Glomerulonefrīta ārstēšana

Glomerulonefrīta ārstēšanai ir šādi mērķi:

• novērtēt nefrīta aktivitāte un progresēšanas varbūtība, un vai tie attaisno noteiktu terapeitisku iejaukšanos lietošanas risku;
• panākt nieru bojājumu atgriezeniskumu (ideālā gadījumā pilnīgu atveseļošanos);
• apturēt nefrīta progresēšanu vai vismaz palēnināt nieru mazspējas pieauguma ātrumu.

Glomerulonefrīta etioloģiskā ārstēšana

Nieru bojājumu atgriezeniskumu galvenokārt var panākt ar etioloģisku pieeju ārstēšanai, taču šāda glomerulonefrīta ārstēšana ir iespējama tikai dažiem pacientiem. Etioloģiskā ārstēšana ir antibiotiku lietošana poststreptokoku nefrīta un nefrīta, kas saistīts ar subakūtu infekciozu endokardītu, gadījumā; pretvīrusu līdzekļi vīrusu izraisīta glomerulonefrīta gadījumā; specifiska sifiliska un malārijas, paratuberkuloza nefrīta ārstēšana ar atbrīvošanos no imūnkompleksiem un pilnīgu izārstēšanu; audzēja izņemšana paraneoplastiskā nefrotiskā sindroma gadījumā; atbilstošo zāļu, kas izraisīja zāļu izraisītu nefrītu, lietošanas pārtraukšana; pastāvīga atturēšanās alkohola nefrīta gadījumā, alerģisku faktoru izslēgšana atopiskā nefrīta gadījumā.

Reversās attīstības iespējamība, savlaicīgi likvidējot etioloisko faktoru, ir diezgan reāla, ko apliecina mūsu novērojumi pacientiem ar nefrītu, ko izraisa subakūts infekciozs endokardīts, paraneoplastisks nefrīts, paratuberkulozs IgA nefrīts utt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glomerulonefrīta patogenētiskā ārstēšana

Glomerulonefrīta patogenētiska ārstēšana, kas vērsta uz noteiktām patogenēzes saitēm: imūnprocesiem, iekaisumu, intravaskulāru koagulāciju, var izraisīt glomerulonefrīta apgrieztu attīstību, apturēt vai palēnināt tā progresēšanu. Zināmā mērā ar patogenētisko ārstēšanu ir saistīta arī antihipertensīvā terapija un dažos gadījumos diurētisko līdzekļu terapija.

Lielākajai daļai nefrīta patogenētiskās terapijas līdzekļu ( glikokortikoīdi, citostatiķi, tostarp selektīvie, heparīns, plazmaferēze) ir plašs darbības spektrs, tie traucē homeostāzes procesus, bieži izraisa smagas komplikācijas, kas ļauj tos saukt par nefrīta "aktīvās" vai "agresīvās" terapijas metodēm. Aktīvās terapijas iecelšana ir indicēta tajās nefrīta stadijās, kad imūn-iekaisuma procesu vai intravaskulārās koagulācijas procesu loma slimības progresēšanā ir acīmredzama.

Visaptverošs klīnisko izpausmju un slimības morfoloģiskā attēla novērtējums ir optimāla pieeja procesa aktivitātes pakāpes un nefrosklerozes smaguma noteikšanai.

Glomerulonefrīta ārstēšana ir šāda:

• Augstas glomerulonefrīta aktivitātes gadījumā, īpaši glomerulonefrīta ar nefrotisko sindromu, nepieciešama imūnsupresīva terapija. Tikai tad, ja ir kontrindikācijas aktīvai terapijai vai ja kādu iemeslu dēļ to nav iespējams īstenot, simptomātiska ārstēšana ir ierobežota, kā arī tiek nozīmēti AKE inhibitori un statīni;
• Jaunattīstīta nefrotiskā sindroma gadījumā, īpaši bez hematūrijas un hipertensijas, ir indicēta glomerulonefrīta ārstēšana ar glikokortikoīdiem. Turpmākajos recidīvos ārstēšana sākas ar glikokortikoīdiem (ja pirmā glikokortikoīdu terapijas epizode bija efektīva), tad tiek nozīmēti citostatiķi vai ciklosporīns;
• progresējošās nefrīta formās (ar strauju kreatinīna līmeņa paaugstināšanos) lielas glikokortikoīdu un citostatisko līdzekļu devas tiek izrakstītas iekšķīgi un/vai impulsu veidā;
• latenta nefrīta gadījumā ar proteinūriju > 1 g/dienā, indicēti AKE inhibitori;
• Hematūriskām formām nav vienas taktikas (skatīt "IgA nefropātijas ārstēšana").

Pašlaik nefrīta ārstēšanai tiek izmantotas šādas zāļu grupas: glikokortikoīdi, citostatiķi, AKE inhibitori, antikoagulanti, antitrombocītu līdzekļi, lipīdu līmeni pazeminoši līdzekļi; dažās situācijās liela nozīme ir "mehāniskās" imūnsupresijas metodei - plazmaferēzei.

Glikokortikoīdi un glomerulonefrīta ārstēšana

Glikokortikoīdi jau vairākus gadu desmitus ir viens no galvenajiem nefrīta patogēnās terapijas līdzekļiem.

