpausmes progresēšanai un attīstībai ir daudzveidīgs posms. Kancerogēns saistās ar DNS ar kovalentām saitēm. Vēža attīstība ir atkarīga no saimniekorganisma šūnu spējas labot DNS vai no tolerances pret kancerogēni.

Saistība ar aknu cirozi

Cirozi, neatkarīgi no etioloģijas, var uzskatīt par pirmsvēža stāvokli. Nodulu hiperplāzija virzās uz vēzi. Hepatocītu displāzija, kas izpaužas kā to lieluma palielināšanās, kodolpolimorfisms un multikulturālu šūnu klātbūtne, ietekmē šūnu vai veselu mezglu grupas un var veidot audzēja attīstības starpposmu. Displezija ir sastopama 60% pacientu ar hepatocelulāru karcinomu ar cirozi, un tikai 10% pacientu, kam ir hepatocelulāra karcinoma bez cirozes. Ciroze, kurai ir augsta proliferatīvā hepatocītu aktivitāte, ir paaugstināts aknu vēža attīstības risks. Turklāt kancerogēni var saistīt ar konkrēta šūnu klona ģenētisko defektu.

Primārie aknu audzēji

	Labdabīgs	Ļaundabīgi
Vieglielulains	Adenoma	Hepatocelulāra karcinoma Fibrozamelāra karcinoma Hepatoblastoma
Bilari	Adenoma Cystadenoma Papilomatozi	Holangiokarcinoma Jaukta hepatoholangiocelulārā karcinoma Cistadenokarcinoma
Mezodermāls	Gemangioma	Angiozarcoma (hemangiendothelioma) Epitēlija hemangienothelioma Sarkoma
Cits	Mesenchymal hamartoma Lipoma Fibroma

Primārā aknu vēža izplatība pasaulē

Ģeogrāfiskais apgabals	Biežums uz 100 000 vīriešiem gadā
1. Grupa
Mozambika	98,2
Ķīna	17,0
Dienvidāfrika	14.2
Havaju salas	7.2
Nigērija	5.9
Singapūra	5.5
Uganda	5.5

2. Grupa
Japāna	4.6
Dānija	3.4
3. Grupa
Anglija un Velsa	3.0
ASV	2.7
Čīle	2.6
Zviedrija	2.6
Īslande	2.5
Jamaika	2.3
Puerto Rico	2.1
Kolumbija	2.0
Dienvidslāvija	1.9

Vienā pētījumā, kurā piedalījās 1073 pacienti ar hepatocelulāru karcinomu, 658 (61,3%) pacientiem bija arī ciroze. Tomēr 30% Āfrikas pacientu ar hepatocelulāru karcinomu, kas saistīts ar B hepatītu, nav bijusi ciroze. Apvienotajā Karalistē aptuveni 30% pacientu ar hepatocelulāru karcinomu nebija cirozes; paredzamais mūža ilgums šajā pacientu grupā bija relatīvi augsts.

Pacientiem ar aknu cirozi ir vērojamas ievērojamas ģeogrāfiskas atšķirības. Īpaši augstfrekvences šīs kombinācijas Dienvidāfrikā un Indonēzijā, kur vēzis attīstās vairāk nekā 30% no pacientiem ar aknu cirozi, bet Indijā, Lielbritānijā un Ziemeļamerikā, biežumu ciroze un aknu vēzis kombinācija ir aptuveni 10-20%.

Saziņa ar vīrusiem

Vīrusu aknu bojājumos, hepatocelulāra karcinoma attīstās pret fona hronisku hepatītu un cirozi. Gandrīz visiem pacientiem ar vīrusu saistītu hepatocelulāru karcinomu ir vienlaikus ciroze. Hepatocītu nekroze un pastiprināta mitotiskā aktivitāte veicina reģenerācijas vietu attīstību, kas noteiktos apstākļos izraisa hepatocītu displāziju un vēža attīstību. Kaut arī vēzim visbiežāk ir vērojama mezglu reģenerācija un ciroze, audzējs var parādīties arī bez vienlaicīgas cirozes. Šādos gadījumos pēc analoģijas ar hronisku bambusa hepatītu (ko izraisa hepadnavīru ģimenes pārstāvis, kas ir tuvu B hepatīta vīrusam) nekroze un iekaisums ir nepieciešams nosacījums vēža attīstībai.

