Iedzimtas virsnieru garozas disfunkcijas cēloņi un patoģenēze

Iedzimts adrenogenitālais sindroms ir ģenētiski noteikts un izpaužas kā fermentu sistēmu deficīts, kas nodrošina glikokortikoīdu sintēzi; tas izraisa pastiprinātu AKTH sekrēciju adenohipofīzē, kas stimulē virsnieru garozu, kura šajā slimībā galvenokārt izdala androgēnus.

Iedzimta adrenogenitāla sindroma gadījumā viens no enzīmiem tiek ietekmēts recesīva gēna darbības rezultātā. Slimības iedzimtā rakstura dēļ kortikosteroīdu biosintēzes procesa traucējumi sākas pirmsdzemdību periodā, un klīniskā aina veidojas atkarībā no enzīmu sistēmas ģenētiskā defekta.

Ar enzīma 20,22-desmolāzes defektu tiek traucēta steroīdo hormonu sintēze no holesterīna aktīvos steroīdos ( neveidojas aldosterons, kortizols un androgēni ). Tas noved pie sāls izšķērdēšanas sindroma, glikokortikoīdu deficīta un nepietiekamas seksuālās maskulinizācijas attīstības vīriešu dzimuma augļiem. Kamēr sievietēm ir normālas iekšējās un ārējās dzimumorgānu sistēmas, zēni piedzimst ar sievišķīgām ārējām dzimumorgānu sistēmām, un tiek novērots pseidohermafrodītisms. Attīstās tā sauktā iedzimtā virsnieru garozas lipoīdā hiperplāzija. Pacienti mirst agrā bērnībā.

Šī slimības forma ir identiska Pradera-Gārtnera sindromam jeb "virsnieru garozas feminizējošajai hiperplāzijai", ko E. Hartemans un IB Gotons aprakstīja kā īpašu virsnieru garozas iedzimtas hiperplāzijas formu, kuras klīniskajā attēlā vīriešiem dominēja nepilnīgas maskulinizācijas simptomi.

3β-oldehidrogenāzes deficīts izraisa kortizola un aldosterona sintēzes traucējumus to veidošanās sākumposmā. Pacientiem attīstās sāls izšķērdēšanas sindroma klīniskā aina. Sakarā ar daļēju DHEA veidošanos meitenēm organisma virilizācija ir vāji izteikta. Zēniem aktīvo androgēnu sintēzes traucējumu dēļ tiek novērota nepilnīga ārējo dzimumorgānu maskulinizācija (ārējā hermafrodītisma pazīmes). Visbiežāk jaundzimušajiem zēniem ir hipospadijas un kriptorhidisms, kas norāda uz enzīmu darbības traucējumiem ne tikai virsnieru dziedzeros, bet arī sēkliniekos. 17-KS līmenis urīnā ir paaugstināts galvenokārt DHEA dēļ. Slimība ir smaga. Liels pacientu procents ir mirstīgs agrā bērnībā.

17α-hidroksilāzes deficīts izraisa dzimumhormonu (androgēnu un estrogēnu) un kortizola sintēzes traucējumus, kas noved pie seksuālas atpalicības, hipertensijas un hipokaliēmiskas alkalozes. Šajā patoloģijā tiek izdalīts liels daudzums kortikosterona un 11-deoksikortikosterona, kas izraisa hipertensiju un hipokaliēmisku alkalozi.

Vidējs enzīma 21-hidroksilāzes deficīts klīniski izpaužas kā virilizācijas sindroms, tā sauktā virilizācijas (jeb nesarežģītā) slimības forma. Tā kā hiperplastiskā virsnieru garoza spēj sintezēt pietiekamu daudzumu aldosterona un kortizola, tiek novērsts sāļu zudums un neattīstās virsnieru krīzes. Paaugstināta androgēnu ražošana no virsnieru garozas retikulārās hiperplastiskās zonas noved pie maskulinizācijas attīstības sievietēm un makrogenitosomijas attīstības vīriešiem neatkarīgi no slimības sāļu zuduma formas esamības vai neesamības. Virilizācija sievietēm var būt ļoti izteikta.

Ar pilnīgu 21-hidroksilāzes enzīma blokādi, līdz ar pacienta organisma virilizāciju, attīstās sāls izšķērdēšanas sindroms: straujš nātrija un hlorīdu zudums ar urīnu. Kālija līmenis asins serumā parasti paaugstinās. Sāls izšķērdēšanas sindroms visbiežāk izpaužas bērna dzīves pirmajos mēnešos un iegūst vadošo lomu slimības klīniskajā ainā. Smagos gadījumos attīstās akūta virsnieru mazspēja. Vemšana un caureja noved pie eksikozes. Bez ārstēšanas šādi bērni parasti mirst agrā bērnībā.

11b-hidroksilāzes enzīma defekts izraisa 11-deoksikortikosterona daudzuma palielināšanos, kam ir augsta mineralokortikoīdu aktivitāte, kas izraisa nātrija un hlorīda aizturi. Tādējādi līdz ar virilizāciju tiek novērots paaugstināts asinsspiediens. Šajā slimības formā ievērojami palielinās 11-deoksikortizola (Reihšteina "S" savienojuma) izdalīšanās ar urīnu. Sāls aizture ir tāda pati kā 17a-hidroksilācijas traucējumu gadījumā, un to izraisa DOC sintēze.

Ar enzīma 18-oksidāzes defektu, kas ir nepieciešams tikai aldosterona sintēzei, attīstās sāls izšķērdēšanas sindroms. Tā kā kortizola sintēze nav traucēta, nav stimula palielinātai progesterona ražošanai un attiecīgi DOC sintēzei. Tajā pašā laikā nav virsnieru garozas retikulārās zonas hiperplāzijas un attiecīgi nepalielinās virsnieru androgēnu ražošana. Tādējādi enzīma 18-oksidāzes trūkums var izraisīt tikai aldosterona deficītu. Klīniski tas izpaužas kā smags sāls izšķērdēšanas sindroms, kurā pacienti mirst agrā bērnībā.