Darbības mehānismi

Glikokortikoīdiem piemīt gan pretiekaisuma, gan imūnsupresīva iedarbība, kas, no vienas puses, traucē visu iekaisuma šūnu darbību un humorālo iekaisuma faktoru veidošanos, bet, no otras puses, vairāk ietekmē imūnreakciju, nevis šūnu reakciju.

Glikokortikoīdu galvenie darbības mehānismi, kas noved pie iekaisuma reakcijas un imūnās atbildes nomākšanas, ir:

• iekaisuma šūnu un imūnsistēmas pārdale no asinsrites uz citiem imūnsistēmas orgāniem, kas samazina to plūsmu uz iekaisuma vietu un tādējādi kavē iekaisuma reakcijas attīstību;
• daudzu mediatoru, kas iesaistīti imūnās atbildes un iekaisuma īstenošanā un noturībā, ražošanas nomākšana (citokīni, arahidonskābes metabolīti, aktīvie skābekļa radikāļi, proteolītiskie enzīmi utt.), kā arī iekaisuma un imūnšūnu jutības samazināšanās pret šiem mediatoriem (citokīnu membrānas receptoru sintēzes nomākšana, receptoru antagonistu ražošanas palielināšanās utt.).

Ietekme uz iekaisuma reakciju

Glikokortikoīdi ietekmē visus iekaisuma reakcijas posmus. Glikokortikoīdu pretiekaisuma aktivitātes pakāpe ir saistīta ar to koncentrāciju iekaisuma vietās, tāpēc tā ir atkarīga no devas un ievadīšanas veida.

Glikokortikoīdi traucē neitrofilu adhēziju pie kapilāru endotēlija, kavē makrofāgu pieplūdumu, ietekmē to funkciju, bloķē citokīnu (IL-1, IL-6, TNF-α utt.) izdalīšanos, kā arī nomāc noteiktu proteolītisko enzīmu (kolagenāzes, elastāzes, plazminogēna aktivatora) ražošanu; vienlaikus glikokortikoīdi kavē makrofāgu pretvēža un pretmikrobu aktivitāti.

Turklāt, ievadot intravenozi lielās devās, glikokortikoīdi maina glomerulu bazālās membrānas ķīmisko struktūru, kā rezultātā samazinās proteinūrija.

Ietekme uz imūnreakciju

Cilvēkiem glikokortikoīdi izraisa pārejošu limfopēniju, nomāc antigēnu prezentāciju T šūnām ar makrofāgu palīdzību un T limfocītu aktivāciju (IL-2 ražošanas samazināšanās dēļ) - palīgu, nomācēju un citotoksisku apakšpopulāciju.

Atšķirībā no T šūnām, B šūnas ir mazāk jutīgas pret glikokortikoīdiem. Glikokortikoīdu ietekme uz antivielu veidošanos ir atkarīga no devas: mazas devas to neietekmē, savukārt lielas devas var samazināt imūnglobulīnu līmeni (T helperu aktivitātes nomākšanas dēļ).

Ievadot intravenozi lielās devās, glikokortikoīdiem ir izteiktāka ietekme uz T šūnām: vairāku citokīnu ražošanas nomākšana, kas palielina glomerulu bazālās membrānas caurlaidību; imūnkompleksu izraisītas asinsvadu caurlaidības samazināšanās.

No klīniskā viedokļa ir svarīgi atcerēties, ka, lai nomāktu leikocītu migrāciju uz iekaisuma vietām un šūnu imūnreakciju, nepieciešamas mazākas glikokortikoīdu devas, savukārt, lai nomāktu leikocītu funkcionālo aktivitāti un humorālo imunitāti, nepieciešamas lielākas glikokortikoīdu devas.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Indikācijas glikokortikoīdu lietošanai nefrīta gadījumā

Vispārīgas indikācijas glikokortikoīdu lietošanai nefrīta gadījumā ir:

• izteikta nieru procesa aktivitāte;
• nefrotiskā sindroma klātbūtne bez izteiktas hipertensijas un hematūrijas (morfoloģiski - minimālas izmaiņas glomerulos, mezangioproliferatīvs un membranozs nefrīts).

Ārstēšana ir mazāk daudzsološa fokālās segmentālās glomerulosklerozes, mezangiokapilārā glomerulonefrīta un difūzās glomerulosklerozes, kas rodas jebkura glomerulonefrīta varianta rezultātā, gadījumā.

Turpmāk tiks aplūkotas specifiskas indikācijas atsevišķiem glomerulonefrīta klīniskajiem un morfoloģiskajiem variantiem.

Glikokortikoīdu terapijas metodes (shēmas) nefrīta ārstēšanai

Ir dažādi veidi (režīmi), kā lietot glikokortikoīdus glomerulonefrīta gadījumā. Lai sasniegtu efektīvu glikokortikoīdu koncentrāciju imūnsistēmas iekaisuma un tūskas zonās nieru audos, kur asins plūsma ir ievērojami samazināta, ir efektīvi divi glikokortikoīdu ievadīšanas veidi - ilgstoša lielu un vidēji lielu glikokortikoīdu (prednizolona) devu lietošana katru dienu iekšķīgi un īpaši lielu glikokortikoīdu (metilprednizolona vai prednizolona) devu (tā saukto impulsu) intravenoza ievadīšana.