Saziņa ar hepatīta B vīrusu

Saskaņā ar pasaules statistiku, HBV pārvades izplatība korelē ar hepatocelulārās karcinomas sastopamību. Maksimālā hepatocelulārā karcinoma ir vērojama valstīs ar vislielāko HBV nesēju skaitu. Tika parādīts, ka hepatocelulārās karcinomas risks HBV nesējiem ir augstāks nekā populācijā. Veicot hepatocelulāro karcinomu, ir pierādīta citu hepadnavīrusu ģimenes locekļu etioloģiskā loma, piemēram, hepatīta barmotu vīruss. HBV DNS ir atrodams hepatocelulārās karcinomas audos.

Kancerogēne ir daudzpakāpju process, kurā gan vīruss, gan saimnieka ķermenis spēlē lomu. Šī procesa gala rezultāts ir hepatocītu DNS dezorganizācija un reorganizācija. B hepatīta gadījumā vīruss tiek integrēts saimnieka hromosomu DNS, bet HBV kancerogēnas iedarbības molekulārais mehānisms joprojām nav skaidrs. Integrācija ir saistīta ar hromosomu dzēšanu un translokāciju, kas ietekmē šūnu augšanu un diferenciāciju (insercijas mutagēze). Tomēr svītrojumi neatbilst vīrusu DNS iekļaušanas vietām un 15% gadījumu nav konstatēta vīrusa genomu secības vēzis audzēja audos. Ir pierādīts, ka HBV DNS iekļaušana saimniekorganomā nav saistīta vai nu ar paaugstinātu kāda konkrēta protoonkogēna izpausmi, nedz ar genoma īpaša reģiona dzēšanu, kurā ir potenciāls anti-onkogēns. Integrācijas daba saimniekorganisma šūnu genomā nav nemainīga, un vīrusu genoms dažādos pacientos var integrēt dažādās audu šūnu DNS daļās.

X-antigēns HBV tiek uzskatīts par transaktivatoru, kas palielina onkogēnu transkripcijas ātrumu.

HBV apvalka pre-S olbaltumviela var uzkrāties toksiskās devās, kas ir pietiekamas audzēja attīstībai. Palielināts pre-S-proteīna HBV veidošanās transgēnās pelēs izraisa smagu aknu iekaisumu un reģenerāciju, kam seko audzēju attīstība. HBV membrānas olbaltumvielu ekspresijas traucējumi var rasties, integrējot saimniekorganisma šūnu DNS.

Integrācija HBV-DNS noved pie pārvietošanas tumorsupresoro gēnu hromosomā 17. Tādējādi, audzēja slāpētājs gēnu, piemēram, p53 onkogēna par hromosomas 17, var būt nozīmīga loma HBV atkarīga gepatokantcerogeneze. Un transformējošā augšanas faktora (TGF-a) stingri izteikts 80% pacientu ar aknu šūnu karcinomas. Varbūt viņš spēlē kofaktora lomu. Histochemical pētījumi ir pierādījuši, ka TGF-a ir lokalizēta pašās hepatocītu un ka HBsAg, bet ne audzēja šūnas.

Visaugstākā priekšnozes līmeņa vērtība ir hronisks B hepatīts ar iznākumu cirozes gadījumā. HBV noved pie vēža attīstības, izmantojot integrāciju, transaktivāciju, audzēju nomācošo gēnu mutācijas un TGF-a līmeņa paaugstināšanos.

HBsAg nesējiem, kas inficēti ar HDV, hepatocelulāra karcinoma ir retāk sastopama, iespējams, dēļ HDV inhibējošās ietekmes.