Ir aprakstītas vairākas citas ļoti retas formas: forma ar hipoglikēmijas lēkmēm un forma ar periodiskiem etioholanola drudiem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patoloģiskā anatomija

Lielākajai daļai pacientu ar iedzimtu adrenogenitālu sindromu ir virsnieru garozas hipertrofija, kuras pakāpe ir atkarīga no pacienta dzimuma, iedzimtā enzīmu deficīta smaguma pakāpes un vecuma, kurā tas izpaudās.

Bērniem ar iedzimta adrenogenitāla sindroma klasisko variantu virsnieru masa no dzimšanas līdz pubertātei ir 5-10 reizes lielāka par normu un sasniedz vairāk nekā 60 g. Pēc izskata šīs virsnieru dziedzeri atgādina smadzeņu garozu; pārgriežot, to viela ir brūna. Mikroskopiski visu garozas biezumu līdz glomerulārajai zonai veido kompaktas šūnas ar eozinofilu citoplazmu ar dažiem lipīdu pilieniem. Dažas šūnas satur lipofuscīnu. Dažreiz kompaktās šūnas no glomerulārās zonas atdala plāns lipīdiem bagātu spongiocītu slānis. Tie veido fascikulārās zonas ārējo daļu. Tās ekspresijas pakāpe ir atkarīga no cirkulējošā AKTH līmeņa: jo augstāka tā koncentrācija, jo mazāk izteikta fascikulārās zonas ārējā daļa. Garozas zona glomerulosa saglabājas iedzimta adrenogenitāla sindroma virilā formā (ar vieglu enzīmu deficītu) un hiperplastiskā smagos defektos, īpaši strauji (kopā ar zona fasciculata) iedzimta adrenogenitāla sindroma sāls izšķērdēšanas formā. Tādējādi, iedzimtas virsnieru garozas disfunkcijas gadījumā, ko izraisa 21-hidroksilāzes deficīts, novēro virsnieru garozas retikulāro un glomerulāro zonu hiperplāziju, savukārt zona fasciculata pārsvarā ir hipoplastiska. Dažos gadījumos virsnieru dziedzeros veidojas adenomas un mezgli.

Līdzīgas izmaiņas tajos novērojamas pacientiem ar iedzimta adrenogenitāla sindroma hipertensiju, ko izraisa 11b-hidroksilāzes deficīts. 3b-oksisteroīddehidrogenāzes enzīmu sistēmas defekts ir diezgan reti sastopams, bet bieži vien letāls. Tas skar gan virsnieru dziedzerus, gan dzimumdziedzerus. Iespējams arī izolēts As-izomerāzes deficīts virsnieru dziedzeros. Arī šo pacientu virsnieru dziedzeriem raksturīga izteikta tās elementu hiperplāzija ar spongiocītu zudumu.

Izmaiņas virsnieru dziedzeros ar 20,22-desmolāzes defektu reducējas līdz hiperplāzijai un visu zonu šūnu pārpildīšanai ar lipīdiem, galvenokārt holesterīnu un tā esteriem. Tā ir tā sauktā iedzimtā virsnieru garozas "lipoīdā" hiperplāzija jeb Pradera sindroms. Patoloģiskajā procesā ir iesaistīti arī sēklinieki. Jau no intrauterīnā attīstības perioda tiek traucēta testosterona sintēze, kā rezultātā tiek traucēta ārējo dzimumorgānu maskulinizācija.

Pašlaik pastāv viedoklis, ka virsnieru garozas virilizējošie un feminizējošie audzēji ir iedzimta adrenogenitāla sindroma izpausme.

Slimības hipertoniskajā formā iekšējos orgānos novēro hipertensijai raksturīgas izmaiņas: sirds kreisā kambara hipertrofija, izmaiņas tīklenes, nieru un smadzeņu arteriolās. Ir zināms gadījums, kad pacientam ar iedzimtu adrenoģenitālu sindromu 21-hidroksilāzes deficīta dēļ attīstījās AKTH izdalošs hipofīzes audzējs. Iedzimtas virsnieru garozas disfunkcijas ar sāļu izšķērdēšanas formu specifiskas izmaiņas rodas nierēs: jukstaglomerulārais aparāts hipertrofējas to veidojošo šūnu hiperplāzijas un hipertrofijas dēļ, kurā palielinās renīna granulu skaits. Paralēli tam notiek mezangija paplašināšanās, jo palielinās šūnu skaits un granulētā materiāla uzkrāšanās citoplazmā. Turklāt palielinās intersticiālo šūnu granulācija, kas ir prostaglandīnu sintēzes vieta. Zēniem ar iedzimta adrenoģenitāla sindroma ar sāļu izšķērdēšanas formu sēkliniekos veidojas audzēji, kuru svars ir no vairākiem gramiem līdz vairākiem simtiem gramu (pieaugušajiem vīriešiem).

Slimības gadījumā patoloģiskajā procesā ir iesaistītas arī olnīcas. Tajās parasti notiek viena veida strukturālas izmaiņas neatkarīgi no tā, vai pacientēm bija spontānas menstruācijas vai nē. Raksturīga ir olbaltumvielu membrānas sabiezēšana un skleroze, kā arī to garozas retināšana. Izmaiņas olnīcās ir sekundāras, tās ir saistītas ar androgēnu pārpalikumu organismā un ar hipofīzes gonadotropās funkcijas pārkāpumu.