Lielu prednizolona devu lietošana iekšķīgi katru dienu

Atkarībā no glomerulonefrīta smaguma pakāpes lielas prednizolona devas [1-2 mg/kg/dienā) 1-2 mēnešus] var ievadīt iekšķīgi 2-3 devās (galvenā daļa no rīta) vai vienu reizi no rīta. Pirmajā gadījumā, ievadot prednizolonu frakcionēti, tiek panākta labāka nieru iekaisuma kontrole, bet tūlītējas blakusparādības attīstās biežāk un ir izteiktākas. Tāpēc daži autori iesaka pacientam pāriet no frakcionētas lietošanas uz vienreizēju lietošanu, tiklīdz rodas pirmās izdevības (klīniskās uzlabošanās pazīmes). Pēc tam, sasniedzot pozitīvu efektu, dienas deva tiek lēnām samazināta līdz minimālajai iespējamajai uzturošajai devai.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Lielu prednizolona devu lietošana katru otro dienu

Lietojot glikokortikoīdus katru otro dienu, hipotalāma-hipofīzes-virsnieru sistēmas funkcija tiek nomākta daudz mazākā mērā nekā lietojot tos katru dienu. Šajā gadījumā prednizolona deva, ko pacients lieto katru otro dienu vienu reizi no rīta, ir līdzvērtīga divkāršai dienas devai. Šo metodi visbiežāk izmanto pediatriskajā praksē, retāk pieaugušajiem. Efektivitāte ir tuvu vispārpieņemtajai shēmai, bet blakusparādības novēro retāk, un bērniem augšanas aizkavēšanās netiek novērota. Šāda mainīga shēma ir īpaši indicēta balstterapijai.

Metilprednizolona pulsa terapija

Lai ātri sasniegtu ļoti augstu glikokortikoīdu koncentrāciju plazmā, jau daudzus gadus nieru alotransplantāta atgrūšanas krīžu ārstēšanai tiek izmantota intravenoza metilprednizolona impulsu ievadīšana. Komplikāciju biežums parasti ir bijis zems. Līdzīga pieeja tiek izmantota strauji progresējoša pusmēness formas glomerulonefrīta un citu smagu glomerulonefrīta formu ārstēšanai ar vai bez pusmēness veidošanās (piemēram, difūzs proliferatīvs glomerulonefrīts pacientiem ar sistēmisku sarkano vilkēdi). Procedūra ietver 0,5–1,5 g metilprednizolona (vai prednizolona, kas šajā situācijā ir nedaudz mazāk efektīvs) intravenozu pilienveida infūziju 20–40 minūšu laikā, atkārtojot vēl divas reizes nākamajās dienās, lai sasniegtu kopējo devu 3–4 g. Ar gandrīz 30 gadu pieredzi, lietojot šo glikokortikoīdu ievadīšanas metodi (kopš 1977. gada), mēs uzskatām to par relatīvi drošu metodi, lai ātri panāktu kontroli pār smagu glomerulu iekaisumu. Šī metode ir kontrindicēta pacientiem ar smagu hipertensiju, kā arī miokardītu vai smagu kardiomiopātiju.

Atbalstoša terapija

Pēc ārstēšanas kursa ar lielām devām (parasti 2 mēnešus) deva tiek samazināta (parasti uz tādu pašu laiku un lēnāk sistēmisku slimību gadījumā) līdz uzturošajai devai (10-20 mg/dienā). Uzturošās terapijas ilgums tiek noteikts empīriski, parasti 2 mēneši, dažreiz (īpaši glomerulonefrīta gadījumā, kas saistīts ar sistēmiskām slimībām) ir nepieciešama ilgāka uzturošā terapija, pat vairākus gadus, savukārt zāļu lietošana katru otro dienu izraisa mazāk blakusparādību nekā ikdienas glikokortikoīdu terapija, tostarp gadījumos, kad glikokortikoīdu deva maiņstrāvas terapijai ir 2-3 reizes lielāka nekā ikdienas lietošanai. Šajā sakarā labākā uzturošās terapijas taktika ar glikokortikoīdiem tiek uzskatīta par dienas devas samazināšanu līdz zemākajam iespējamajam līmenim un pēc tam pāreju uz maiņstrāvas shēmu, izmantojot 2 reizes lielāku dienas devu.

Ja glomerulonefrīta aktivitātes nomākšanai vai normālas nieru darbības uzturēšanai nepieciešamas nepieņemami lielas glikokortikoīdu devas, ja ātri parādās glikokortikoīdu terapijas blakusparādības, ieteicams izrakstīt citostatiskos līdzekļus. Tas ļauj lietot mazākas glikokortikoīdu devas un tādējādi samazināt blakusparādību risku.

Glikokortikoīdu blakusparādības

Glikokortikoīdu blakusparādības var rasties ātri (eiforija, depresija, bezmiegs, palielināta apetīte, kortikosteroīdu psihoze, šķidruma aizture, samazināta glikozes tolerance) un kādu laiku pēc ārstēšanas sākuma (aptaukošanās, miopātija, strijas, ādas atrofija, hirsutisms, katarakta, augšanas aizkavēšanās, steroīdu diabēts, osteoporoze, aseptiska nekroze un kaulu lūzumi, akne un oportūnistiskas infekcijas). Pirmās izzūd pēc glikokortikoīdu terapijas pārtraukšanas, otrās var saglabāties ilgu laiku.