Saziņa ar C hepatīta vīrusu

Pastāv skaidra korelācija starp HCV infekcijas izplatību un hepatocelulārās karcinomas izplatību. Japānā lielākajā daļā pacientu, kam ir hepatocelulāra karcinoma, serumā konstatē anti-HCV antivielas, un aptuveni puse no tiem satur informāciju par asins pārliešanu anamnēzē. Itālijā, Spānijā, Dienvidāfrikā un Amerikas Savienotajās Valstīs ir vērojama arī skaidra korelācija starp hepatocelulārās karcinomas un HCV sastopamību. HCV nozīme hepatocelulārās karcinomas attīstībā ir neliela reģionos, kas ir endēmiski HBV infekcijas gadījumos, piemēram, Honkongā. Epidemioloģisko pētījumu rezultātus ietekmēja precīzāka HCV infekcijas diagnosticēšanas metožu ieviešana praksē nekā pirmās paaudzes. Tātad, HCV infekcijas biežums vienreizlietojamās vēzis Dienvidāfrikā nebija 46,1%, bet 19,5%. Amerikas Savienotajās Valstīs 43% pacientu ar hepatocelulāru karcinomu (HBsAg negatīvi) diagnosticē anti-HCV, izmantojot otrās paaudzes testa sistēmas vai HCV-RNS serumā un aknās. HCV, šķiet, ir svarīgāka etioloģiska loma hepatocelulārās karcinomas attīstībā nekā HBV. Aknu šūnu karcinomas biežums pacientiem ar anti-HCV ir 4 reizes lielāks nekā HBsAg nesējiem. HCV infekcijas hepatocelulārās karcinomas attīstība nav atkarīga no vīrusa genotipa.

Salīdzinot ar Japānu, HCV izraisītā hepatocelulārā karcinoma Amerikas Savienotajās Valstīs ir mazs, un tas saistīts ar pacientu vecumu. Virculoularulāra karcinoma attīstās tikai 10-29 gadus pēc inficēšanās. Japānā HCV infekcija, iespējams, notika agrīnā bērnībā, kad tika injicēts ar nesterilām šļircēm. Amerikāņi bija inficēti galvenokārt pieaugušā vecumā (narkomānija, asins pārliešana), un hepatocelulārajai karcinomai nebija laika attīstīties visā dzīves laikā.

Atšķirībā no HBV, HCV ir RNS saturošs vīruss, tam nav reversās transkriptāzes enzīma un tā nespēj integrēties saimniekorganisma šūnu genomā. Aknu-šūnu karcinomas attīstība nav skaidra; acīmredzot tas notiek uz aknu cirozes pārveidošanās fona. Tomēr šo pacientu audzēju un apkārtējo aknu audu gadījumā var noteikt HCV genomu.

Varbūt mijiedarbība HBV un HCV attīstībā aknu karcinomas, kā arī pacientiem ar HCV un HBV infekciju (HBsAg pozitīvs) hepatocelulāra karcinoma attīstās biežāk nekā pacientiem ar klātbūtni tikai anti-HCV.

HCV pārvadātājiem, kā arī pārvadātājiem HBV, būtu regulāri pārbaudītas uz HCC ar ultrasonogrāfijas (US), un noteikt līmeni, alfa-fetoproteīna (alfa-FP) asins serumā.

Savienojums ar alkohola lietošanu

Ziemeļeiropā un Ziemeļamerikā primārās hepatocelulārās karcinomas risks ir četrkārtīgi lielāks pacientiem ar alkoholismu, īpaši gados vecākiem cilvēkiem. Viņiem vienmēr ir cirozes pazīmes, un pats alkohols nav aknu kancerogēns.

Alkohols var būt HBV vienlaikus kancerogēns. Pacientiem ar alkohola cirozi sarežģī aknu šūnu karcinomas, bieži identificēt marķieri B hepatīta stimulē alkohola enzīmu indukcija var uzlabot konversiju kokantserogenov vērā kancerogēniem. Alkohols var stimulēt arī kancerogēniju imunitātes nomākšanas dēļ. Alkohols palēnina DNS alkilēšanu, ko izraisa kancerogēni.