Pēkšņa glikokortikoīdu lietošanas pārtraukšana pēc ilgstošas lietošanas izraisa dzīvībai bīstamu virsnieru krīzi. Gaidāmas virsnieru krīzes pazīmes ir nespēks, drudzis, muskuļu un galvas sāpes, svīšana un hipotensija ar siltām ekstremitātēm perifēro asinsvadu paplašināšanās dēļ.

Citostatiskas (citotoksiskas) zāles un glomerulonefrīta ārstēšana

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alkilējošie līdzekļi (ciklofosfamīds un hlorbutīns)

Ciklofosfamīds (CFA) un hlorbutīns ir alkilējošie savienojumi, kas, lietojot iekšķīgi, uzsūcas zarnās un pēc tam aknās pārvēršas aktīvos metabolītos. Šo metabolītu galvenais darbības mehānisms ir nukleīnskābju savstarpēja saistīšanās, kas izjauc transkripcijas informācijas procesu, kas nepieciešams olbaltumvielu sintēzei un attiecīgi šūnu dalīšanai.

[ 26 ], [ 27 ]

Ciklofosfamīds

Ciklofosfamīda pusperiods ir 6 stundas, un to pagarina vienlaicīga alopurinola lietošana. Ļoti lielās devās ciklofosfamīds nomāc visu organisma šūnu dalīšanos, klīniski visnozīmīgākā ir kaulu smadzeņu nomākuma ietekme. Lietojot iekšķīgi devās, kas samazina leikocītu skaitu līdz 3000 šūnām/µl (neitrofilo skaits 1500 šūnas/µl), imūnā atbilde uz jauniem antigēniem (ko mediē gan T, gan B šūnas) tiek nomākta. Šādās devās ciklofosfamīdam ir mazāka ietekme uz iekaisumu, tas var nomākt fibroblastu proliferāciju un līdz ar to fibrozes attīstību, bet tā galvenā iedarbība ir imūnsistēmas nomākšana.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Ciklofosfamīda lietošana iekšķīgi

Ciklofosfamīdu parasti lieto iekšķīgi 2–2,5 mg/(kg x dienā) devā. Smagu nieru bojājumu gadījumā (piemēram, strauji progresējoša glomerulonefrīta) sistēmiska vaskulīta gadījumā var sākt lietot devu 3,5–4 mg/kg x dienā). Leikocītu skaita samazināšanās perifērajās asinīs paredzama līdz aptuveni 3500 šūnām/μl (bet ne mazāk kā 3000 šūnām/μl), savukārt neitrofilo leikocītu saturam jābūt 1000–1500 šūnām/μl. Leikocītu skaits samazinās vairāku dienu vai nedēļu laikā. Šajā imūnsupresijas indukcijas periodā ir ļoti svarīgi pārbaudīt leikocītu skaitu perifērajās asinīs vismaz katru otro dienu, lai, ja leikocītu skaits samazinās zem pieļaujamā līmeņa, zāļu devu varētu samazināt vai atcelt.

No brīža, kad leikocītu līmenis stabilizējas, to saturs jākontrolē vismaz reizi 2 nedēļās. Laika gaitā jāsamazina ciklofosfamīda deva, kas nepieciešama, lai uzturētu leikocītus atbilstošā līmenī. Ja vienlaikus ar ciklofosfamīdu tiek nozīmēts prednizolons (kas aizsargā kaulu smadzenes no nomākšanas), tad, samazinot prednizolona devu, jāsamazina arī ciklofosfamīda deva.

Ciklofosfamīda terapijas blakusparādības

Blakusparādības ārstēšanas laikā ar ciklofosfamīdu var būt īslaicīgas, izzūdot pēc ārstēšanas pārtraukšanas (slikta dūša, vemšana, caureja, alopēcija un infekcijas, kas attīstās leikopēnijas periodā), un ilgstošas (dzimumdziedzeru mazspēja ar iespējamu neauglību, par ko pacienti jābrīdina; hemorāģiskais cistīts, teratogēna iedarbība, audzēji un hroniskas infekcijas). Lietojot kumulatīvo devu līdz 200 mg/kg, smagu blakusparādību iespējamība ir zema, bet tā ievērojami palielinās, ja kumulatīvā deva pārsniedz 700 mg/kg. Šajā sakarā, lemjot par ilgstošu ārstēšanu ar ciklofosfamīdu, pacienti (īpaši jauni vīrieši) jāinformē par iespējamām komplikācijām. Lietojot ļoti lielas devas, var attīstīties neatbilstošas ADH sekrēcijas sindroms.