Aknu-cikla vēzis pacientiem ar alkohola cirozi dažreiz ir deģenerētas hepatocītu HBV-DNS iebūvētais DNS. Tomēr hepatocelulāra karcinoma var attīstīties cilvēkiem ar alkoholismu un bez HBV infekcijas (pašreizējā vai iepriekšējā).

Mikotoksīni

Vislielākā mikotoksīnu vērtība ir aflatoksīns, ko ražo pelējuma sēne Aspergillus flavis. Tas dod izteiktu kancerogēnu efektu varavīksnes forelēm, pelēm, jūrascūkām un pērtiķiem. Starp šķirnēm atšķiras jutība pret aflatoksīna kancerogēno iedarbību. Aflatoksīns un citas toksiskas vielas, kas atrodamas veidnēs, var viegli iekļūt pārtikā, jo īpaši zemesrieksti un graudaugi, jo īpaši uzglabājot tropiskos apstākļos.

Dažādās Āfrikas daļās konstatēja pozitīvu korelāciju starp aflatoksīna pārtikas daudzumu un hepatocelulārās karcinomas sastopamību. Aflatoksīns var izraisīt vīrusa hepatīta B blakusparādības.

Pētījumi Mozambikā, Dienvidāfrikā un Ķīnā ir identificējuši mutācijas p53 audzēja nomācošā gēnā, kas saistīts ar palielinātu aflatoksīna saturu pārtikā. Apvienotajā Karalistē, kur aflatoksīna nonākšanas pārtikas produktā varbūtība ir zema, šīm mutācijām pacientiem ar ļaundabīgiem aknu audzējiem ir reti.

Rase un dzimums

Pierādījumi par ģenētiskās noslieces lomu, kas saistīta ar hepatocelulārās karcinomas attīstību.

Kopumā vīriešiem, salīdzinot ar sievietēm, vīriešiem parasti ir 3 reizes biežāk sastopamā hepatocelulāra karcinoma. To daļēji var izskaidrot ar augstāku HBV vagoniņu biežumu vīriešiem. Ir iespējams uzlabot androgēnu receptoru izpausmi un nomācot audzēja šūnās estrogēna receptorus. Šīs parādības bioloģiskā nozīme nav zināma.

Citu faktoru loma

Hepatocelulāra karcinoma reti komplicē autoimūnas hronisko hepatītu un aknu cirozi.

Aflatoksīna patēriņš un hepatocelulārās karcinomas biežums

Valsts	Terrain	Aflatoksīna patēriņš, ng / kg dienā	HCC biežums uz 100 tūkstošiem cilvēku gadā
Kenija	Highlands	3.5	1.2
Taizeme	Sonkla	5.0	2.0
Svazilenda	Steppe (augstums virs jūras līmeņa)	5.1	2.2
Kenija	Vidēja augstuma kalni	5.9	2.5
Svazilenda	Steps (vidējais augstums virs jūras līmeņa)	8.9	3.8
Kenija	Zemi kalni	10.0	4.0
Svazilenda	Lebombo kalna virsotne	15.4	4.3
Taizeme	Ratburi	45.6	6.0
Svazilenda	Steppe (zema virs jūras līmeņa)	43.1	9.2
Mozambika	Inhambane pilsēta	222.4	13,0

Ar Vilsona slimību un primāro zarnu cirozi, arī hepatocelulāra karcinoma ir ļoti reti sastopama.

Hepatocelulāra karcinoma ir bieži sastopams nāves cēlonis pacientiem ar hemochromatosis. Tas bieži rodas ar alfa- ₁ antitripsīna, I tipa glikogenozes un vēlīnās ādas porfīrijas deficītu .

Hepatocelulāra karcinoma var būt smagas imūnsupresīvas terapijas komplikācija pacientiem ar transplantētu nieru.

Klonohoze var būt sarežģīta ar hepatocelulāru karcinomu un holangioceleālo karcinomu.

Attiecība starp šistosomozi un aknu vēzi nav noteikta.

Āfrikā un Japānā, hepatocelulāra karcinoma tiek apvienota ar vājo venu cava membrānu obstrukciju.