Intravenoza ciklofosfamīda pulsa terapija

Nefrologu grupa Dž. Balova un A. Šteinberga vadībā (ASV Nacionālie veselības institūti) 20. gadsimta 80. gadu sākumā ierosināja ciklofosfamīda "pulsa terapiju" pacientu ar vilkēdi glomerulonefrītu ārstēšanai. Pašlaik tā tiek uzskatīta par ļoti efektīvu un vienlaikus tai ir mazāk blakusparādību nekā parastajam perorālajam ciklofosfamīdam. Tika izmantotas devas 0,5–2,0 g/m2 ķermeņa virsmas laukuma ^, izraisot leikocītu līmeņa pazemināšanos līdz maksimāli 2000–3000 šūnām/μl, kas notiek laikā no 8. līdz 12. dienai, pēc tam leikocīti atgriežas normālā stāvoklī aptuveni 3. nedēļā. Pulsa terapija tika izmantota ik pēc 3 mēnešiem, ārstēšanas ilgums bija 2 gadi vai ilgāk. Tika konstatēts, ka, lietojot šo shēmu (1 pulss 3 mēnešos), urīnpūšļa komplikāciju biežums ievērojami samazinās. Tas, iespējams, ir saistīts ar faktu, ka ciklofosfamīda toksisko metabolītu saskares ilgums ar urīnpūšļa sieniņu samazinās līdz aptuveni 36 stundām ik pēc 3 mēnešiem, un arī kopējā zāļu deva šo 3 mēnešu laikā samazinās. Joprojām tika novērotas gan smagas, gan mazāk smagas infekcijas (piemēram, jostas roze), īpaši maksimālās leikocītu skaita samazināšanās periodā. Amenoreja joprojām bija nopietna problēma, lai gan tās biežums bija nedaudz samazinājies (45%, nevis 71%, kas novērots ilgstošas perorālas terapijas gadījumā).

Turpmākajos gados mūsu centrs un vairāki citi centri ierosināja jaunus ciklofosfamīda lietošanas veidus, jo īpaši pulsa ātruma palielināšanu līdz vienai reizei mēnesī sarkanās vilkēdes un hroniska idiopātiska glomerulonefrīta terapijas sākumfāzē. Ārstēšanas efektivitāti var novērtēt ne agrāk kā pēc 6 mēnešiem. Ja ir uzlabošanās pazīmes, glomerulonefrīta ārstēšanu turpina vēl 3 mēnešus; vēlāk, ja nepieciešams turpināt ārstēšanu, intervāli starp pulsiem jāpalielina līdz 2-3 mēnešiem. Blakusparādību attīstības risks ir atkarīgs no kopējās zāļu devas.

Veicot pulsa terapiju ar ciklofosfamīdu, jāievēro šādi nosacījumi:

• Lai novērstu smagu kaulu smadzeņu nomākumu, zāļu devai jāatbilst SCF līmenim, jo ciklofosfamīda metabolīti izdalās caur nierēm (zāles ievada intravenozi 150-200 ml izotoniska nātrija hlorīda šķīduma 30-60 minūtes):
  • ar normālu CF - 15 mg/kg pacienta ķermeņa masas (vai aptuveni 0,6-0,75 g/m2 ^ķermeņa virsmas);
  • ar CF mazāku par 30 ml/min - 10 mg/kg (jeb aptuveni 0,5 g/m2 ⁾.
• 10. un 14. dienā pēc pulsa terapijas nepieciešama stingra leikocītu līmeņa kontrole: ja leikocītu līmenis pazeminās līdz <2000 šūnām/μl, nākamā deva jāsamazina par 25%; ja leikocītu līmenis ir >4000 šūnām/μl, nākamā ciklofosfamīda deva jāpalielina par 25% (līdz 1 g/m2 ⁾.
• Lai novērstu sliktu dūšu un vemšanu, ieteicams lietot serotonīna receptoru antagonistus: cerucal 10 mg 3 reizes dienā, ondansetron 4-8 mg iekšķīgi 3-4 reizes ik pēc 4 stundām (kā alternatīva - navobāns vai latrans); var kombinēt ar vienu 10 mg deksametazona devu iekšķīgi;
• Lai novērstu ciklofosfamīda metabolītu toksisko iedarbību uz urīnpūšļa gļotādu: biežas urinēšanas stimulēšana (palielināta šķidruma uzņemšana) un mesnas lietošana, kas saistās ar toksiskiem metabolītiem urīnpūslī (4 reizes ik pēc 3 stundām, kopējā deva atbilst 80% no ciklofosfamīda devas).

Izmantojot matemātiskās modelēšanas metodes, ir identificētas prognostiskas pazīmes, kas ļauj iepriekš paredzēt pacienta jutību pret terapiju ar īpaši lielām ciklofosfamīda devām, tādējādi izvairoties no nepamatotas imūnsupresantu izrakstīšanas. 44 pacientiem ar glomerulonefrītu veiktās analīzes rezultāti liecina, ka:

• Lielākā daļa (89%) pacientu ar hronisku glomerulonefrītu glomerulonefrīta ārstēšanu ar īpaši lielām ciklofosfamīda devām panes apmierinoši;
• ārstēšanas beigās pozitīva ietekme tika reģistrēta gandrīz 50% pacientu, kuri iepriekš bija rezistenti pret perorālu imūnsupresīvu terapiju;
• Labu ilgtermiņa rezultātu var sagaidīt pacientiem ar normālu kreatinīna līmeni un slimības ilgumu, kas nepārsniedz 2 gadus. Prognozes precizitāti (īpaši ar paaugstinātu kreatinīna līmeni un slimības ilgumu, kas pārsniedz 2 gadus) palielina nieru biopsija: augstāku efektivitāti var pieņemt MN, MPGN un MCGN gadījumā, zemāku - fokālās segmentālās glomerulosklerozes un sklerozējošā glomerulonefrīta gadījumā. Tomēr izšķiroša nozīme ir imūn-iekaisuma procesa aktivitātes pakāpei: visiem morfoloģiskajiem variantiem izdzīvošana ir augstāka ar augstu morfoloģiskās aktivitātes indeksu;
• Lai sasniegtu efektu (pacientiem, kuriem ir potenciāli jutība pret ciklofosfamīdu), nepieciešama ilgstoša glomerulonefrīta ārstēšana (vismaz 6,0 g ciklofosfamīda 6 mēnešus vai ilgāk). Nepietiekama ārstēšana ievērojami pasliktina prognozi, īpaši ar paaugstinātu kreatinīna līmeni;
• pozitīva pacienta reakcija ārstēšanas kursa beigās (pilnīga vai daļēja remisija) ir labas ilgtermiņa prognozes rādītājs;
• tūlītējas atbildes trūkums maz ticamu labu prognozi.

Hlorbutīns

To ordinē devā 0,1–0,2 mg/kg x dienā). Pusperiods ir 1 stunda; tas tiek pilnībā metabolizēts. Hlorbutīns iedarbojas lēnāk nekā ciklofosfamīds, un ar to saistītā kaulu smadzeņu nomākšana attīstās lēnāk un bieži vien ir atgriezeniska. Blakusparādības ir kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi un dzimumdziedzeru mazspēja. Retāk sastopamas blakusparādības ir plaušu fibroze, krampji, dermatīts un toksiski aknu bojājumi. Audzēji attīstās retāk nekā lietojot ciklofosfamīdu.

Jauniem vīriešiem priekšroka dodama ciklofosfamīdam (mazāk gonadotoksisks nekā hlorbutīnam) devā <2 mg/(kg x dienā); sievietēm un gados vecākiem vīriešiem - hlorbutīnam (olnīcas ir mazāk jutīgas pret alkilējošo zāļu toksisko iedarbību) devā 0,15 mg/(kg x dienā).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetabolīti un glomerulonefrīta ārstēšana

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azatioprīns

Azatioprīns, purīna bāzes hipoksantīna analogs, ir 6-merkaptopurīna atvasinājums. Azatioprīna metabolīti inhibē DNS sintēzei nepieciešamos enzīmus, tādējādi nomācot jebkuru imūnreakciju, kurai nepieciešama šūnu dalīšanās. Azatioprīnu lieto 1-3 mg/mg/kg/dienā devā, devu izvēloties tā, lai leikocītu skaits uzturētos vismaz 5000 šūnas/μl. Galvenā blakusparādība ir kaulu smadzeņu nomākums, īpaši neigropēnija ar infekciju attīstību. Citas komplikācijas ir anēmija, trombocitopēnija, hepatīts, dermatīts, stomatīts, alopēcija, kuņģa-zarnu trakta traucējumi un paaugstināts audzēju, īpaši ādas vēža un limfomu, risks.

Kopumā, salīdzinot ar ciklofosfamīdu, azatioprīns mazāk aktīvi iedarbojas uz nieru iekaisumu, bet izraisa mazāk smagu komplikāciju. Pacientiem ar nieru mazspējas pazīmēm azatioprīnu nav ieteicams lietot kopā ar alopurinolu, kas bloķē tā inaktivāciju.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selektīvie imūnsupresanti un glomerulonefrīta ārstēšana

Ciklosporīns A

Ciklosporīns A ir sēnīšu izcelsmes ciklisks polipeptīds, kas sintezēts 1980. gadā. Tas tiek izvadīts no organisma caur aknām caur žultsvadiem. Ciklosporīna A ietekme uz imūnreakciju ir saistīta ne tikai ar T-palīgu aktivitātes nomākšanu antigēna prezentācijas laikā, bet arī interleikīna-2 veidošanās, citotoksisko T-šūnu proliferācijas un netieši (caur T-šūnu nomākšanu) B-šūnu aktivācijas nomākšanu. Ciklosporīnam A nav ietekmes uz jau izveidojušos antivielu reakciju.

Vislielākā pieredze ciklosporīna A lietošanā ir uzkrāta nieru transplantācijas gadījumos. Pēdējos gados to lieto steroīdu rezistenta nefrotiskā sindroma ārstēšanai, nefrotoksicitātes novēršanai izrakstot mazākas devas nekā nieru transplantācijas gadījumā. Saskaņā ar dažiem datiem, atšķirībā no pacientiem ar transplantētu nieri, ciklosporīna A efektivitāte pacientiem ar glomerulonefrītu nav tik skaidri saistīta ar zāļu koncentrāciju asins plazmā.

Ciklosporīns A var būt alternatīva ārstēšanas metode pacientiem ar glomerulonefrītu ar steroīdiem rezistentu vai steroīdiem atkarīgu nefrotisko sindromu. Tie galvenokārt ir pacienti ar minimālām izmaiņām (lipoīdo nefroze) un fokālo segmentālo glomerulosklerozi, kuras patogenezē lomu spēlē limfokīnu hiperprodukcija, ko nomāc ciklosporīns A.

Pozitīvu ārstēšanas rezultātu biežums ir aptuveni 80% ar minimālām izmaiņām un 50% ar FSGS. Mūsu novērojumos glomerulonefrīta ārstēšana ar ciklosporīnu A bija saistīta ar remisiju 20 no 25 pacientiem ar steroīdatkarīgu un steroīdrezistentu nefrotisko sindromu.

Pirms ārstēšanas obligāti jāveic nieru biopsija: intersticiāla skleroze, tubulāra atrofija vai asinsvadu bojājumi neļauj ievadīt ciklosporīnu A. Pacientiem, kas vecāki par 60 gadiem, zāles palielina audzēju attīstības risku.

Ciklosporīna A sākotnējā dienas deva pieaugušajiem ir 2,5–5 mg/kg, bērniem – 6 mg/kg. Atkarībā no glomerulonefrīta morfoloģijas, proteinūrijas samazināšanās parasti tiek novērota 1–3 mēnešu laikā. Ciklosporīna A līmenis asinīs ne vienmēr korelē ar ārstēšanas efektivitāti, bet ir noderīgs, lai uzraudzītu pacienta zāļu lietošanas precizitāti un atklātu iespējamu ciklosporīna A mijiedarbību ar citām zālēm. Nieru darbības kontrole ir obligāta: kreatinīna līmeņa paaugstināšanās par 30% salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni prasa ciklosporīna A devas samazināšanu par 30–50%.

Visnopietnākās blakusparādības ir nefrotoksicitāte, kas ir atkarīga no devas un parasti ir atgriezeniska, un arteriālas hipertensijas attīstība, kas saistīta ar aferentās glomerulārās arteriolas spazmu.

Citas blakusparādības ir hipertrihoze un smaganu hipertrofija (pēdējās gadījumā palīdz azitromicīns; var palīdzēt arī metronidazols).

Ciklosporīna nefrotoksicitāti ilgstošas lietošanas laikā bieži vien ir grūti klīniski novērtēt. Nepārtraukta ciklosporīna lietošana 12–38 mēnešus ir saistīta ar ievērojamu tubulointersticiālas fibrozes pieaugumu, un tās smagums atkārtotās biopsijās korelē ar glomerulu skaitu ar segmentālo sklerozi pirmajā biopsijā, kreatinīna līmeni pirmās biopsijas laikā un ar ciklosporīna devu, kas pārsniedz 5,5 mg/kg dienā. Nefrotoksicitātes attīstība var nebūt klīniski pamanāma, jo nav tiešas korelācijas starp strukturālo bojājumu smagumu un nieru darbības stāvokli. Lai novērstu nefrotoksicitāti, nepieciešama pietiekama šķidruma uzņemšana un, cik vien iespējams, citu nefrotoksisku zāļu, īpaši NPL, izslēgšana, jo pacientiem ar hipovolēmiju prostaglandīnu ražošanas blokāde var strauji pasliktināt nieru asinsriti.

Pēc ciklosporīna A lietošanas pārtraukšanas ir iespējama nefrotiskā sindroma recidīva, un steroīdu atkarīgais nefrotiskais sindroms var kļūt atkarīgs no ciklosporīna A. Tomēr pacienti ar steroīdu terapijas komplikācijām ciklosporīnu A panes diezgan labi.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takrolims (FK-506) un mikofenolāta mofetils

Pašlaik nefroloģijā tiek mēģināts izmantot jaunus imūnsupresantus - takrolīmu un mikofenolāta mofetilu.

Takrolims (FK-506) ir kalcineirīna inhibitors, kura darbības mehānisms ir līdzīgs ciklosporīnam A, relatīvi selektīvi nomāc CD4 T helperus; iespējams, nedaudz spēcīgāk nomāc citokīnu izdalīšanos; nevar izslēgt inhibējošu ietekmi uz asinsvadu caurlaidības faktora veidošanos. Eksperimentā FK-506 ievadīšana novērsa autoimūna nefrīta attīstību žurkām.

Takrolīmam ir tāds pats daudzu blakusparādību spektrs kā ciklosporīnam A: akūta un hroniska nefrotoksicitāte, neirotoksicitāte, hipertensija, hiperlipidēmija, paaugstināts kālija un urīnskābes līmenis.

Mikofenolāta mofetils, mikofenolskābes atvasinājums, ir inozīna monofosfāta dehidrogenāzes inhibitors, kas noārda guanidīna nukleotīdus šūnās, selektīvi kavē T un B limfocītu proliferāciju, antivielu veidošanos un citotoksisku T limfocītu veidošanos. Turklāt tas kavē adhēzijas molekulu glikozilēšanu, kas var ietekmēt limfocītu pieplūdi iekaisuma vietās atgrūstās transplantācijas gadījumā. To galvenokārt lieto transplantoloģijā. Tas nomāc žurku un cilvēku mezangiālo šūnu proliferāciju audu kultūrā, neizraisot šūnu nekrozes vai apoptozes attīstību.

Mikofenolāta mofetils izraisa vairākas nopietnas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības: sliktu dūšu, vemšanu, caureju, kuru dēļ jāsamazina zāļu deva vai pat jāpārtrauc glomerulonefrīta ārstēšana. Leikopēnija attīstās ar tādu pašu biežumu kā azatioprīna nozīmēšanas gadījumā. Palielinās oportūnistisku infekciju risks.

Jaunā zāļu forma (Mayfortic), kas šķīst tikai zarnās, izraisa mazāk kuņģa-zarnu trakta blakusparādību un paver ceļu plašākai šo zāļu lietošanai.

Klīniskie novērojumi par glomerulonefrītu joprojām ir maz. Piemēram, F. Šveda et al. (1997) panāca remisiju jaunas sievietes takrolima terapijas laikā ar minimālām izmaiņām glomerulos un NS, kas bija rezistenta pret glikokortikoīdiem un ciklosporīnu A, 20 mēnešus bez redzamām blakusparādībām. M. Čoi et al. (1997) izmantoja mikofenolāta mofetilu, lai ārstētu 8 pacientus ar steroīdu vai ciklosporīna A atkarīgu nefrotisko sindromu (ar atšķirīgu morfoloģisko pamatu) - 6 pacientiem stāvoklis uzlabojās. Vislielākā pieredze tika iegūta kontrolētos pētījumos ar pacientiem ar difūzu proliferatīvu vilkēdes nefrītu, kur mikofenolāta mofetils tika lietots kā nomācoša [Chan, 2000] vai uzturoša [Contreras, 2004] terapija. Šo pētījumu galvenais secinājums ir tāds, ka mikofenolāta mofetils ir tikpat efektīvs kā ciklofosfamīds nefrīta remisijas izraisīšanā, bet palielina pacientu izdzīvošanu mazāka septisko komplikāciju skaita dēļ.

Kombinētas glomerulonefrīta ārstēšanas shēmas

Starp kombinētajām ārstēšanas shēmām visbiežāk sastopamās ārstēšanas shēmas ir glikokortikoīdi ar citostatiskiem līdzekļiem un tā sauktā 4 komponentu shēma.

Glikokortikoīdus kombinācijā ar dažādiem citostatiskiem līdzekļiem var ievadīt gan iekšķīgi, gan parenterāli. Piemēram, tiek veikta pulsa terapija ar metilprednizolonu, kam seko prednizolona un citostatisko līdzekļu iekšķīga ievadīšana, pulsa terapija ar ciklofosfamīdu un metilprednizolonu. Tiek izmantoti šādi kombinēti pulsa terapijas režīmi: 1. dienā intravenozi ievada 800–1200 mg ciklofosfamīda un 1000 mg metilprednizolona vai prednizolona, nākamajās divās dienās – tikai metilprednizolonu vai prednizolonu.

S. Ponticelli et al. (1984) ierosināja unikālu ārstēšanas shēmu ar glikokortikoīdu un citostatisko līdzekļu maiņu. Pirmā ārstēšanas mēneša pirmajās 3 dienās metilprednizolonu ievada intravenozi (1000 mg), turpmākajās 27 dienās metilprednizolonu ievada iekšķīgi katru dienu 0,4 mg/kg devā, t.i., 28 mg ķermeņa svaram 70 kg; otrā ārstēšanas mēneša laikā pacients lieto tikai hlorbutīnu ļoti lielā devā - 0,2 mg/kg x dienā), t.i., 14 mg ķermeņa svaram 70 kg. Šo 2 mēnešu ciklu atkārto 3 reizes; kopējais ārstēšanas ilgums ir 6 mēneši.

[ 53 ], [ 54 ]

Sešu mēnešu terapija ar metilprednizolonu un hlorbutīnu (PONTICELLI shēma)

A. 1., 3., 5. mēnesis

Metilprednizolons - 1000 mg intravenozi 3 dienas, pēc tam prednizolona iekšķīga lietošana 0,5 mg/kg/dienā - 27 dienas.

B. 2., 4., 6. mēnesis

Hlorbutīns — 0,2 mg/kg/dienā) — 30 dienas

Ieteikumi:

Metilprednizolona intravenoza ievadīšana — pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, devu var samazināt līdz 500 mg vienā impulsā.

Hlorbutīns — deva jāsamazina līdz 0,1 mg/kg/dienā, ja leikocītu līmenis ir mazāks par 5000 šūnām/mm3, ^un pilnībā jāpārtrauc lietošana, ja līmenis ir mazāks par 3000 šūnām/ ^mm3.

Iespējamās modifikācijas

Hlorbutīns ir indicēts devā 0,1 mg/kg dienā:

• jauniem vīriešiem azoospermijas profilaksei;
• pacientiem, kuriem pēc 1 mēneša ārstēšanas attīstījās leikopēnija.

1968. gadā P. Kinkeds-Smits ierosināja strauji progresējoša glomerulonefrīta ārstēšanā kombinēt imūnsupresantus (prednizolonu un citostatikus) ar antikoagulantiem (heparīnu, kam seko tā aizstāšana ar varfarīnu) un antitrombocītu līdzekļiem (dipiridamolu 400 mg/dienā). Vēlāk šādu kombināciju sauca par 4 komponentu shēmu. Tiek izmantotas arī līdzīgas shēmas, kur ciklofosfamīda vietā tiek nozīmēts hlorbutīns. Turklāt tika ierosināta modificēta shēma: 8 nedēļas tiek nozīmēts prednizolons devā 60 mg/dienā, azatioprīns 2 mg/kg x dienā, dipiridamols 10 mg/kg x dienā, heparīns devā, kas izraisa trombīna laika dubultošanos. Pēc tam gadu glomerulonefrīta ārstēšanu turpina ar azatioprīnu un dipiridamolu tādās pašās devās, un heparīnu aizstāj ar fenilīnu (devā, kas izraisa protrombīna laika dubultošanos). Ieteicamas līdzīgas shēmas bez prednizolona.

Dažiem pacientiem ar lēni progresējošu nieru mazspēju agresīva ārstēšana ar kortikosteroīdiem un/vai citostatiskiem līdzekļiem var uzlabot nieru darbību. Tomēr pacienti ar nieru mazspēju ir jutīgāki pret imūnsupresantu blakusparādībām. Tādēļ glomerulonefrīta ārstēšana jāizmanto tikai tad, ja pastāv reāla uzlabošanās iespēja.